Патогенез церебральной ишемии включает многочисленные звенья, достаточно хорошо изученные. Основные из них – снижение энергопродукции, угнетение аэробного и активация анаэробного пути утилизации глюкозы, нарушение активного транспорта различных ионов через мембраны с раскрытием агонист-зависимых Са²⁺-каналов и увеличением концентрации свободного цитозольного кальция в нейроне наряду с отклонениями в функции эксайтотоксических медиаторов возбуждения [11, 47, 62, 100].

Тяжесть гипоксического повреждения головного мозга (ГМ) определяется многими факторами, в том числе кислотно-основным состоянием и напряжением газов крови. Отсутствие в клетке кислорода – конечного акцептора электронов – полностью тормозит активность окислительно-восстановительных процессов в дыхательной цепи, приводя к естественному в этих условиях падению синтеза АТФ. При снижении доставки кислорода в ткани при их ишемии скорость движения электронов по цепи передатчиков снижается. И если в нормальных условиях скорость тканевого дыхания контролируется концентрацией АДФ (чем она выше, тем больше скорость), то при ишемии фактором, лимитирующим энергетический обмен, становится кислород (чем ниже его содержание, тем меньше скорость дыхания). Недостаточность аэробного окисления активирует гликолиз и ведет к гиперпродукции молочной кислоты [27, 40]. Однако анаэробный гликолиз не компенсирует потребности клетки в макроэргах, замыкая порочный круг энергетического дефицита.

Избыточное образование ионов Н⁺ происходит вследствие накопления недоокисленных продуктов углеводного и липидного обмена, гидролиза АТФ и других макроэргических соединений в результате восстановления НАД и НАДФ до НАД•Н и НАДФ•Н, а также под воздействием прочих факторов, снижающих утилизацию ионов Н⁺ из-за снижения синтеза АТФ [66, 83]. Кроме того, избыток водородных ионов тормозит гликолиз за счет ингибирования ключевых ферментов, в том числе глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, и ведет к необратимому энергетическому дефициту [26]. Резкое снижение рН крови в раннем постишемическом периоде является неблагоприятным прогностическим признаком [14]. Ацидоз угнетает метаболические процессы и ионный транспорт, приводит к внутриклеточному накоплению свободных ионов Са²⁺ и запуску реакций глутамат-кальциевого каскада [91, 102], развитию клеточного отека, а также оказывает непосредственное цитотоксическое воздействие, изменяя физико-химические свойства мембран нейронов и сосудистого эндотелия [58, 105].

На фоне повышенной кислотности среды происходят ускоренное образование продуктов ПОЛ и активация оксидантного стресса – универсального механизма повреждения тканей организма, относящегося к типовым патологическим состояниям [22, 35, 46, 92]. Источниками активных форм кислорода при ишемии служат гипоксантин, образующийся при деградации АТФ в условиях падения рН и являющийся субстратом для ксантиноксидазы, а также восстановленные ионы Fe²⁺ и высвобожденный из митохондрий цитохром С [9, 99]. Накопление свободных радикалов, частично связанное с высвобождением связанного с трансферрином железа – инициатора окислительных процессов, приводит к повреждению митохондрий с угнетением цитохромоксидазы, цитохромов а–а₃ [100]. Это ведет к прогрессирующему снижению концентрации макроэргов в ГМ и накоплению аденозинмонофосфата (АМФ), который активизирует протеинкиназную систему, усугубляя тем самым процессы деструкции клеточных мембран при гипоксии [57]. Активные формы кислорода могут генерироваться при гипоксии и другими путями: в метаболических реакциях арахидоновой кислоты, за счет фагоцитирующих клеток, мигрирующих в область ишемизации, посредством активации наработки пероксинитрита [1, 64]. Важно отметить, что содержание кислорода в тканях даже в условиях выраженной ишемии остается значительным и превышает критический уровень, что обусловливает активацию ПОЛ [17]. Следует учитывать, что основную роль в инициации процессов ПОЛ играет не абсолютное содержание кислорода в тканях, а эффективность механизмов его использования, соотношение между количеством генерируемых свободных радикалов и активностью антиоксидантной системы (АОС), а также то, какие кислородные радикалы образуются: первичные или вторичные, «полезные» или «вредные» [9, 15]. В свою очередь нарушение окислительно-восстановительных процессов и лактат-ацидоз являются триггерами многочисленных патобиохимических реакций, приводящих к развитию инфаркта мозга вследствие остро развивающейся ишемии определенной его области.

В системе возбуждающих аминокислот ведущая роль принадлежит глутамату, который расценивается как медиатор, обеспечивающий весь спектр ответа нейрона на различные стимулы. Идентифицирована целая система глутаматных рецепторов, которые опосредуют деполяризацию мембраны синапса, т.е. формируют потенциал действия. Это инотропные рецепторы (iGluR), к которым относятся NMDA-рецепторы, каинатные и AMPA-рецепторы, опосредующие движение Nа⁺/Са⁺⁺/К⁺-ионов через синаптическую мембрану [2, 85]. Ключевым и исходным моментом патогенеза церебральной ишемии является изменение внеклеточной концентрации глутамата, инициируемое аноксической деполяризацией нейрональной мембраны. Так, установлена двухфазность рилизинга глутамата: начальный пик его выброса в экстрацеллюлярное пространство связан с предшествующим увеличением концентрации Са²⁺ и деполяризацией мембраны [51]. На первых этапах патобиохимического каскада ишемии ГМ большое значение имеет тормозной медиатор ГАМК, выполняющий протективную функцию. В ряде исследований показано, что возрастание рилизинга глутамата и допамина во внеклеточное пространство при моделировании фокальной ишемии на крысах и мышах в первые минуты является триггерным механизмом развития повреждений центральной коры с последующим неврологическим дефицитом [59, 110]. Наряду с глутаматом и допамином повышается также выброс ГАМК во внеклеточное пространство, уровень которого возрастает в сотни раз по сравнению с нормальным. Неблагоприятный прогноз у больных с ишемическим инсультом (ИИ) в первые дни заболевания связывают с низким содержанием ГАМК и повышением уровня аспартата, несмотря на нормализацию уровня глутамата в цереброспинальной жидкости [103]. 

