Amiraslanova I.T., Hidayatov A.A.

Azerbaijan Medical University, Baku

Comparative characteristics of the effectiveness of standard triple therapy

and modified antihelicobacter schemes

Резюме. Результаты проведенных исследований показывают, что длительное использование согласно международным рекомендациям антибактериальных средств (кларитромицин, левофлоксацин, метронидазол) привело к селекции резистентных к ним штаммов Helicobacter pylori и способствовало снижению эффективности эрадикационной терапии. При использовании альтернативных антибиотиков и добавлении пробиотиков как дополнительного компонента к стандартной тройной терапии увеличивается эффективность антихеликобактерного лечения и повышается переносимость терапии за счет уменьшения нежелательных лекарственных реакций. Апробированная схема (ИПП + амоксициллин + джозамицин + симбиотик плюс) обеспечивает наибольший максимальный эрадикационный эффект, характеризуется невысоким уровнем побочных явлений.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикационная терапия, пробиотики, амоксициллин, кларитромицин, джозамицин.

Медицинские новости. – 2016. – №7. – С. 56 –58.

Summary. The results of the investigations show that long-term use in accordance with international recommendations of antibiotics (clarithromycin, levoflоxaсin, metronidazole) led to the selection of resistant to them strains Helicobacter pylori and helped to reduce the effectiveness of eradication H. pylori therapy increase the effectiveness of H. pylori treatment and improve tolerability by reducing adverse drug reactions. Proven scheme (PPI + amoxicillin + josamycin + simbiotik plus) provides the highest maximum effect of eradication, characterized by a low level of side effects.

Keywords: Helicobacter pylori, eradication therapy, probiotics, amoxicillin, clarithromycin, josamycin.

Meditsinskie novosti. – 2016. – N7. – P. 56 –58.

Со дня открытия этиопатогенетической роли Helicobacter pylori в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка прошло более четверти века. За этот период произошли существенные изменения как в области диагностики, так и в области лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний. Несмотря на это нужно признать, что сегодня исследованиям по эрадикации H. рylori все еще уделяется большое внимание. Данной проблематике посвящено огромное количество научных работ, освещаемых на ведущих международных и национальных конгрессах [1, 2]. Эта тема активно обсуждалась на XXIV ежегодной конференции Европейской группы по изучению Helicobacter pylori (EHSG), состоявшейся в 2012 г. [3, 4]. По проблеме H. рylori создана международная рабочая группа, последнее заседание которой состоялось в ноябре 2010 г. и итогом ее работы явились рекомендации Маастрихтского консенсуса IV [5]. Такой интерес далеко не случаен, ведь уровень инфицированности H. рylori превышает 50% человеческой популяции, что, учитывая ее связь с заболеваниями, опасными своими исходами (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, аденокарцинома желудка и др.), возводит ее в ранг социально значимых проблем [6, 7].

Широкое внедрение современных методов диагностики H. рylori и последующее проведение антихеликобактерной терапии с целью эрадикации инфекции в ряде стран Западной Европы, США, Японии и Австралии позволило существенно снизить уровень инфицированности и заболеваемости H. рylori-ассоциированными заболеваниями [1, 6, 8]. Однако применение эрадикационной терапии характеризуется рядом негативных тенденций и, в первую очередь, снижением эффективности классической тройной схемы [9, 10]. Во-первых, в условиях прогрессирующего роста резистентности H. рylori большинства традиционно используемых антибиотиков происходит снижение эффективности эрадикации с 80–90 до 30–60% и даже до 12,5–18,3% [15–17]. Во-вторых, развитие побочных реакций у 5–30% пациентов на фоне проводимой терапии зачастую сопровождается отказом больного от лечения, что означает неэффективность эрадикации данной инфекции [11].

