Последнее десятилетие ознаменовалось не только фундаментальными открытиями молекулярно-генетических основ частой ассоциации артериальной гипертензии и ожирения, но и продолжающейся пандемией избыточного веса у населения разных континентов [7, 18]. Именно феномен инсулинорезистентности оказался лидирующим механизмом формирования артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых факторов риска [2, 8, 42].

В 1998 г. Американская диабетологическая ассоциация (ADA) опубликовала определение понятия «инсулинорезистентность», которое с тех пор остается общепризнанным [20]. Инсулинорезистентность рассматривается как нарушение биологического (метаболического и молекулярно-генетического) ответа на инсулин (экзогенный и эндогенный), нарушение метаболизма углеводов, жиров, белков, изменение синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов, процессов дифференцировки и роста клеток и тканей организма.

Выделяют несколько уровней поломок, приводящих в конечном итоге к формированию симптомокомплекса инсулинорезистентности: пререцепторный, рецепторный и пострецепторный [9]. Для пререцепторного уровня нарушений верифицированы мутации, в результате которых образуются аномальные молекулы инсулина; для рецепторного – дефекты, редуцирующие количество рецепторов к инсулину и приводящие к аномальным формам инсулиновых рецепторов (IR) и инсулинрецепторного сигнала (IR/IRS-1), нарушениям аффинности IR [30]; для пострецепторного уровня описаны молекулярно-генетические дефекты, лежащие в основе аномальной трансдукции инсулинового сигнала [25]. Инсулинорезистентность имеет место в 100% случаев избыточной массы тела и в 80% — сахарного диабета (СД) 2 типа [17].

Гипергликемия и гиперлипидемия – причины и одновременно следствия В-клеточной дисфункции при разнообразных нарушениях параметров гликемии у больных метаболическим синдромом (МС): от нарушения гликемии натощак (FPG) или нарушения толерантности к глюкозе (IGT) до СД 2 типа. Гипергликемия и гиперлипидемия потенцируют нарушения экспрессии множества генов, в том числе регулирующих биосинтез инсулина и его секрецию, передачу инсулинового сигнала [19]. Неожиданным оказалось открытие факта многократного возрастания количества генов, регулируемых инсулином, в условиях высокой концентрации глюкозы по сравнению с нормогликемией [22, 40].

В марте 2005 г. Международная федерация диабета (IDF) опубликовала новое определение метаболического синдрома, учитывающее этнические и региональные вариации в распределении факторов риска, поскольку критерии, верные для белых жителей Северной Америки и Европы, не подходили  жителям Африки, Индии, Китая, Полинезии и т. п. [24]. Затем Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) и Американская диабетическая ассоциация (ADA) выступили с консенсусом, определив круг проблем и спорных моментов. Помимо основных положений ADA/EASD консенсуса были поставлены следующие вопросы:

*Метаболический синдром — что это такое?

*Существующие в мире различные критерии метаболического синдрома – в чем противоречия?

*Метаболический синдром — самостоятельная клиническая нозология?

*Последнее определение метаболического синдрома IDF — это «конец пути»?

Согласно положениям ADA/EASD консенсуса, метаболический синдром — это номенклатура, используемая для описания кластера кардиоваскулярных факторов риска у индивидуумов с инсулинорезистентностью [22]. Рассматриваемые кардиоваскулярные риски были сформулированы H. Himsworth в 1936 г., но в 1988 г. определены как синдром G.M.Rеaven, который предположил, что триада — гипертензия, дислипидемия и диабет — обусловлена резистентностью к инсулину [36]. Все дальнейшие уточнения компонентов синдрома, в том числе разнообразие липидных и гемостазиологических параметров, гиперурикемия, микроальбуминемия, гомоцистеинемия с их включением в описание, не упростили, а «размыли» суть понятия, что и подтолкнуло ряд международных организаций к тому, что они дали свое определение метаболического синдрома [29, 47].

Критерии метаболического синдрома, опубликованные ВОЗ в 1999 г. [48], помимо гипертензии, дислипидемии, микроальбуминемии и центрального (висцерального) ожирения (табл.1) содержали указания на обязательность наличия СД 2 типа либо иных нарушений регуляции гликемии (IGT, IFG), включая верификацию инсулинорезистентности методом гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода, используемого, как правило, в научных целях, а не для массового обследования.