Избыточное внутриклеточное накопление ионов кальция и их переход в активную форму посредством соединения с внутриклеточным рецептором кальмодулином вызывает активацию кальмодулин-зависимых внутриклеточных ферментов: фосфолипаз, протеинкиназ, эндонуклеаз. Запуск этих реакций приводит к множественным повреждениям биомакромолекул и в конечном счете к реализации механизмов некротической и программированной смерти нейрона.

Быстрота и опасность развития оксидантного стресса в ЦНС определяются интенсивностью метаболизма и недостаточностью антиоксидантной системы в мозге [2, 3, 101].   Он составляет около 2% общей массы человека, но утилизирует до 50% всего потребляемого кислорода. Интенсивность потребления кислорода нейронами составляет 350–450 мкл О₂ /мин (для сердца эта величина составляет 70–90 мкл, для мышц – 1,6–2,4 мкл). В то же время активность ферментов АОС (каталаза, глутатионпероксидаза) в мозге ниже, чем в других тканях. Снижение поступления в нейроны молекулярного кислорода и повышение уровня восстановленности компонентов дыхательной цепи стимулируют восстановление кислорода по одноэлектронному пути с образованием свободных радикалов (супероксид-радикал, гидроксил-радикал и пр.) [2, 17, 92]. Реакции оксидантного стресса тесно связаны с процессами энергетического метаболизма и глутаматной эксайтотоксичности, образуя замкнутые порочные круги патологических превращений.

Cтепень повреждающего действия острой локальной ишемии головного мозга определяется в первую очередь тяжестью и длительностью снижения мозгового кровотока [14]. Многочисленными экспериментальными исследованиями установлено, что при падении уровня кровотока до 50–55 мл/100 г/мин (при средней норме 70 мл/100 г/мин), т.е. до первого критического уровня, уже возникает торможение белкового синтеза. При уменьшении кровотока на 50% от нормальной величины (35 мл/100 г/мин) – второй критический уровень – происходят активация анаэробного гликолиза, развитие лактат-ацидоза и тканевого цитотоксического отека. Снижение кровотока до 20 мл/100 г/мин – третий критический уровень – приводит к формированию энергетической недостаточности с соответствующими изменениями реакций переноса кислорода в митохондриальной дыхательной цепи до его конечного потребителя – цитохромоксидазы. На этом фоне возникают дисфункция каналов активного ионного транспорта, избыточный выброс возбуждающих аминокислот. При снижении мозгового кровотока менее 10 мл/100 г/мин развивается аноксическая деполяризация мембран с формированием в этой зоне инфаркта мозга (ИМ) [63, 75]. Показано, что формирование большей части инфаркта заканчивается через 3–6 ч, однако процесс его «доформирования» продолжается еще 2–3 сут с момента появления первых клинических симптомов заболевания [13]. Отсутствие необратимых структурных изменений и сохранение энергетического метаболизма в области пенумбры (снижение мозгового кровотока до 20 мл/100 г/мин) свидетельствуют о сохранности нервной ткани в этой зоне. Терапевтические мероприятия, проводимые в первые 3–6 ч от начала развития ИМ, могут способствовать ограничению «ядерной зоны» инфаркта.

В настоящее время в патогенезе ишемии ГМ рассматриваются механизмы повреждения нервных клеток, связанные с нейротоксичностью глутамата, опосредованной монооксидом азота (NO). NO образуется из L-аргинина под влиянием NO-синтазы (NOS). Известно несколько изоформ NOS: конститутивная, постоянно присутствующая в ткани (сNOS), и индуцибельная (iNOS). По локализации в тканях выделяют нейрональную (nNos, NOS-I), индуцибельную (iNOS, NOS-II) и эндотелиальную (eNOS, NOS-III) формы. Нейрональная Nos содержится приблизительно в 2% кортикальных интернейронов, а также в глутаматергических гранулярных клетках, ГАМК-ергических корзинчатых клетках мозжечка и полосатом теле [39]. Кортикальные нейроны, содержащие NOS-I, как правило, включают ГАМК, соматостатин и нейропептид Y [12].

В патофизиологических механизмах нарушения мозгового кровообращения принимают участие не только nNOS, но и еNOS, iNOS. Данные об изменениях содержания NO в церебральных структурах во время ишемии достаточно противоречивы. Имеются сведения о возрастании, уменьшении и фазности изменений количества образовавшегося NO в ишемизированном мозге [68, 82]. Высвобождение NO при острой церебральной ишемии может иметь как отрицательное, так и положительное влияние на исход гипоксического воздействия. Повышение активности еNOS вызывает нейропротективный эффект, вероятно, благодаря церебральному вазодилататорному действию NO, ингибированию агрегации тромбоцитов и адгезии эндотелиальных лейкоцитов [97]. Негативное влияние обусловлено повышенным образованием свободнорадикальных продуктов: в комбинации с супероксидными радикалами NO образует токсический пероксинитрит, способствующий повреждению клеточных мембран, липидов, белка, ДНК и в целом клеток и ведущий к нейродегенеративным повреждениям [65, 106].