Учитывая отсутствие принципиально новых препаратов для лечения H. рylori, особую актуальность приобретает оптимизация уже существующих схем антихеликобактерной терапии [4, 14]. В современной клинической практике к наиболее доступным методам, которые могут повысить эффективность эрадикационной терапии, относятся применение высоких доз ИПП и антибактериальных препаратов, увеличение длительности лечения до 14 дней, использование в схемах антихеликобактерной терапии современных антибиотиков, а также включение пробиотиков. Но при этом необходимо помнить, что оптимизация лечебных схем должна обеспечивать не только повышение эффективности, но и безопасность терапии.

Увеличение доз ИПП может снизить защитную функцию кислотного барьера и привести к колонизации кишечника условно-патогенной микрофлорой вследствие уменьшения кислотности желудочного сока. В свою очередь, пролонгация курса антибиотикотерапии приводит к патологическим сдвигам в составе кишечной микрофлоры, появляется дисбиоз, а у 5–30% больных развивается антибиотикоассоциированная диарея. У части пациентов (примерно в 1% случаев) прием антибиотиков вызывает развитие псевдомембранозного колита [18]. Одним из перспективных направлений по предупреждению развития антибиотикоассоциированных нарушений со стороны кишечной микрофлоры и повышению приверженности пациентов к антихеликобактерной терапии является применение пробиотических препаратов. Практическое руководство Всемирной организации гастроэнтерологов по применению пробиотиков и пребиотиков [12], а также данные мета-анализа 14 рандомизированных исследований [13] отмечают, что дополнительное назначение пробиотиков к стандартной схеме эрадикации H. рylori не только предотвращает проявление нежелательных явлений при лечении хеликобактериоза, но также повышает эффективность антихеликобактерной терапии, что подтверждено и рекомендация-ми Маастрихтского консенсуса IV [14, 19].

Подобная ситуация подталкивает к дальнейшему изучению путей контроля над H. рylori.

Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности классической стандартной эрадикационной схемы I линии путем добавления пробиотика, а также использование его в модифицированной антихеликобактерной схеме лечения.

Материалы и методы

Работа проведена на базе Учебной терапевтической клиники Азербайджанского медицинского университета. Диагностику гастродуоденальной патологии осуществляли методом фиброгастродуоденоскопии с использованием гастроскопа фирмы «Pentax». Исследование проб сывороток крови на H. рylori осуществляли иммуноферментным анализом на полуавтоматическом анализаторе «StatFax 303 Plus» с использованием тест-системы «RioCheck, Inc 837 Cowan Rd Burlingame, CA 94010». Контроль эффективности эрадикации осуществляли уреазным дыхательным тестом (аппарат Headway HUBT-20), а также определением в кале антигенов H. рylori.

Под контролем находились 180 больных с хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с H. рylori. У всех пациентов H. рylori была выявлена впервые. Больные с осложненными формами заболевания, а также лица, которые за месяц до обследования принимали антисекреторные средства, антибиотики, препараты висмута, сукральфаты, не были включены в число обследованных. С целью сравнения эффективности антихеликобактерных схем лечения пациенты были подразделены на три группы (по 60 человек в каждой). Первую группу составили больные, принимавшие стандартную трехкомпонентную терапию (рабепразол по 20 мг 2 раза в сутки + кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин по 1000 мг 2 раза в сутки) продолжительность курса лечения 14 дней. У пациентов второй группы к стандартной трехкомпонентной терапии был добавлен симбиотик плюс по 1 капсуле один раз в день, продолжительность курса лечения 10 дней. Пациенты третьей группы принимали рабепразол по 20 мг 2 раза в сутки + джозамицин по 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин по 1000 мг 2 раза в сутки + симбиотик плюс по 1 капсуле в сутки, продолжительность курса лечения 10 дней. После окончания курса антибиотикотерапии пациенты всех трех групп продолжали прием рабепразола в течение четырех недель. По завершению антихеликобактерной терапии была проведена повторная фиброгастродуоденоскопию, а через 4–6 недель для подтверждения эрадикации проводили уреазный дыхательный тест или определяли в кале антиген H. рylori.

