Внимание! Статья адресована врачам-специалистам.

Sujayeva V.A.

Republican Scientific and Practical center “Cardiology”, Minsk, Belarus

New prospects of use of an ivabradin – drug with the unique mechanism of action

Резюме. Обзорная статья посвящена эволюции взглядов на использование ивабрадина в клинической практике. Подробно освещена история создания препарата, современный взгляд на его применение с учетом Европейских рекомендаций. Отдельное внимание уделено перспективам применения ивабрадина, учитывая его уникальный механизм действия.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, стабильная болезнь коронарных артерий, ингибитор If-каналов, ивабрадин, новые подходы.

Медицинские новости. – 2016. – №9. – С. 43–48.

Summary. The review article is devoted to evolution of views on use of an ivabradine in clinical practice. Author described the history of drug creation, a modern view on its use taking into account the European Guidelines is in detail lit. The separate attention is paid to prospects of use of an ivabradine, considering its unique mechanism of action.

Keywords: ischemic heart disease, chronic heart failure, stable coronary artery disease, inhibitor of If of channels, ivabradine, new approaches.

Meditsinskie novosti. – 2016. – N9. – P. 43–48.

 

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, БеларусьВоздействие многочисленных факторов риска (стресс, гиподинамия, несбалансированное питание) спровоцировало в развитых странах мира пандемию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): начиная с конца ХХ века, они лидируют среди причин смерти взрослого населения. В то же время за последние 2–3 десятилетия не было никаких реальных инноваций в фармакологической терапии ССЗ.

Широкое внедрение интервенционных технологий в лечение острого инфаркта мио-карда (ИМ) способствовало, с одной стороны, улучшению выживаемости пациентов с острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС), с другой стороны, привело к росту числа лиц с хроническими формами ИБС. Не может не обращать на себя внимание тот факт, что распространенность одной из наиболее инвалидизирующих форм хронической ИБС – хронической сердечной недостаточности (ХСН) – продолжает расти и по прогнозам практически удвоится за период с 2000 по 2030 г. [20].

Несмотря на достигнутые успехи в лечении ХСН с помощью препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), и бета-адрено-блокаторов (БАБ), смертность лиц с ХСН через 1 год остается выше, чем смертность при многих видах рака [27]. Более 50% пациентов с СН умирают в течение 5 лет с момента установления диагноза [8]. Помимо смертности ХСН зачастую является причиной госпитализаций, что наряду с высокой распространенностью инвалидности у данной категории пациентов ведет к серьезным финансовым нагрузкам на систему здравоохранения в целом.

Вышеизложенное обусловило актуальность поиска новых путей, позволяющих бороться за улучшение выживаемости, уменьшение выраженности клинических симптомов, а также частоты госпитализаций при хронических формах ИБС и ХСН в частности.

Общеизвестно, что наличие высокой частоты сердечных сокращений (ЧСС) напрямую ассоциируется с более короткой продолжительностью жизни. Эта зависимость характерна для пациентов с ИБС [7], в том числе и для лиц с ХСН [15]. Наиболее широко изученными лекарственными средствами, обладающими отрицательным инотропным действием, являются БАБ, которые в XXI веке заняли место препаратов 1-й линии для лечения стабильной стенокардии и ХСН. Однако на практике далеко не всегда удается достичь желаемого антиангинального и антитахикардитического эффекта с помощью БАБ: у ряда пациентов данный класс лекарственных средств плохо переносится, в других случаях даже использование целевых доз БАБ не позволяет достичь требуемого урежения ЧСС. Это обусловило актуальность поиска препаратов, обладающих отрицательным хронотропным действием, не связанным с блокадой бета-адренорецепторов.

Прорывом в этом направлении можно считать открытие профессором Дарио Ди Франческо (Dario Di Francesco) в 1980-х годах «If-тока». Это – основной ток, задающий ритм и приводящий к спонтанной диастолической деполяризации – фундаментальному механизму, лежащему в основе автоматической деятельности сердца [9, 10]. Данное открытие запустило череду исследований, посвященных поиску фармакологических средств, способных ингибировать этот ток и, таким образом, избирательно уменьшить ЧСС.