Использование доноров NO и ингибиторов NOS при моделировании локальной ишемии ГМ и развитии инфаркта мозга приводит к неоднозначным и достаточно противоречивым результатам. Так, при моделировании церебральной ишемии путем окклюзии средней мозговой артерии у мышей, лишенных гена еNOS, развивался обширный инфаркт [77]. Напротив, увеличение еNOS, способствующей повышению образования NO, при внутривенном введении субстрата еNOS – L-аргинина и донора NO – нитропруссида натрия приводит к уменьшению зоны инфаркта по сравнению с контрольными животными [78]. В то же время у мышей, генетически лишенных nNOS, наблюдалось уменьшение отека и объема инфаркта мозга в среднем на 38 % в сравнении с обычными мышами [73]. Применение селективного ингибитора nNOS – 7-нитроиндазола у крыс при моделировании локальной ишемии ГМ также способствовало уменьшению объема инфаркта [104]. В ряде работ приводятся данные о значительном нейропротективном эффекте доноров NO, комбинации L -аргинина и неселективного ингибитора NOS – L -NAME или перемежающейся реперфузии с предварительным введением L -NAME [80, 115]. Установлено, что NO вызывает уменьшение отека в течение раннего пост-ишемического периода, но активизирует его формирование в поздний период после моделирования глобальной ишемии ГМ [106]. Вероятнее всего, NO может вызывать нейропротективный эффект на начальном этапе возникновения ишемии, но вместе с тем проявлять нейротоксическое действие во время реперфузии [90].

Показано, что нейропротективный эффект L -аргинина или доноров NO снижается уже через 2 ч после моделирования церебральной ишемии, а внутривенное введение L -аргинина спустя 24 ч после создания ишемии ГМ приводит к повышению объема инфаркта [116]. Этот эффект L -аргинина связан с появлением через 6–12 ч в ишемической пенумбре третьей изоформы NOS – iNOS. Известно, что iNOS способствует отсроченным нейрональным повреждениям при инсульте. Так, у мышей, генетически лишенных iNOS, развивался значительно меньший по объему церебральный инфаркт после фокальной ишемии, чем у обычных мышей [79]. Следовательно, образование iNOS при церебральной ишемии, в отличие от еNOS и nNOS, отсрочено.

Поздняя индукция iNOS объясняет не только ранний нейропротективный, но и последующий нейротоксический эффект L -аргинина, который является естественным субстратом для каждой из трех изоформ NOS.

Дальнейшее развитие эта тема получила в работах [29–31], в которых представлены доказательства патогенной роли NO, образующегося нейрональной изоформой NO-синтазы, в механизмах развития ранних ишемических и реперфузионных повреждений ГМ и NO, продуцируемого iNOS, в возникновении поздних повреждений. Кроме того, установлена протективная роль NO, образуемого еNOS, за счет нормализации ряда морфофизиологических показателей организма.

В наших исследованиях показано, что локальная церебральная ишемия приводит к значительному ухудшению параметров массопереноса кислорода в коре ГМ и активации ПОЛ с частичной нормализацией прооксидантного звена в раннем постишемическом периоде. Предварительное введение до ишемии ГМ L-NAME в разных дозах не оказывало позитивного влияния на параметры транспорта О₂ в корковых отделах во время ишемии, улучшая динамику массопереноса кислорода через 2 ч от начала реперфузии при использовании L -NAME в дозе 10 мг/кг. В этот период при использовании L -NAME в дозе 10 мг/кг выявлена полная нормализация изученных показателей ПОЛ, что коррелирует с динамикой параметров массопереноса О₂. В то же время использование L -аргинина в дозе 20 и особенно 50 мг/кг оказывает благоприятное воздействие на интенсивность тканевого дыхания и скорость транспорта О₂ во время ишемии   [35].

Важнейшую роль в системе транспорта кислорода (СТК) играет кислородтранспортная функция крови (КТФК), определяющая кислородсвязывающие свойства гемоглобина, а следовательно, механизм поступления О₂ в ткани и величину тканевого рО₂ [6, 118]. Но роль КТФК и сродства гемоглобина к О₂ (СГК) в патогенезе церебральной ишемии изучена недостаточно. Результаты исследований, в которых осуществлялось целена-правленное снижение СГК и повышение p50 при моделировании глобальной церебральной ишемии, противоречат работам, доказывающим отрицательное действие гипероксии при реоксигенации мозга [84, 88, 113]. Так, установлено, что применение алло-стерического модификатора СГК, приводящего к сдвигу кривой диссоциации оксигемоглобина (КДО) вправо, вело к улучшению исхода неполной церебральной ишемии у животных, но было неэффективно при глобальной ишемии [72]. Сдвиг КДО вправо является позитивным в начальной стадии гипоксии, тогда как при восстановлении кровотока он дестабилизирует прооксидантно-антиоксидантный баланс, что ведет к радикалообразованию и повреждению клеточных структур [26, 48].

Следовательно, модификация СГК может служить одним из факторов защиты от повреждения тканей кислородными радикалами при ишемии/реперфузии. Сдвиг КДО вправо, отражающий снижение СГК, характеризуется усиленным поступлением О₂ в ткани и активацией ПОЛ в период реперфузии [35, 76]. Интенсификация свободнорадикальных процессов происходит за счет дисбаланса между количеством доноров и акцепторов электронов в тканях и разрегулирования АОС, что имеет место при нарушении кислородного транспорта [16, 56].