Результаты исследования анализированы с помощью методов вариационной статистики для групп, отличающихся качественными признаками. Для оценки различий между группами применяли точный тест Фишера. Статистическое различие между группами считалось достоверным при значении p<0,05. Статистическую обработку проводили с помощью программ Excel и пакета прикладных программ MedCalc на персональном компьютере.

Результаты и обсуждение

Практика эрадикации H. рylori в местных условиях началась с 90-х годов. Кларитромицин, левофлоксацин, метронидазол и другие антибактериальные препараты длительное время используются для лечения различных инфекций, что привело к селекции различных штаммов H. рylori. Как видно из данных таблицы, в наших исследованиях классическая трехкомпонентная эрадикационная терапия первой линии (схема №1) оказалась малоэффективной – 51,3±8,00% (таблица).

Таблица. Результаты применения апробированных схем эрадикационной терапии H. рylori

Для повышения эффективности в схемы №2 и №3 был добавлен пробиотик symbiotic plus (lactobacillusrhamnosusGG – 6 milyard, saccharomycesboulardii – 2,5 milyard, inulin – 50 mq). Это повысило приверженность больных к лечению и уменьшило выраженность побочных явлений. Курс лечения был сокращен до 10 дней. Так, у пациентов, получавших комбинацию препаратов по схеме №2, эффективность лечения соответственно была равна 80,8±5,47% (р<0,05).

Для H. pylori свойственна перекрестная резистентность ко всем существующим макролидам, но использование современных антибактериальных средств имеет ряд терапевтических преимуществ. К таким препаратам можно отнести джозамицин, который в отличие от кларитромицина имеет более сложную пространственную и химическую структуру, состоящую из 16-членного лактонного кольца и длинной боковой цепи [20]. Данные структурные особенности препятствуют быстрой транслокации (эффлюкс, выброс) лекарственного средства из бактериальной клетки наружу, тем самым создают возможность антибиотику связаться с рибосомой [21]. Таким образом, к джозамицину не развивается резистентность, связанная с экспрессией эффлюкс-помп, характерная для других макролидов [22]. Кроме того, джозамицин более устойчив к кислой среде желудка [20], что также делает его перспективным препаратом. Положительный клинический опыт зарубежных специалистов по применению джозамицина в схемах лечения H. pylori создает возможность использовать этот препарат как наиболее удачную альтернативу кларитромицину [23, 24].

Как видно из результатов собственных исследований, использование антибиотиков, недавно нашедших применение на практике, значительно повышает эффективность эрадикации H. рylori (рисунок). Замена в классической трехкомпонентной эрадикационной терапии первой линии кларитромицина на джозамицин и включение пробиотика повысило ее эффективность (89,5±4,06%, p<0,05).

Достижению более высокого эрадикационного эффекта препятствовало то, что ряд пациентов не выполняли все врачебные предписания: пропускали или забывали принимать лекарства, преждевременно прерывали курс лечения, снижали назначенную дозу лекарств и т. д. Приверженность к лечению у пациентов менялась в зависимости от применяемой комбинации препаратов и продолжительности курса. Так, максимальную приверженность продемонстрировали 57 (95,0±2,81%) пациентов, которые получали лечение по схеме №3, 52 (86,7±4,39%) пациента – при применении схемы №2, 39 (65,0±6,16%) пациентов – в случае использования схемы №1.

Применение эрадикационной терапии вызывало ряд общеизвестных побочных явлений, которые, в первую очередь, были связаны с продолжительностью курса лечения. Так, частота побочных явлений при 14-дневном курсе схемы №1 составила 33,3±6,09%, а при 10-дневных курсах снизилась (соответственно 11,7±4,14%, р<0,01; 5,0±2,81%, р<0,001). На частоту побочных явлений влияют и характеристики самих препаратов. Если исключить ИПП, присутствующий во всех схемах, то вырисовывается следующая картина. Например, при добавлении к тройной терапии пробиотика наблюдается значительное уменьшение выраженности побочных явлений (схема №2 – 11,7±4,14%, схема №3 – 5,0±2,81%), тогда как при применении схемы №1, где отсутствует пробиотик, частота побочных явлений (тошнота, дефекация более 3 раз в сутки с водянистым стулом, дискомфорт в области живота) более высока – 33,3±6,09% (р<0,05).