Таблица 1. Критерии метаболического синдрома ВОЗ (1999) [48]

В 2002 г. Европейская группа инсулинорезистентности (European Group of Insulin resistance – EGIR), проведя ревизию определения метаболического синдрома, данного ВОЗ, не рекомендовала включать диабет и микроальбуминемию в обязательные критерии. Особенностью рекомендаций EGIR стала обязательность определения инсулинорезистентности, хотя и менее затратным и трудоемким методом – на основании верификации гиперинсулинемии [6].

Наиболее рациональными и удобными для клиницистов оказались рекомендации Американской национальной образовательной программы по холестеролу (American National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III – NCEP ATP-III) 2001 г. (табл. 2) [16], с которыми в целом совпадают рекомендации IDF 2005 г. Последние заостряют внимание на важном факте наличия этнических антропометрических критериев центрального ожирения и окружности талии, а также снижают диагностический порог гипергликемии натощак до 5,6 ммоль/л (табл. 3). 

Таблица 2. Критерии метаболического синдрома NCEP ATP-III (2001) [16]

Таблица 3.Критерии метаболического синдрома IDF (2005) [24]

Издание последних (четвертых) официальных рекомендаций IDF (2005 г.) не приостановило дискуссию о несовершенстве существующих критериев МС и кластеров риска сердечно-сосудистых катастроф, но определило ряд клинически важных направлений. Одно из них – профилактические и терапевтические цели у больных МС, инсулинсенситизирущие мероприятия и оптимизация гипотензивной терапии с учетом лидирующих патогенетических поломок [2, 10, 17].

Достижение и поддержание целевых уровней артериального давления (АД) менее 130/85 мм рт.ст. (<120/80 мм рт.ст. в случае СД 2 типа) остается обязательным условием адекватности проводимого комплексного лечения МС и профилактики его осложнений [4, 5, 8].

Уменьшение веса на 5%, потребления жира (менее 30 Е%), насыщенных жирных кислот (до 15 Е%) наряду с увеличением физической активности (до 30 мин в день), потребления естественных антиоксидантов и клетчатки (до 15% на 1000 ккал) снижает риск развития СД 2 типа на 58 % [6, 18, 27].

Уточнение нейроиммуноэндокринных и адипоцитокиновых механизмов инсулинорезистентности способствовало рационализации лечебных подходов при МС и появлению новых классов лекарственных средств [18, 20, 25].

С открытием лептина — мономерного белка, экспрессируемого почти исключительно адипоцитами, пришло осознание уникальной роли висцеральной жировой ткани как эндокринного органа и депо энергетического материала. Основная мишень лептина – центральная нервная система (ЦНС), преимущественно гипоталамические структуры [14, 26]. Однако при МС лептин не выполняет свою основную биологическую функцию —обеспечение баланса между жировыми запасами, их расходованием и потреблением пищи. Феномен лептинорезистентности вносит существенный вклад в формирование и прогрессирование таких клинико-лабораторных проявлений данного синдрома, как ожирение, гипертензия, дислипидемия [11]. При МС лептин не модулирует пищевое поведение, не стимулирует «сжигание» жиров в энергообмене [1, 12].

Лептинорезистентность и инсулинорезистентность ассоциированы со старением [3, 32, 39]. Механизмы формирования зависимой от возраста лептинорезистентности продолжают уточняться. В прогрессировании нарушений рецепции лептина в ЦНС и гипоталамо-гипофизарной области особую роль отводят гиперактивности симпатической нервной системы [39, 41]. Не вызывает сомнений вклад нейромедиаторных симпатоадреналовых дисфункций и аномальных концентраций лептина в потенцирование центральных механизмов инсулинорезистентности, формирование метаболических нарушений, всего спектра дезадаптационных поломок и возраст-ассоциированных нейроэндокринных и метаболических синдромов в дисрегуляцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [23, 28, 46].

Помимо лептина адипоциты продуцируют еще целый ряд биологически активных субстанций — адипоцитокинов. Это в первую очередь фактор некроза опухолей-α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), ингибитор 1 активатора плазминогена (PAI-1), ангиотензиноген, адипсин, а также эндокринные факторы семейства резистина и адипонектин [28, 31, 43, 46].