Кислородтранспортная функция крови направлена на снабжение органов и тканей кислородом в соответствии с их потребностями. СГК как свойство, определяющее способность молекулы гемоглобина оксигенироваться и деоксигенироваться, задает условия диффузии О₂ и интенсивность энергетического обмена в тканях, определяя в конечном итоге величину тканевого рО₂. С процессом оксигенации гемоглобина тесно связан эффект Бора, физиологический смысл которого заключен в прямой зависимости между СГК и рН крови, так как кислотность среды изменяет константы диссоциации и конформацию a- и b-цепей гемоглобина, связывающих О₂ [4, 95]. При повышении рН СГК растет, при его снижении падает. Деоксигенацию венозной крови лимитирует СГК, так как гемоглобин является буфером, поддерживающим определенный уровень рvО₂ и обеспечивающим оптимальное поступление О₂ в ткани, предохраняя их от «гипероксического удара» [18, 24]. Оставшийся в крови О₂ поддерживает гемоглобин в функционально активной конформации, является резервом для компенсации регионарных потребностей энергообмена. Поэтому, несмотря на наличие в зоне повышенного его потребления, например в головном мозге, условий для полной десатурации оксигемоглобина (снижение рН, повышение pСО₂, замедление кровотока), этой реакции не происходит [5, 20, 21]. Кривая диссоциации оксигемоглобина показывает нелинейную зависимость насыщения гемоглобина кислородом от рО₂. Теоретические и экспериментальные данные свидетельствуют, что в зависимости от положения КДО в тканях может изменяться уровень рО₂. Таким образом, СГК является лимитирующим фактором потребления клетками О₂ и интенсификации энергетического метаболизма в тканях.

В патогенезе ишемии головного мозга важную роль играет также нарушение сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза. Наряду с выбросом в кровь прокоагулянтных агентов (тканевых тромбопластинов), высвобождающихся при ишемическом повреждении тканей и клеточных структур сосудистой сети, оно способствует активации коагуляционного гемостаза и приводит к генерализованной гиперкоагуляционной реакции свертывающей системы крови. Количество и скорость образования тканевого тромбопластина зависят от обширности поражения, уровня кровоснабжения, длительности повреждающего воздействия. Развитие синдрома гиперкоагуляции является универсальным ответом системы гемостаза на действие по-вреждающих факторов. По литературным данным, этот синдром наблюдается у большинства больных уже в первые часы острого нарушения мозгового кровообращения, максимально проявляется на 3–4-й день и снижается на 2-й неделе [42].

Все форменные элементы крови (ФЭК) играют существенную роль в процессе сосудисто-тромбоцитарного свертывания, а также активации плазменного гемостаза путем выработки различных цитокинов и создания поверхностной среды, в которой протекают реакции активации свертывающих факторов крови [28].

В зоне ишемии отмечается снижение простациклин-синтезирующих резервов сосудистого эндотелия и повышение образования тромбоксана А₂, тканевого тромбопластина, что улучшает тромбогенные свойства сосудов и гемостатические свойства крови [70, 89]. При этом ишемия/реперфузия вызывает изменение гемостатического потенциала крови не только локально, в ишемизированном органе, но и системно воздействует на микроциркуляторное сосудистое русло всего организма [7].

Дефицит простациклин-синтезирующей активности эндотелия и снижение биодоступности NO способствуют возникновению локального вазоспазма и нарастанию стеноза за счет тромбирования, ухудшению микрогемодинамики в дистальной сосудистой сети с развитием ее «реологической окклюзии» [8]. Ишемия мозга вызывает усиленное образование NO через активацию нейрональной и индуцибельной NOS, тогда как активность eNOS в сосудах мозга падает [60, 112]. Именно продукция NO в эндотелии сосудов вызывает протекторный эффект за счет ингибирования NMDA-рецепторов и активации через протеинкиназу фосфорилирования белков плазматических насосов, которые снижают концентрацию ионов кальция в нейроне путем закачивания их в клеточные депо [34, 69, 97, 117].

Коагуляционные свойства крови зависят от изменения ее периферического состава. Форменные элементы, прежде всего эритроциты, играют центральную роль в реологическом поведении крови, а ее текучесть определяет эффективность доставки кислорода и целого спектра веществ в ткани и уровень тканевого метаболизма. Эритроциты составляют самую многочисленную популяцию клеток крови, их общий объем превышает объем лейкоцитов и тромбоцитов в 50 раз [18]. Одной из главных причин синдрома высокой вязкости крови при церебральной ишемии является активация внутрисосудистой эритроцитарной агрегации на фоне эритроцитоза и микрореологических нарушений эритроцитов (повышение концентрации внутриклеточного Са²⁺, истощение запаса АТФ, нарушение вязкостно-эластических свойств мембран) [33, 49]. Следовательно, изменения гемореологии, клеточного и плазменного гемостаза, сопровождающиеся эндотелиальной дисфункцией, нарушением функциональной активности ФЭК, гиперкоагуляционным синдромом и снижением антикоагулянтного потенциала крови, — исключительно важные звенья в патогенезе церебральной ишемии [37, 44, 101].

К проявлениям вторичного повреждения ГМ, обусловленного его ишемией, относится церебральный отек. Для отека ГМ характерно не столько накопление внеклеточной жидкости, сколько увеличение объема воды внутри клеток, прежде всего глиальных. В связи с этим используется термин «отек-набухание головного мозга» [23, 38]. В зависимости от различий в патофизиологических механизмах формирования отека ГМ его классифицируют на вазогенный и цитотоксический, осмотический и гидростатический.