Команда исследователей компании «Сервье» (Servier Research) разработала программу с целью поиска молекулы, потенциально способной избирательно подавить If-ток. Эти исследования, которые проводились с конца 1980-х до начала 1990-х годов, привели к появлению ивабрадина – представителя нового класса препаратов: ингибиторов If-каналов синусового узла.

В 1994 г. в соответствии с правилами Good Clinical Practice (GSP) были проведены клинические исследования I фазы на добровольцах с целью определения фармакокинетических и фармакодинамических свойств, клинической приемлемости и взаимодействий с пищей при разовом и многократном приеме с использованием разных схем дозирования.

В 1995 г. проводились клинические исследования II фазы, целью которых явилось изучение зависимости «доза – эффект» и определение суточной дозы. Первичной конечной точкой было улучшение толерантности к физической нагрузке (ТФН) при велоэргометрии. Эти исследования помогли продемонстрировать терапевтическую пользу ивабрадина в улучшении характеристик переносимости ФН у пациентов со стабильной стенокардией и определить оптимальную дозу препарата у данной категории пациентов, что впоследствии было использовано в исследованиях III фазы.

Ивабрадин оказывает действие за счет уменьшения ЧСС, не оказывая существенного влияния на другие показатели: артериальное давление (АД), систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), диаметр коронарных артерий и т.д. [6, 5, 14, 17, 26, 28]. Избирательное отрицательное хронотропное действие ивабрадина является крайне важным, т.к. пациенты зачастую из-за гипотонии не могут принимать целевые дозы основных препаратов для лечения ИБС и ХСН – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и БАБ. Наличие у БАБ, особенно некардиоселективных, способности повышать наклонность коронарных артерий к развитию вазоспазма лимитирует использование данного класса лекарственных средств с доказанной клинической эффективностью для лечения некоторых форм стабильной болезни коронарных артерий (БКА), например, вазоспастической и микроваскулярной стенокардии.

Другое преимущество ингибирования If-тока с помощью ивабрадина заключается в том, что выраженность эффекта напрямую зависит от концентрации препарата и исходного значения ЧСС у пациента: чем выше ЧСС до лечения, тем больше ее снижение, и наоборот. Это может обусловливать наибольшую эффективность препарата у более тяжелых, сложных для курации пациентов, таких как лица с ХСН [8].

Первые исследования, демонстрирующие избирательное подавление If-тока, были проведены у животных и позволили выявить уменьшение ЧСС как в покое, так и при нагрузке, что впоследствии было подтверждено у здоровых добровольцев и у пациентов с ИБС. Уменьшение ЧСС в покое и при нагрузке являлось дозо-зависимым. Весьма важным является также то, что при длительном приеме ивабрадина не было выявлено признаков «лекарственной толерантности» и какого-либо «феномена отдачи» после резкой отмены препарата.

Возможность ивабрадина уменьшать ЧСС в покое и при нагрузке путем избирательного влияния на синусовый узел обусловило уникальную возможность для использования данного лекарственного средства у лиц с ИБС и ХСН, имеющих такие противопоказания для назначения БАБ, как бронхиальная астма (БА), хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ), заболевания периферических артерий и т.д.

С 1998 г. начали проводиться клинические исследования III фазы, среди которых можно выделить:

– исследования эффективности ивабрадина по отношению к препаратам сравнения;

– исследования комбинации ивабрадина с «эталонными» антиангинальными средствами;

– исследования долгосрочной эффективности и безопасности.

Эффективность изучали на основании показателей, измерявшихся во время проб с ФН на тредмиле или велоэргометре. Безопасность оценивали на основании проспективного наблюдения за нежелательными явлениями, измерения ЧСС и АД. Долгосрочная эффективность анализируется путем калькуляции «конечных точек» (смертность, ИМ, необходимость реваскуляризаций, потребность в госпитализации по причине ХСН и др.) в многоцентровых рандомизированных исследованиях.