С современных позиций TNF-α рассматривают в качестве медиатора инсулинорезистентности и регулятора энергетического метаболизма в организме. TNF-α координирует функциональные взаимосвязи между жировой тканью и инсулинчувствительными органами и тканями (печень, мышцы) [42]. Достаточно высокий уровень экспрессии mRNA TNF-α и рецепторов TNF-α в жировой ткани многократно возрастает при ожирении. Выделяют аутокринные и паракринные механизмы регуляции инсулинорезистентности адипоцитокинами. TNF-aстимулирует липолиз в жировой ткани, продукцию свободных жирных кислот (FFA), регулирует экспрессию генов ферментов, гормонов, индукторов медиаторных сигналов в различных органах и тканях [9, 11].

Другой адипоцитокин — IL-6 ингибирует метаболические эффекты инсулина за счет блокирования инсулинзависимой активации трансдукторов сигнала, инсулин-индуцируемого синтеза гликогена. Продукция IL-6 жировой тканью повышена у лиц с избыточной массой тела. Печень – мишень для IL-6, продуцируемого адипозоцитами, миоцитами и моноцитами. Высокие уровни IL–6 связаны с супрессией печеночной гликогенсинтетазы, активацией гликоген-фосфорилазы и липолиза, увеличением продукции триацилглицеролов [13]. Данный адипоцитокин оказывает прямое действие на формирование инсулинорезистентности на уровне гепатоцитов, в том числе через продукцию SOCS-протеинов. IL–6 повышает уровень гликемии, а вместе с TNF-α – образование С-реактивного протеина [10, 20].

Адипонектин, в отличие от лептина, IL-6 и TNF-α, PAI-1 и ангиотензина II, выполняет в организме протективную роль, улучшая эффекты инсулина в отношении эндотелиальной функции, тонус сосудов, агрегацию тромбоцитов. Обсуждается антиатерогенный эффект адипонектина (ассоциация с HDL-С). Высокая продукция данного адипоцитокина – показатель адекватной чувствительности к инсулину [47]. Только адипонектин независимо ассоциирован с риском МС, и в настоящее время его низкий уровень рассматривается как индикатор инсулинорезистентности и высокого риска развития клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний. Продукцию адипонектина in vitro и in vivo у человека увеличивают агонисты нуклеарных пероксисом пролифератор-активированных рецепторов-γ (PRAR-γ) [30]. Рассматриваемое семейство нуклеарных рецепторов выполняет плеотропные биологические функции, включая регуляцию метаболизма липидов, параметров энергетического обмена всего организма. Активность PRAR-γ зависит от уровня экспрессии (секреции) адипонектина [19].

Блокада рецепторов ангиотензина II 1-го типа повышает чувствительность к инсулину, предотвращает (замедляет) развитие СД 2 типа [28, 34]. Все представители сартанов (эпросартан, лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан), блокируя эффекты ангиотензина II, оказывают положительное влияние на параметры инсулинорезистентности. Из этого класса гипотензивных средств, пожалуй, лишь телмисартан обладает также сродством к рецепторам PPAR-γ (селективный агонист PPAR-γ — 30% активности глитазонов). Противоречивы сведения о возможной минимальной активности ирбесартана.

Телмисартан, увеличивая экспрессию PPAR-γ-зависимых генов в преадипоцитарных фибробластах, индуцирует дифференцировку преадипоцитов, снижает гипергликемию, гиперинсулинемию, улучшает параметры гипертриацилглицеролемии. Препарат имеет ряд преимуществ перед классическими агонистами PPAR-γ — глитазонами (розиглитазоном, пиоглитазоном). В отличие от указанных инсулинсенситизаторов, он не способствует задержке жидкости, не провоцирует периферические отеки, не усугубляет сердечную недостаточность [44].

Новые возможности для коррекции артериальной гипертензии как компонента МС с явлениями гиперсимпатикотонии открыло создание высокоспецифичного агониста имидазолиновых рецепторов — моксонидина, что позволило более избирательно влиять на отделы ЦНС, принимающие участие в регуляции артериального давления, с минимизацией побочных эффектов, обусловленных связыванием с пресинаптическими α₂-адренергическими рецепторами (сухость во рту, сонливость) [4, 37].