Передвижение жидкости между плазмой крови и интерстициальным пространством регулируется гидростатическим давлением по обе стороны капиллярной стенки, коллоидно-осмотическим давлением плазмы и тканевой жидкости, проницаемостью капиллярной стенки, реологическими свойствами крови. Большое значение в механизмах регуляции водного обмена в настоящее время придается аквапоринам – каналам трансмембранного переноса воды, обеспечивающим более высокие скорости ее переноса через мембраны клеток [109]. Аквапорин AQР4 обнаружен в большом количестве в мембранах периваскулярных отростков астроцитов [45]. Информация об осмотическом статусе может быть передана нейрональным элементам осморецепторного комплекса в результате нейрон-глиальных взаимодействий [111]. Показано, что церебральный отек возникает при торможении активности AQР4, приводящем к накоплению воды, снижению активности микроаквациркуляции и нарушению сопряженного с ней механизма экстракапиллярного массопереноса кислорода, т.е. процессов тканевой оксигенации [108].

Внутриклеточный отек-набухание астроцитов рассматривают как основную форму цитотоксического отека ГМ, наблюдаемого после ишемии-гипоксии, когда запускается ряд патобиохимических реакций вторичного нейронального повреждения и реализуются цитотоксические и эксайтотоксические эффекты. Астроцитарный отек приводит к дальнейшему повреждению клеток ГМ из-за нарушения важных защитных гомеостатических функций астроцитов. В основе цитотоксического отека лежит первичное повреждение клеточных мембран и цитоплазмы клеток ГМ. При этом вследствие недостаточности функции К⁺/Nа⁺-насоса нарушается транспорт через мембраны ионов и воды, которая накапливается внутри клеточных элементов, прежде всего астроцитов, вызывая их набухание, в то время как нейроны имеют тенденцию к сморщиванию [38, 86]. Как следствие астроцитарного отека происходит еще более интенсивное высвобождение возбуждающих аминокислот из набухших астроцитов.

Показано, что отек астроцитов может вызывать метаболические изменения, независимо от их увеличения в объеме [87]. Известно, что астроциты играют важную роль в энергетическом метаболизме мозга и функционировании глутаматной системы [50, 94]. Они участвуют в обеспечении нейронов энергетическими субстратами в ответ на увеличение синаптической активности. Изучена их функция в связывании глутамата [54]. Переход глутамата в астроциты происходит благодаря электрохимическому градиенту ионов Na⁺. С помощью экспериментальных методов исследования было доказано, что при кортикальной активации, вызванной глутаматом, отмечается локальное увеличение утилизации глюкозы в астроцитах [53, 93]. Ключевую роль в его реализации играет активация Na⁺/K⁺-ATФазы в результате массивного потока ионов Na⁺ в клетку. Важной целью функционального кооперирования между нейронами и астроцитами является регулирование адекватного энергетического потока при активации нейронов. Глутамат-индуцированное потребление глюкозы и выработка лактата в астроцитах – прямой механизм обеспечения жизнедеятельности нейронов.

Дополнительное влияние на экстрацеллюлярные уровни аспартата и глутамата, а следовательно, и на выраженность «эксайтотоксичности» оказывают рН в ишемизированной зоне мозга, концентрации внеклеточных ионов К⁺ и Na⁺. Метаболический ацидоз, сопровождающий реакции глутамат-кальциевого каскада, тормозит обратное поглощение глутамата из синаптической щели [98, 107]. Нарастание уровня внеклеточных ионов К⁺ при экспериментальной мозговой ишемии усиливает распространение нейронального повреждения [96]. Резкое увеличение концентрации ионов К⁺ в экстрацеллюлярном пространстве приводит к повышенному выбросу глутамата и аспартата в синаптическую щель с одновременным подавлением их поглощения и набуханием астроцитов [74, 114]. Концентрация ионов Na⁺ изменяет Na⁺-зависимый отток глутамата из синаптической щели в клетку [67].

Отек астроцитов может происходить благодаря прямой активации рецепторов, что приводит к увеличению потока натрия в клетку. Обычно проницаемость астроцитов для этих ионов очень низка [55]. Внутриклеточное содержание натрия может повышаться также благодаря активации специфических транспортеров, таких как натрий-водородный насос, или через открытие натриевых каналов.

Астроглиальный отек, возникающий при экспериментальной ишемии у животных, идентифицируется при электронной микроскопии как бледная и водянистая протоплазма клетки, в отличие от увеличенного размера клетки (гипертрофии), видимой при реактивном астроглиозе, при котором цитоплазма насыщена глиальными волоконцевыми кислотными протеин-положительными промежуточными филаментами. Дендриты нейронов также могут отекать после ишемии, но нейронные клеточные тела в областях сильного повреждения во время ишемии [81] уменьшены по размеру и окружены отечными астроцитами.

В развитии вазогенного отека, присоединяющегося к цитотоксическому, важную роль играют сосудистые факторы, а также химические медиаторы – кинины, глутамат, свободные жирные кислоты, простагландины и тромбоксаны [52, 86]. Так, патологическое повышение проницаемости стенок микрососудов мозга, в результате которого молекулы белка и других составных частей плазмы крови проходят через гематоэнцефалический барьер в тканевые пространства мозга, не только повышает осмолярность межклеточной жидкости, но и повреждает клеточные мембраны, нарушая функцию нейронных элементов мозга [25, 38].

В выполненных нами исследованиях были уточнены патофизиологические механизмы, связанные с формированием и разрешением отека при моделировании локальной церебральной ишемии. В первые часы и сутки от начала реперфузии развиваются гипернатриемия и гиперосмия, что служит, по-видимому, компенсаторно-приспособительным механизмом поддержания гидроионного гомеостаза в структурах ГМ в этот период. Максимум выраженности отека наблюдается на ранней стадии рециркуляции – через 2 ч после восстановления кровотока. Второй пик повышения содержания воды в ГМ отмечен на 5-е сутки постишемического периода. Он сопровождается нарушениями ионного баланса и ферментативной активности, что обусловлено, по нашему мнению, присоединением к цитотоксическому отеку отека вазогенного, для которого типична длительная задержка воды в тканях [36].