Таким образом, длительное использование согласно международным рекомендациям антибактериальных средств (кларитромицин, метронидазол, левофлоксацин) привело к селекции резистентных к ним штаммов H. рylori и способствовало снижению эффективности эрадикационной терапии. Наиболее высокий эффект достигается при использовании альтернативных антибиотиков, к которым H. рylori высокочувствительна, и добавлении пробиотиков как дополнительного компонента к стандартной тройной терапии. Апробированная схема (рабепразол + амоксициллин + джозамицин + симбиотик плюс) обеспечивает наибольший максимальный эрадикационный эффект (89,5±4,06), характеризуется невысоким уровнем побочных явлений (5,0±2,81%).

ЛИТЕРАТУРА

1. Mandeville K.L., Krabshuis J., Ladep N.G., et al. // World J. Gastroenterol. – 2009. – Vol.15, N23. – P.2839–2854.

2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г., Андреев Д.Н. // РЖГГК. – 2012. – №4. – С.17–26.

3. Цуканов В.В., Амельчугова О.С., Буторин Н.Н. и др. // Терапевтический архив. – 2013. – №2. – С.73–75.

4. Tepes В., O’Connor A., Gisbert J., O’Morain С. // Helicobacter. – 2012. – Vol.17. Suppl.1. – P.36–42.

5.Циммерман Я.С. // Клиническаямедицина. – 2012. – №9. – С.28–34.

6. Peura D.A., Crowe S.E. Helicobacter pylori. – Philadelphia, 2010. – Ch. 50.

7. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. и др. // Клиническая медицина. – 2013. – №8. – С.4–12.

8. Wang A.Y., Peura D.A. // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. – 2011. – Vol.21, N4. – P.613–635.

9. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. // Медицинский совет. – 2013. – №10. – С.11–15.

10. Gasparetto M., Pescarin M., Guariso G. // ISRN Gastroenterol. – 2012.

11. Tong J.L., Ran Z.H., Shen J., et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. – Vol.25. – P.155–168.

12. De Bortoli N., Leonardi G., Ciancia E., et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.102, N5. – Р.951–956.

13. Szajewska H., еt al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2010. – Vol.32, N9. – P.1069–1079.

14. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А. // Вестник практического врача. – 2012. – №1. – С.23–30.

15. Корниенко Е.А., Суворов А.Н., Ткаченко Е.И. и др. // Справочник поликлинического врача. – 2010. – №12. – С.54–56.

16. Щербаков П.Л., Кашников B.C., Корниенко Е.А. // Лечащий врач. – 2010. – №7. – С.6–11.

17. Megraud F.  // Gut. – 2007. – Vol.56. – P.1502–1507.

18. Дисбиоз кишечника: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. Е.И. Ткаченко, А.Н. Суворова. – СПб., 2007. – 238 с.

19.Kuo C.H., Kuo F.C., Hu H.M., et al. // Gastroenterol. Res. Pract. – 2012.

20.Georgopoulos A., Buxbaum A. // Antibiotika monitor. – 2004. – Vol.4. – P.1–22.

21. Paulsen I.T. // Curr. Opin. Microbiol. – 2003. – Vol.6. – P.446–451.

22.Моисеев С.В. // Клин. фармакол. итер. – 2005. – №4. – С.66–70.

23. Liu W.Z., Xiao S.D., Hu P.J., et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol.14, N11. – P.1519–1522.

24. Кирика Н.В., Бодруг Н.И., Буторов И.В., Буторов С.И. // Тер. арх. – 2004. – №2. – С.18–22.

25. Graham D.Y., Fischbach L. // Gut. – 2010. – Vol.59. – P.1143–1153.

26. Chey W.D., Wong B.C.Y. // Am. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol.102. – P.1808.

Медицинские новости. – 2016. – №7. – С. 56-58.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.