Имидазолиновые рецепторы 1-го типа модулируют рецепцию лептина в ЦНС, что объясняет ряд протективных эффектов моксонидина. Снижение гиперлептинемии, экспрессии провоспалительных цитокинов адипоцитами и клетками эндотелия, улучшение центральной и периферической чувствительности к инсулину, уменьшение гипертриацилглицеролемии — важные характеристики этих гипотензивных средств [15, 41]. Моксонидин и другие агонисты имидазолиновых рецепторов модулируют такие факторы риска, как гипертрофия левого желудочка, снижают нейрональную активность в ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга, подавляют эфферентную симпатическую активность, снижают тонус периферических сосудов [33, 45].

Полагают, что антигипергликемические эффекты моксонидина могут быть обусловлены снижением тонуса симпатической нервной системы за счет уменьшения стимуляции периферических α₁, α₂, β₁ и β₂-адренергических рецепторов [4, 26]. Снижение активации α₁-адренорецепторов приводит к вазодилатации и повышению доставки инсулина и глюкозы к клеткам скелетной мускулатуры, а уменьшение стимуляции α₂-рецепторов увеличивает глюкозозависимое выделение инсулина. Снижение стимуляции β₁-рецепторов уменьшает липолитическую активность в адипоцитах, тогда как снижение стимуляции β₂-рецепторов приводит к снижению гликогенолиза на уровне гепатоцитов и повышает активность транспортеров глюкозы [41].

Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов перспективны в коррекции клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома перименопаузального периода [38]. Сочетаемость с основными классами гипотензивных препаратов (β-адреноблокаторами, ингибиторами кальциевых каналов, блокаторами рецепторов ангиотензина II 1-го типа и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками) расширяет возможности комбинированной гипотензивной терапии [35].

Любая гипотензивная терапия, позволяющая достичь стабильных целевых уровней АД, улучшает прогноз больного с метаболическим синдромом. Однако появление в арсенале клиницистов новых поколений гипотензивных средств, модулирующих механизмы инсулино- и лептинорезистентности, расширяет возможности рациональной коррекции всего спектра клинико-метаболических проявлений МС, позволяет индивидуализировать лечение, потенцировать действие инсулинсенситизаторов и гиполипидемических средств, повысить комплаентность лечения, качество жизни и здоровья пациента, минимизировать риски сердечно-сосудистых катастроф и снизить темп биологического старения.

Литература 

1.       Данилова Л.И., Солнцева А.В., Шутова В.И. // Мед.панорама. – 2002.— N 2. – С. 16 —21.

2.       Данилова Л.И., Мурашко Н.В. // Мед. панорама.— 2003. — N 3. — С. 21—24.

3.       Данилова Л.И., Мурашко Н.В.  // Весцi НАН Беларусi. Сер. мед. навук. — 2004. — N 1. — С.10 —14.

4.       Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. — М., 2004.

5.       Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. — СПб.: Сотис, 1995.

6.       Balkau B., Charles M. A. // Diabet. Med.   — 1999. —V. 16. — P. 442 —443.

7.       Barath A., Tun S., Nemeth I. et al. // Pediatr. Nephrol. — 2006. — V. 10, N 21. — P. 1419—1425.

8.       Baxter J.D., Young W.F., Webb P.L. // Endocrine Reviews. — 2003. — V. 24, N 3. —P. 253–260.

9.       Bonin-Guillaume S., Herrmann F.R., Boillat D. et al. // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. — 2006. — V. 2, N 50. — P. 304—312.

10.     Caballero A.E., Delgado A., Aguilar-Salinas C.A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. – V.89, N 8. — P. 3943–3948.

11.     Cesaretti M.L., Kohlmann O. Jr. // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. — 2006. —V.2, N 50.— P. 190—197.

12.     Correia M.L., Rahmoum K. // Diabetes Obes. Metab. – 2006. — V. 8, N 6. – P. 603—610.

13.     D ^,Orazio N. // Ann. Ital. Chir. – 2005. — V.5, N 76. — P. 413—416.

14.     Dubinski A., Zdroiewicz Z. // Hig. Med. Dosw. — 2006. — V. 60. — P. 447—452.

15.     Ernsberger P., Friedman J.E., Koletsky R.J. // J. Hypertens. – 1997.—Suppl. —V. 15, N l. – P. S9—23.

16.    Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) //JAMA. — 2001. — N 285. — P. 2486—2497.