В этой беспрецедентной программе по изучению антиангинального лекарственного средства участвовало более 5 тыс. кардиологических пациентов и здоровых добровольцев. В дополнение к начальной разработке ивабрадина для лечения стенокардии были спланированы и проведены 2 исследования с целью определения влияния ивабрадина на прогноз:

– исследование BEAUTIFUL – с участием 10 917 пациентов со стабильной ИБС и желудочковой дисфункцией, длительностью 2 года [2];

– исследование SIGNIFY – с участием более 18 тыс. пациентов со стабильной ИБС и без дисфункции желудочков и признаков СН.

Исследование BEAUTIFUL было проведено у лиц, имеющих стабильную стенокардию и желудочковую дисфункцию. Установлено, что у пациентов с ЧСС в покое ≥70 уд./мин ивабрадин достоверно снижал риск коронарных событий, в частности, ИМ [12].

Оценка клинической эффективности ивабрадина при хронической сердечной недостаточности продолжалась в крупном исследовании III фазы – SHIFT, рандомизация для участия в котором была начата в октябре 2006 г. В него вошли 6558 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 2 лет, и оно стало крупнейшим из когда-либо проводившихся исследований с оценкой смертности у лиц с СН [24].

Результаты исследования SHIFT у пациентов с СН систолического генеза показали, что ивабрадин при назначении в дополнение к оптимальной терапии БАБ, иАПФ и диуретиками способствовал уменьшению смертности и частоты госпитализаций в связи с СН [24].

Было также продемонстрировано уменьшение общей и сердечно-сосудистой смертности, которое достигло уровня статистической значимости у пациентов с ЧСС ≥75 уд./мин.

Полученные в исследованиях SHIFT и BEAUTIFUL результаты благоприятного влияния ивабрадина на прогноз при ХСН и при стабильной ИБС могут объясняться следующими факторами: – новая «фармакологическая мишень» – If-ток деполяризации в синусовом узле [3, 8];

– новый механизм действия: избирательное и специфическое подавление ионного If-тока [5, 17, 28].

Будучи первым за последние 25 лет лекарственным средством с новым механизмом действия, эффективным для лечения ХСН и стабильной стенокардии, ивабрадин отличается от таких общеизвестных препаратов с гемодинамическим действием, как БАБ и недигидропиридиновые антагонисты кальция (АК), что расширяет возможности его использования для лечения ИБС и ХСН, в том числе у пациентов, имеющих противопоказания или признаки непереносимости БАБ и/или АК. Ивабрадин так же эффективен, как атенолол или амлодипин у лиц со стабильной стенокардией. Добавление ивабрадина 7,5 мг 2 раза в сутки к атенололу привело к лучшему контролю ЧСС и симптомов стенокардии. Эффект наблюдался преимущественно у пациентов с ЧСС ≥70 уд./мин. (BEAUTIFUL, K. Fox et al., 2008).

Полученные в исследованиях III фазы результаты нашли отражение в соответствующих документах Европейского общества кардиологов (ESC) (табл. 1).

 

Таблица 1. Место ивабрадина в фармакологическом лечении стабильной БКА (по «2013 ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease») [1]

 

В 2013 г. были опубликованы «Рекомендации по ведению пациентов со стабильной БКА», которые вышли на смену «Рекомендациям по лечению стабильной стенокардии» 2007 г., что отражает изменение парадигмы формирования ишемии миокарда при стабильной ИБС [1].

Ивабрадин разрешен к применению Европейским Агентством по лекарственным средствам (ЕМА) для лечения симптомов хронической стабильной стенокардии у пациентов с ИБС при непереносимости БАБ или неадекватным контролем ИБС на фоне их применени в том случае, если ЧСС превышает 70 уд./мин при синусовом ритме [12]. Кроме того, ивабрадин рекомендован и для лечения ХСН в комбинации с БАБ или без них (в случае непереносимости).