Таким образом, ишемия головного мозга приводит к целому ряду общих и локальных метаболических и функциональных нарушений, характеризующих сложность, многофакторность и во многом неясность патогенетической структуры данного процесса. В механизмах развития церебральной ишемии – реперфузии выявлен целый ряд ключевых моментов, анализ которых позволяет сделать вывод о взаимозависимости и взаимообусловленности различных звеньев патогенеза заболевания, способствующих образованию множественных «порочных кругов», которые усугубляют течение ишемического поражения мозга и затрудняют возможность активизации саногенетических процессов.

 1.    Башкатова В.Г., Раевский К.С. // Биохимия. – 1998. – Т. 63, № 7. – С. 1020–1028.

2.    Болдырев А.А. // Биохимия. – 2000. – Т. 65, № 7. – С. 834–842.

3.    Болдырев Л.А. // Биохимия.– 1995. – Т. 60, № 9. – С. 1536–1542.

4.    Борисюк М.В. // Успехи физиол. наук. – 1983. – Т. 14, № 1. – С. 85–101.

5.    Борисюк М.В. // Успехи физиол. наук. – 1983. – Т. 15, № 2. – С. 3–26.

6.    Борисюк М.В. // Система транспорта кислорода: сб. науч. трудов. – Гродно, 1989. – С. 3–5.

7.    Власов Т.Д. // Рос. физиол. журнал. – 1999. – № 11. – С. 1391–1395.

8.    Власов Т.Д. Системные изменения функционального состояния сосудов микроциркуляторного русла при ишемии и постишемической реперфузии: автореф. дис. … д-ра мед. наук. – СПб., 2000.

9.    Владимиров Ю.А. // Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем: м-лы междунар. науч. конф.– Минск: Тонпик, 2002.

10. Ганнушкина И.В. // Вестник Рос. АМН. – 2000. – № 9. – С. 22–27.

11. Ганнушкина И.В., Антелава А.Л., Баранчиков М.В. и др. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1997. – Т.97, № 6. – С. 4–8.

12. Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга: информ.-аналит. изд. – М., 2003.

13. Гусев Е.И. // Инсульт (Приложение к “Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова”). – 2003. – № 9. – С. 3–5.

14. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга – М.: Медицина, 2001.

15. Зинчук В.В. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. – 2001. – Т.131, № 1. – С. 39–42.  

16. Зинчук В.В., Борисюк М.В. // Успехи физиол. наук. – 1999. – Т. 30, № 3. – С. 38–48.

17. Зинчук В.В., Максимович Н.А., Борисюк М.В. Функциональная система транспорта кислорода: фундаментальные и клинические аспекты / под ред. В.В. Зинчука. – Гродно, 2003.

18.    Иванов К.П. // Успехи физиол. наук. – 2001. – Т. 32, № 4. – С. 3–21.

19. Ионова В.Г. Патогенетические аспекты гемореологических нарушений при ишемических сосудистых заболеваниях головного мозга: автореф. дис. …д-ра мед. наук. – М., 1994.

20. Иржак Л.И. Гемоглобины и их свойства. – М.: Наука, 1975.

21. Иржак Л.И., Гладилов В.В., Мойсеенко Н.А. Дыхательная функция крови в условиях гипероксии. – М.: Медицина, 1985.

22. Калуев А.В. // Биохимия. – 1996. – Т. 61, № 5. – С. 939–941.

23. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Современное учение об отеке-набухании головного мозга. – Киев, 1988.

24. Коваленко Е.А., Капцов В.А. // Система транспорта кислорода: сб. науч. трудов. – Гродно, 1989. – С. 50–55.

25. Коновалов А.Н., Кориненко В.И. Компьютерная томография в нейрохирургической клинике. — М., 1985.

26. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. – М.: Медицина, 1994.

27. Лукьянова Л.Д. // Вестник Рос. АМН. – 2000. – № 9. – С. 3–12.

28. Макаров В.А. // Патол. физиология и эксперим. терапия. – 1998. – № 3. – С. 40–48.

29. Максимович Н.Е. Роль оксида азота в патогенезе ишемических и реперфузионных повреждений мозга. – Гродно: ГрГМУ, 2004.

30. Максимович Н.Е. Роль оксида азота в патогенезе ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга и обоснование путей их коррекции (эксперим. исслед.): автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – Минск, 2005.

31. Максимович Н.Е., Зинчук В.В., Маслаков Д.А. // Весцi НАН Беларусi. Сер. мед. навук. – 2005. – № 2. – С. 54–57.

32. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови: общие закономерности регулирования и нарушений. – Л.: Наука, 1989.

33. Назарян А.В. // Эксперим. и клин. медицина. – 1989. – № 6. – С. 530–535.

34. Нечипуренко Н.И. // Мед. новости. – 2004. – № 1. – С. 7–10.

35. Нечипуренко Н.И., Антонов И.П., Гаврилова А.Р., Щербина Н.Ю. // Весцi НАН Беларуси. Сер. мед.-бiял. навук. – 2001. – № 2. – С. 5–9.

36. Нечипуренко Н.И., Власюк П.А., Грибоедова Т.В. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии / под ред. А.Ф. Смеяновича, И.П. Антонова. – Минск, 1999. – Вып.1. – С. 83–92.

37. Островская О.С. Реологические свойства крови и их медикаментозная коррекция у больных с ишемическими нарушениями кровообращения: автореф. дис. …канд. мед. наук. – Киев, 1995.

38. Отек головного мозга / под ред. Г.И. Мчедлишвили. – Тбилиси, 1986.