17.     Fabian E., Varga A., Picano E. et al. // Amer. J. Cardiol. – 2004. – V. 94. – P. 652—655.

18.     Francischetti E.A., Genelhu V.A. // Intern. J. Clin. Pract. — 2007. — V.2, N 6. — P. 269—280.

19.     Furnsinn C., Willson T.M., Brunmair B. // Diabetologia. — 2007. — V. 50, N 1. — P.8—17.

20.     Garg A. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. – V.89, N 9. — P. 4206–4210.

21.     Grundy S. М.,   Brewer H. B. Yr. et al. // Circulation. —2004. — V. 109. — P. 433 — 438. 

22.     Guzder R. N.,   Gatling W., Mullee M. A.,   Burne C. D. // Diabetologia. — 2006. —V. 49, N 11. — P. 49 —55.

23.     Ihara S., Shimamoto К., Watanabe H. et al. // Hypertens. Res. — 2006. — V.10, N 29. — P. 805—811.

24.     International Diabetes Federation. Ttp/www.idf.org/webdata/docs/IDF _Metasyndrome_definition. – 2005.

25.     Knouff C., Auwerx J. // Endocrine Reviews. — 2005. — V. 25, N 6. — P. 899—918.

26.     Koletsky R.J., Velliquette R.A., Ernsberger P. // Ann. NY Acad. Sci. — 2003. — N 1009. —P. 251—261.

27.     Lara-Castro C., Garvey T. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. – V. 89, N 9. — P. 4197–4205.

28.     Lavoie J.L., Sigmund C. // Endocrinology. – 2003. — V. 144, N 6. — P. 2179—2183.

29.  Lawlor D.А., Davey Smith G., Ebrahim S. // Diabetologia. — 2006. —V. 49, N 11. — P. 41 —48.

30.     Lee C.-H., Olson P., Evans R.M. // Endocrinology. — 2003. —V. 144, N 6. — P. 2201–2207.

31.     Liu Y-M., Moldes M., Bastard J.-P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.—2004. – V.89, N 6. — P. 2684—2689.

32.     Muller M., den Tonkelaar I., Thijssen J. H. H. et al. // Eur. J. Endocrinology. – 2003. – V.149. – P. 583–589.

33.     Mlinar B., Marc J., Janez A., Pfeifer M.  // Clin. Chim. Acta. — 2007.—V. 1—2, N 375. – P. 20—35.

34.     Olivieri O., Ciacciarelli A., Signorelli D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. – V.89, N 9. — P. 4221—4226.

35.     Rayner B. // Curr. Med. Res. Opin. — 2004. — V. 3, N 20. — P. 359—367.

36.     Reaven G.M. // Diabetes. – 1988. — N 37. — P.1595—1607.

37.     Reid J.L. // Amer. J. Hypertens. – 2000. — N 13(6 Pt 2). – P. 106—107.

38.     Sanjuliani A.F., de Abreu V.G., Francischetti L.A.  // Intern. J. Clin. Pract. — 2006. — N 60, V. 5. — P.621—629.

39.     Schmidt M.I., Duncan B.B., Vigo A. et al. // Diabetologia. — 2006. — V. 9, N 49. — P. 2086—2096.

40.     Shi Y., Taylor S., Tan S.-L., Sonenberg N. // Endocrine Reviews. – 2003. – V. 24, N 1. – P. 91–101.

41.     Spinar J., Vitovec J. // Vnitr. Lek. — 2000. — V. 2, N 46. — P. 122—125.

42.     Stein C.J., Colditz G.A. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. – V.89, N 6. — P. 2522—2525.

43.     Stock S., Leichner P., Wong A. C. K. // Clin. Endocrinol. – 2002. – V.56. — P. 203—206.

44.     Usui I., Fujisaka S., Yamazaki K. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2007. –V.45, N 18. – P.154—165.

45.     Velliquette R.A., Kossover R., Previs S.F., Ernsberger P. // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. — 2006. — V. 4, N 372. — P. 300 —312.

46.     Vilarrasa N., Vendrell J., Maravall J. et al. // Horm. Metab. Res. — 2006. — V. 8, N 38. — P. 507—512.