В 2016 г. увидели свет новые «Рекомендации по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности», в которых ивабрадин также нашел свое место (табл. 2).

Таблица 2. Фармакологическое лечение пациентов с симптомной СН функционального класса II–IV согласно Нью-Йоркской классификации (NYHA) и сниженной фракцией выброса ЛЖ (Согласно «2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure») [2]

 

Однако лечение стабильной стенокардии и ХСН – достаточно хорошо известные показания для использования ивабрадина. Препарат с уникальным механизмом действия, и возможности его клинического использования по-прежнему широко изучаются.

Так, исследования S. Fasulloи соавт. (2009) посвящены сравнению эффективности ивабрадина и метопролола у пациентов с передним ИМ и нарушением сократимости ЛЖ в ранней фазе после проведения интервенционной реперфузии с помощью чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [11].

В исследование включались пациенты после проведения ЧКВ по поводу острого ИМ с подъемом сегмента ST (STEMI) передней локализации, имевшие СН KillipI–IIи фракцией выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ) <50%, госпитализированные в первые 4 часа после появления симптомов. Метопролол или ивабрадин (двойным слепым методом) назначались через 12 часов после ЧКВ 2 раза в день в дозе 2,5, 5 или 7,5 мг. В группе ивабрадина выявлено существенное повышение ФВ ЛЖ (р=0,0001) с уменьшением конечного систолического и диастолического объемов (КДО и КСО, соответственно р=0,0001 и р=0,48). Влияние на ЧСС и показатели диастолической функции в обеих группах было сопоставимо (р>0,05). В группе метопролола наблюдалось более выраженное снижение АД. Авторы пришли к выводу, что ивабрадин может назначаться через 12 часов после проведения ЧКВ у лиц с передней локализацией STEMIи сниженной ФВ ЛЖ, высокой ЧСС и синусовым ритмом [11].

Весьма интересны также результаты, полученные S. Gloeklerи соавт.: у пациентов со стабильной БКА после ЧКВ изучалось влияние ивабрадина на характер коллатерального кровотока в отдаленном (6 месяцев) послеоперационном периоде. Данное направление редко освещается в доступной литературе, хотя его перспективность и научный интерес не вызывает сомнения в связи с неуклонным ростом числа проводимых ЧКВ. Дизайн исследования – рандомизированное открытое. В группе активного лечения пациенты получали ивабрадин в дозе 5–7,5 мг 2 раза в день, лица из группы сравнения получали плацебо. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. В течение периода наблюдения ЧСС в группе плацебо возросла в среднем на +0,2±7,8 уд./мин, в группе ивабрадина – снизилась на -8,1±11,6 уд./мин (p=0,0089). В группе плацебо индекс, характеризующий коллатеральный кровоток (collateral flow index – CFI), снизился от 0,140±0,097 до 0,109±0,067 (p=0,12), в группе ивабрадина, напротив, возрос от 0,107±0,077 до 0,152±0,090 (p=0,0461). Прирост CFI составил в группе плацебо -0,031±0,090, в группе ивабрадина – +0,040±0,094 (p=0,0113). Авторы пришли к выводу, что уменьшение ЧСС под влиянием ивабрадина способствует улучшению коллатерального коронарного кровотока у пациентов с хронической стабильной БКА после ЧКВ [13].

В табл. 3 представлены результаты оконченных исследований, которые, безусловно, могут открыть новые направления использования ивабрадина.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН) практически всегда является критерием исключения пациентов из многоцентровых исследований. Лечение ХСН у данной категории пациентов представляет определенные трудности также из-за того, что основные классы лекарственных средств, влияющих на РААС, противопоказаны. В этой связи весьма интересными представляются исследования, проведенного группой G. Cice (Университет Неаполя, Италия) у пациентов с СН с сохраненной ФВ ЛЖ (см. табл. 3). Эффект ивабрадина у данной категории пациентов может быть обусловлен изолированным влиянием препарата на ЧСС без воздействия на АД.