39. Раевский К.С.  // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. – 1997. – Т. 123, № 5. – С. 484–490.

40. Рябов Т.А. Гипоксия критических состояний. – М.: Медицина, 1988.

41. Семак А.Е., Борисов А.В., Карнацевич Ю.С. и др. // Мед. новости. – 2003. – № 5. – С. 11–14.

42. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Основы кардионеврологии – М.: Медицина, 2001.

43. Табеева Г.Р. // Мед. новости. – 2003. – № 5. – С. 46–49.

44. Теплякова Д.В. Ишемическая болезнь мозга у населения, пострадавшего в результате катастрофы на ЧАЭС: гемодинамические, гемостазиологические и гемореологические аспекты: автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 1999.

45. Титовец Э.П. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии. – Минск, 2000. – Вып.2. – C.182–187.

46. Федорова Т.Н., Болдырев А.А., Ганнушкина И.В. // Биохимия. – 1999. – Т. 64, № 1. – С. 94–98.

47. Ходоров Б.И., Пинелис В.Г., Викторов И.В. // Вестник Рос. АН. – 1998. – № 8. – С. 41– 46.

48. Ходосовский М.Н. Роль кислородзависимых процессов в патогенезе реперфузионных повреждений печени: автореф. дис. …канд. мед. наук. – Гродно, 2003.

49. Шабанов В.А., Китаева Н.Д., Левин Г.Я. и др. // Терапевт. архив. – 1990. – № 5. – С. 89–94.

50. Andriezen W.L. // Intern. Monatsschrift fur Anatomic und Physiologic. – 1983. – Vol.10. – P. 532–540.

51. Asai S., Kunimatsu T., Zhao H. et al. // Neuroreport. – 2000. – Vol.11, N 13. – Р. 2947–2952.

52. Ваеthmann A., Oettinger W., Rothefusser W. et al. // Advances in Neurology. – 1980. – Vol. 28. – P. 171–195.

53. Barinaga M. // Science. – 1997. – N 276. – P. 196–198.

54. Barres B.A. // J. Neurosci. – 1991.– Suppl. II. – P. 3685–3694.

55. Barres B.A., Chun L.L.Y., Corey D.P. // Ann. Rev. Neurosci. – 1990. –Vol. 13. – P. 441–474.

56. Bazan N.G. // Path. Physiol. Experim. Ther. – 1992. – N 4. – P. 11–17.

57. Beal M. F., Hyman B., Korochetz W. // Trend Neurosci. – 1993. – Vol.16, N 4. – P. 125–131.

58. Behmanesh S., Kempski O. // Amer. J. Physiol. – 2000. – Vol. 279, N 4. – P. 1512–1517.

59. Bogaert L., Scheller D., Moonen J. et al. // Brain Res. – 2000. –Vol. 887, N 2. – Р. 266–275.

60. Bolanos J.P., Bolanos К., Almeida A. // Biochem. Biophys. Acta. – 1999. – Vol. 1411, N 2-3. – P. 415–436.

61. Bonita R., Beaglehole K. // Asplund. Curr. Opin. Neurol. – 1994. – Vol. 7, N 1. – P. 5–10.

62. Budd S.L. // Pharmacol. Ther. – 1998. – Vol. 80, N 2. – Р. 203–229.

63. Bundo M., Inao S., Nakamura A. // Stroke. – 2002. – Vol. 33, N 1. – Р. 61–66.

64. Campanella M., Sciorati C., Tarozzo G. et al. // Stroke. – 2002. – Vol. 33, N 2. – P. 586–592.

65. Davis K.L., Martin E., Turko I.V. et al. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2001. – Vol. 41. – P. 203—236.

66. Eklof B., Siesjo B.K. // Acta Physiol. Scand. – 1972. – Vol. 86, N 4. – P. 528–285.

67. Fujisawa F. F., Dawson D., Browne S.E. et al. // Brain Res. – 1993. – Vol. 629. – P. 73–78.

68. Fung M.L.,Ye J.S., Fung P.C. // Pflugers Archiv. – Eur. J. of Physiol. – 2001. – Vol. 442, N 6. – Р. 903–909.

69. Giraldez R.R., Panda A., Xia Y. et al. // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272, N 34. – P. 21420–21426.

70. Golino P., Ragni M., Girillo P. et al. // Nat. Med. – 1996. – Vol. 2, N 1. – P. 35–40.

71. Grau A.J., Buggle F., Becher H. et al. // Thromb. Res. – 1996. – Vol. 82, N 3. – P. 245–255.

72. Grocott H.P., Bart R.D., Sheng H. et al. // Stroke. – 1998. – Vol. 29, N 8. – P. 1650–1655.

73. Hara H., Huang P.L., Panahian N. et al. // J. Cerebr. Blood Flow Metab. – 1996. – Vol. 16, N 4. – Р. 605 – 611.

74. Hirota H., Katayama Y., Kawamata T. et al. // Neurol. Res. – 1995. – Vol.17, N 2. – P. 94–96.

75.    Hossman K.A. // Cardiovascular Res. – 1998. – Vol. 39, – P. 106–120.

76. Hsia C.W. // New Engl. J. Med. – 1998. – N 338. – P. 239–247.

77. Huang Z., Huang P.L., Ma J. et al. // J. Cerebr. Blood Flow Metab. – 1996. – Vol. 16. – P. 981–987.

78. Iadecola С. // Trends Neurosci. – 1997. – Vol. 20. – P. 132–139.  

79. Iadecola C., Zhang F., Casey R. et al. // J. Neurosci. –1997. – Vol. 17. – P. 9157–9164.

80. Iuliano B.A., Anderson R.E., Meyer F. B. // J. Neurosurg. – 1995. – Vol. 83, N 3. – Р. 491–495.

81. Jenkins L.W., Povlishock J.T., Becker D.P. et al. // Acta Neuropathol. – 1979. – Vol. 48. – P. 113–125.

82. Jiang K., Kim S., Murphy S. // Neurosci Lett. – 1996. – Vol. 206, N 2-3. – P. 199–203.

83. Johnston D.G., Alberti K.G. // Clin. Endocrinol. Metab. – 1983. – Vol. 12, N 2. – P. 267–285.

84. Kaneda T., Ku K., Inoue T. et al. // Jpn. Circ. J. – 2001. – Vol. 65, N 3. – P. 213–218.

85. Kelly A., Stanley C.A. // Ment. Ret. Dev. Dis. Rev. – 2001. – Vol. 7, N 4. – Р. 287–295.

86. Kimelberg H.K.  // J. Neurosurg. – 1995. – Vol. 83. – P. 1051–1059.

87. Kimelberg H.K. // J. Neurotrauma. – 1992. – Vol. 9 (Suppl. 1). – P. 71–81.

88. Kleen M., Messmer K. // Minerva Anestesiol. – 1999. – Vol. 65, N 6. – P. 393–396.

89. Korb H., Hoeft A., Borowski A. // Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1988. – Vol. 36, N 4. – P. 187–193.

90. Kuang P., Tao Y., Tian Y. // Tradit. Clin. Med. – 1996. – Vol. 16, N 3. – Р. 224–227.

91. Lascola C. // Primer of Cerebrovascular Diseases / eds. K. Welch, L. Caplan, D. Reis et al. – San-Diego: Academic Press, 1997. – P. 114–117.

92. Love S. // Brain Pathol. – 1999. – Vol. 9, N 1. – Р. 119–131.

93. Magistretti P.J. // Primer of Cerebrovascular Diseases. – San Diego: Academic Press, 1997. – P. 70–75.

94. Magistretti P.J., Pellerin L. // Neuroscience, neurology and health. – Geneva, 1997. – P. 53–64.

95. Nikinmaa M. // J. Experim. Biol. – 1997. – Vol. 200, N 2. – P. 369–380.

96. Obrenovitch T.P., Zilkha E. // J. Neurophysiol. – 1995. – Vol. 73, N 5. – P. 2107–2114.

97. O’Manony D., Kendall M.J. // Neurol., Neurosurg. and Psychiatr. – 1999. – Vol. 67. – P. 1–3.

98. Puka M., Lehmann A. // Neurosci. Res. – 1994. – Vol. 37, N 5. – P. 641–646.

99. Saugstaad O.D., Aasen A.O. // Eur. Surg. Res. – 1993. – Vol. 81. – P. 22.

100.  Siesjo В.К. // J. Neurosurg. – 1992. – Vol. 77, N 2. – Р. 169–184.

101.  Siesjo B.K. // Crit. Care Med. – 1998. – Vol. 16, N 10. – P. 954–963.

102.  Siesjo B.K., Bengtsson F. // J. Cerebr. Blood Flow Metab. – 1989. – Vol. 9, N 2. – P. 127–140.

103. Skvortsova V.I., Raevskii K.S., Kovalenko A.V. et al. // Neurosci. Behav. Physiol. – 2000. – Vol. 30, N 5. – P. 491–495.

104. Sorrenti V., Di Giacomo C., Campisi A. et al. // Neurochem. Res. – 1999. – Vol. 24, N 7. – Р. 861–866.

105.  Staub F., Mackert B., Kempski O. et al. // J. Neurol. Sci. – 1993. – Vol. 119, N 1. – P. 79–84.  

106. Strasser A., Yasuma Y., Stanimirovic D. B. et al. // Zeits-chrift fur Gerontologie und Geriatrie. – 1999. – Vol. 32, N 1. – P. 33 – 40.

107. Swanson R.A., Chen J., Graham S.H. // J. Cerebr. Blood Flow. Metab. – 1994. – Vol.14 (I). – P. 1–6.

108. Titovets E., Nechipurenko N., Griboedova T., Vlasyuk P. // Acta Neurochirurg. (Suppl.). – 2000. – Vol. 76. – P. 279–281.

109. Umenishi F., Verkman A. // Genomics. – 1998. – Vol. 50, N 3. — P. 373–377.

110.  Wang X., Shimizu-Sasamato M., Moskowitz M.A. et al. // Neurosci. Lett. – 2001. – Vol. 313, N 3. – Р. 121–124.

111.  Wells T. // Molecular and Cellular Endocrinology. – 1998. – Vol. 136, N 2. – P.103–107.

112.  Whorton A.R., Simonds D.B., Piantadosi G.A. // Amer. J. Physiol. – 1997. – N 6. – P. 1161–1166.

113. Wolbarsht M.L., Fridovich I. // Free Radic. Biol. Med. – 1989. – Vol. 6, N 1. – P. 61–62.

114. Zablocka B., Domanska-Janik K. // Acta Neurobiol. Exp. Warsz. – 1996. – Vol. 56, N 1. – P. 63–70.

115.  Zhang J., Benveniste H., Klitzman B., Piantadosi C.A. // Stroke. – 1995. – Vol. 26, N 2. – Р. 298–304.

116.  Zhang F., Casey R.M., Ross M.E. et al. // Stroke. – 1996. – Vol. 27. – P. 317–323.

117. Zhang F., White J.G., Iadecola C. // J. Cerebr. Blood Flow Metab. – 1994. – Vol. 14, N 2. – P. 217–226.  

118.  Zinchuk V.V., Dorokina L.V. // Nitric Oxide. – 2002. – Vol. 6, N 1. – P. 29–34.