В отношении гемодинамически значимых пороков клапанов сердца предпочтительна хирургическая тактика. Однако ведение пациентов с СН при наличии умеренных изменений клапанов, когда используется консервативная тактика, по-прежнему представляет определенные сложности. Поэтому результаты исследования, которое возглавляет Dr. Neeraj Parakh (Pant Hospital, New Delhi), посвященного возможности использования ивабрадина у лиц с легким и умеренным митральным стенозом (Sмк1,0–2,0 см²) и синусовым ритмом, безусловно, представляют практический интерес.

Еще одно интересное с точки зрения новых перспектив использование ивабрадина – это лечение пациентов с ХСН с нормальной и малоизмененной сократительной способностью ЛЖ [19]. Даже после выхода Рекомендаций ESC (2016) в лечении этой категории лиц по-прежнему много «белых пятен». Так, в отношении БАБ и АМР доказательств, что они способствуют улучшению симптомов СН с малоизмененной ФВ ЛЖ по-прежнему недостаточно. Уменьшение симптомов возможно на фоне терапии БРА, однако, уменьшение ФК ХСН по NYHA доказано только для кандесартана. Уменьшение числа госпитализаций у пациентов с синусовым ритмом и ХСН с малоизмененной ФВ было выявлено под влиянием небиволола, дигоксина и АМР. При наличии фибрилляции предсердий (ФП) доказательств даже при использовании БАБ и дигоксина по-прежнему недостаточно.

Группа исследователей под руководством H. Ashrafian (University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, United Kingdom) обратили внимание, что у пациентов с малоизмененной ФВ ЛЖ зачастую имеет место сниженная или нарушенная релаксация миокарда, при этом в стресс-тестах отмечается худшая утилизация кислорода при ФН. Вследствие этого было предложено оценить, улучшится ли переносимость ФН у пациентов с СН с нормальной ФВ ЛЖ при уменьшении ЧСС под влиянием ивабрадина, что открыло бы новые перспективы в лечении пациентов с СН при малоизмененной сократительной способности миокарда ЛЖ (см. табл. 3).

 

Таблица 3. Завершенные исследования с ивабрадином (по данным сайта clinicaltrials.gov, дата доступа 04.07.2016)

 

В настоящий момент известно, что около 30% пациентов с ХСН после проведения сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) являются «нереспондерами», т.е. у них отсутствует ожидаемое улучшение течения СН. Одной из причин отсутствия успеха СРТ является недостаточно большой процент бивентрикулярной стимуляции вследствие неадекватной синусовой тахикардии [4, 21, 23]. Ивабрадин может предотвращать синусовую тахикардию, что улучшит качество жизни пациентов после проведения СРТ – такова научная гипотеза группы профессора M. Grabowski из Варшавского университета. Получение результатов данного исследования позволит повысить эффективность СРТ у лиц с ХСН, имеющих диссинхронию и, как следствие, расширить показания для проведения СРТ.

Оценка возможностей комбинации ивабрадина и низких доз бисопролола для повышения эффективности СРТ у лиц с умеренной/выраженной дисфункцией ЛЖ (ФВ <40%) проводится в исследовании, возглавляемом профессором L. Calò (Policlinico Casilino, Rome, Italy). В данном исследовании ожидается, что использование ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в день в комбинации с бисопрололом 1,25–2,5 мг 1 раз в день может способствовать уменьшению правожелудочковой стимуляции и риска возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий у пациентов с ХСН. За счет этого будет уменьшаться количество дефибрилляций, потребность в госпитализации, снизится смертность и улучшится качество жизни [4, 21, 23].

Компьютерная томографическая ангиография (КТА) является высокоинформативным методом оценки коронарного кровотока и в отдельных случаях может заменить инвазивную коронароангиографию (КАГ), которая долгое время являлась «золотым стандартом» оценки состояния коронарного русла. Лимитирует информативность КТА высокая ЧСС, которая затрудняет интерпретацию полученных данных и снижает диагностическую ценность данного современного высокоинформативного метода исследования. Традиционно для повышения информативности КТА перед исследованием назначаются БАБ. Однако в ряде случаев использование терапевтических дозировок БАБ не позволяют достичь урежения ЧСС <75 уд./мин. В этой связи в Медицинском университете г. Граца (Австрия) исследуются возможности ивабрадина у 112 амбулаторных пациентов, которым назначена КТА, но целевая ЧСС не достигнута на фоне терапии 10 мг бисопролола. Цель исследования – оценить возможности ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина в дополнение к бисопрололу с целью снижения ЧСС перед выполнением КТА при назначении за 1 час до планируемой процедуры (см. табл. 3).

Еще одним перспективным научным направлением исследований является изучение влияния ивабрадина на жесткость и эластичность сосудистой стенки. Вязко-эластические свойства сосудистой стенки частично регулируются эндотелием. Старение, а также высокая ЧСС могут изменять эластические свойства и увеличивать жесткость артерий, что является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Снижение ЧСС под действием ивабрадина может уменьшить эти эффекты [21]. Такова научная гипотеза группы исследователей под руководством F. Roca (Франция).

Исследования показывают, что увеличение ЧСС является предиктором неблагоприятного прогноза не только при стабильной ХСН, но и при ее декомпенсации (ДСН) [2]. У пациентов с ДСН симпатическая гиперактивация и последующее увеличение ЧСС являются физиологической реакцией на низкий сердечный выброс. Тем не менее повышенный уровень ЧСС может являться неуместным у этих пациентов, увеличивая потребность миокарда в кислороде и уменьшая диастолическое время наполнения ЛЖ, что, в конечном счете, может привести к ухудшению гемодинамики, желудочковой дисфункции (так называемой тахикардиопатии) и, как следствие, к дальнейшему клиническому ухудшению. При проведении субанализов крупных клинических испытаний с использованием БАБ установлено, что адекватный контроль ЧСС коррелирует с лучшим исходом у пациентов со стабильной ХСН [2]. Тем не менее использование БАБ у лиц с ДСН ограничено из-за отрицательного инотропного и гипотензивного эффектов этих препаратов. При стабильной систолической ХСН ивабрадин показал увеличение выживаемости пациентов. По сравнению с БАБ ивабрадин имеет преимущество «чистого» отрицательного хронотропного эффекта, не оказывая никакого влияния на сократительную способность миокарда или периферическое сосудистое сопротивление. Однако подобных исследований для лиц с ДСН нет. Имеется предположение, что управление ЧСС с помощью ивабрадина может улучшить клинические, гемодинамические и нейрогормональные параметры у пациентов с ДСН. Изучение возможности использовать ивабрадин при ДСН явилось целью исследования группы под руководством M.S. Lofrano Alves (Бразилия).

Заключение

Проведение дальнейших клинических исследований с ивабрадином, учитывающих уникальность механизма действия лекарственного средства, позволит расширить теоретическую базу патофизио-логических изменений при различных сердечно-сосудистых и экстракардиальных заболеваниях.

С практической точки зрения, могут быть получены ответы на такие сложные вопросы, как ведение пациентов с ИБС после ЧКВ, митральным стенозом, нормальной и малоизмененной сократительной способностью ЛЖ, а также ДСН. Кроме того, актуальны вопросы лечения лиц с тяжелой коморбидной патологией, которая зачастую ограничивает включение пациентов в многоцентровые исследования (например, ХПН, ХОБЛ, имплантация ЭКС, СРТ и СРТ-Д устройств). Кроме традиционных сфер влияния лекарственных средств – симптомы и прогноз – возможно получение способа повысить информативность таких высокотехнологичных методов исследования, как КТА.

Имеющаяся доказательная база препарата позволяет с уверенностью рекомендовать ивабрадин в лечении широкого спектра пациентов с ИБС и ХСН.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. // Eur. Heart. J. – 2013. – Vol.34, N38. – P.2949–3003. 

2. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. // Eur. Heart J. – 2016. – 37. – P.2129–2200.

3. Bois P., Bescond J., Renaudon B., Lenfant J. // Br. J. Pharmacol. – 1996. – Vol.118. – P.1051–1057.

4. Borer J.S., Le Heuzey J.Y. // Am. J. Ther. – 2008. – Vol.15, N5. – P.461–473.

5. Bucchi A., Baruscotti M., DiFrancesco D. // J. Gen. Physiol. – 2002. – Vol.120. – P.1–13.

6. Camm A.J., Lau C.P. // Drugs R&D. – 2003. – N4. – P.83–89.

7. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. // Eur. Heart J. – 2005. – N26. – P.967–974.

8. DiFrancesco D. // Prog. Biophys. Mol. Biol. – 2005. – Vol.90, N1–3. – P.13–25.

9. DiFrancesco D. // Prog. Biophys. Mol. Biol. – 1985. – Vol.46. – P.163–183.

10. DiFrancesco D. // Cardiovasc. Res. – 1995. – Vol.30. – P.307–308.

11. Fasullo S.L., Cannizzaro S., Maringhini G., et al. // J. Card. Fail. – 2009. – Vol.15, N10. – P.856–863.

12. Fox K., Ford I., Steg P.G., Tendera M., Ferrari R. // Lancet. – 2008. –Vol.372. – P.807–816.

13.Gloekler S.L., Traupe T., Stoller M., et al. // Heart. – 2014. – Vol.100, N2. – P.160–166.

14. Jondeau G., Korewicki J., Vasiliauskas D. // Eur. Heart J. – 2004. – Vol.25. – P.451.

15. Lechat P., Hulot J.S., Escolano S., et al. // Circulation. – 2001. – Vol.103. – P.1428–1433.

16. Majewski S., Slomka S., Zielinska-Wyderkiewicz E., Ciebiada M., Gorski P. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2012. – Vol.12, N3. – P.179–188.

17. Manz M., Reuter M., Lauck G., Omran H., Jung W. // Cardiology. – 2003. – Vol.100. – P.149–155.

18. McMurray J.J., Stewart S. // Eur. Heart J. Suppl. – 2002. – Vol.4 (suppl. D). – D50–D58.

19. Pal N., Sivaswamy N., Mahmod M., et al. // Circulation. – 2015. – Vol.132, N18. – P.1719–1725.

20. Schocken D.D., Benjamin E.J., Fonarow G.C., et al. // Circulation. – 2008. – Vol.117, N19. – P.2544–2565.

21. Sharma A.D., Rizo-Patron C., Hallstrom A.P., et al. // Heart Rhythm. – 2005. – Vol.2, N8. – P.830–834.

22. Simon L., Ghaleh B., Puybasset L., Giudicelli J.F., Berdeaux A. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1995. – Vol.275. – P.659–666.

23. Smit M.D., Van Dessel P.F., Nieuwland W., et al. // Heart Rhythm. – 2006. – Vol.3, N12. – P.1397–403.

24. Swedberg K., Komajda M., Böhm M., et al. // Lancet. – 2010. – Vol.376. – P.875–885.

25. Tardif J.C., Ford I., Tendera M., et al. // Eur. Heart J. – 2005. – N26. – P.2529–2536.

26. Thollon C., Cambarrat C., Vian J., et al. // Br. J. Pharmacol. – 1994. – Vol.112. – P.37–42.

27. Tribouilloy C., Rusinaru D., Mahjoub H., et al. // Eur. Heart J. – 2008. – N29. – P.339–347.

28. Vilaine J.P., Thollon C., Villeneuve N., Peglion J.L. // Eur. Heart J. Suppl. – 2003. – Vol.5 (suppl. G). – G25–G35.

 

Медицинские новости. – 2016. – №9. – С. 43-48.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам  и не может быть использована для самолечения. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.