Атопический дерматит — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи с характерным фенотипом и типично расположенными очагами поражения. Проявляется интенсивным зудом, сухостью кожи, преобладанием везикулезно-папулезных высыпаний с экзематизацией кожи у детей первых лет жизни и лихенификацией ее у старших детей. Чем раньше возникает и тяжелее протекает заболевание, тем выше вероятность его персистирующего течения. Около 1/3 заболевших атопическим дерматитом в раннем возрасте страдают им в течение всей жизни. Недавние исследования показали, что у 40–60% пациентов заболевание полностью разрешается к пубертату или вскоре после него [64].

В последние годы интерес исследователей к атопическому дерматиту значительно возрос, что обусловлено неуклонным ростом распространенности заболевания в различных регионах мира. В развитых странах около 10–15% детей в возрасте до 5 лет страдают атопическим дерматитом. Доказана патогенетическая связь между атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и аллергическим ринитом [6]. Имеются данные об увеличении риска развития бронхиальной астмы у пациентов с тяжелым течением атопического дерматита [47].

До недавнего времени атопический дерматит считали сугубо аллергическим заболеванием. Атопия характеризуется генетически детерминированной предрасположенностью к синтезу IgE в ответ на низкие дозы аллергенов (как правило, белковой природы). Она выявляется по возрастанию уровня общего и/или специфических IgE в сыворотке крови и положительным результатам кожного тестирования с экзоаллергенами [3]. Следует, однако, заметить, что примерно у четверти пациентов с данной патологией не выявляется сенсибилизация к аллергенам окружающей среды и отмечаются низкие уровни сывороточных IgE, т.е. нет данных за IgE-опосредованный механизм иммунных реакций. Это послужило поводом для дальнейшего изучения патогенеза заболевания и выработки новой стратегии терапии. Анализу современного состояния проблемы посвящена настоящая публикация.

Генетические основы атопического дерматита. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о генетической предрасположенности к атопическому дерматиту, что подтверждают раннее начало болезни, высокая (77%) степень конкордантности у однояйцовых близнецов (15% – у двухъяйцовых), а также двукратное увеличение риска болезни у ребенка, один из родителей которого страдает атопией [13]. В случае, если больны оба родителя, риск возрастает в 3 раза и более.

В запуск молекулярных механизмов атопии вовлечено значительное число генов. Ген, кодирующий β-цепь высокоаффинного рецептора для IgE, картирован (11q13). Он оказывает регуляторное воздействие на продукцию IgE у пациентов с атопическим дерматитом. Наблюдения последних лет подтверждают гипотезу о том, что ген FcεRIβ детерминирует синтез двух белков с конкурирующими функциями. Одна изоформа представляет собой классическую FcεRIβ-цепь. Другой, искаженный вариант (βT) предотвращает поверхностную экспрессию FcεRI, ингибируя созревание FcεRIα-цепи [17]. Ген, кодирующий γ-цепь IgE-рецептора (FcεRIγ), расположен в хромосоме 1q23.

В настоящее время идентифицированы гены-кандидаты, контролирующие активность Т-лимфоцитов и Th₂-поляризацию, а также кодирующие синтез цитокинов Th₂-типа, хемокинов и их рецепторов (ADAM33, 5q, 6p, 12q15-24.1, 14q и др.) [3, 60].

Передачу сигналов с антигенпрезентирующих дендритных клеток на Т-лимфоциты обеспечивают цитокины SCF, TNF, TGF. Однако все сигналы Т- и В-лимфоцитов требуют процессинга и презентации антигена и вовлечения специальных костимуляторных молекул. Трансформация антигена (пептидов) в иммуногенную форму обусловлена их способностью связываться в цито-плазме антигенпрезентирующих клеток с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса. В результате образуется иммуногенный комплекс пептид+молекула II класса. Для активации иммунокомпетентных клеток необходим дополнительный (костимулирующий) сигнал. Он формируется при взаимодействии пар молекул - костимуляторной молекулы CD₂₈ (на Т-лимфоцитах) и лиганда CD₈₀/D₈₆ (на антигенпрезентирующих клетках) [5].

Получены данные, что ген, расположенный в хромосоме 3q21, кодирует костимуляторные молекулы CD-80 (B7-1) и CD-86 (B7-2) [34]. Определены локусы IL-4 и IL-13 (Chr 5q) и их полиморфных рецепторов (Chr 16 и Chr X). Эти цитокины взаимодействуют с эпителиальными клетками кожи и фибробластами, а также с Т- и В- лимфоцитами. Идентифицированы и другие гены-кандидаты на роль основных в патогенезе атопии: HLA, TNF (Chr 6), хемокинов и их рецепторов, FcεRI (Chr 11q), химазы тучных клеток и др. Анализ сцепления между генными локусами продемонстрировал ведущую роль гена IL-13, локализованного в хромосоме 5q31-33, при атопическом дерматите [38, 57]. Этот регуляторный пептид является фактором роста В-лимфоцитов. Он оказывает стимулирующее влияние на биосинтез IgE и экспрессию адгезивных молекул. Кроме того, IL-13 снижает биосинтез INF-γ активированными Th₁-клетками. Продукция INF-γ кодируется двумя генами, расположенными в Chr10 и Chr12. Интерферон- гамма активирует макрофаги, стимулирует экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС), ингибирует активность Th₂-типа.

Хромосома 5q31-33 содержит кластер семейства генов цитокинов (IL-13, IL-4, IL-5, GM-CSF), которые экспрессируются Th₂-клетками. Считается, что экспрессия гена IL-4 играет определяющую роль в манифестации атопического дерматита [23]. Под его регуляторным влиянием происходит переключение биосинтеза иммуноглобулинов с IgM на продуцирование IgE и IgG₄.

В хромосоме 12q14-q24-33 расположены гены INF-γ, а также SCF, стимулирующего рост тучных клеток. Установлена связь между полиморфизмом α-субъединицы рецептора IL-4 на Chr16 и атопией, что подтверждает его роль в развитии IgE-зависимого иммунного ответа. В хромосоме 17q11.2 идентифицирована разновидность гена RANTES, представляющая собой мутацию проксимального промотера функционального гена [27]. Эта мутация может иметь отношение к повышенной экспрессии («upregulation») СС-хемокинов, выявляемой у большинства пациентов с атопическим дерматитом. СС-хемокины являются хемоаттрактантами для моноцитов и Т-лимфоцитов. Получены новые данные о роли клеточных молекул адгезии в патогенезе атопического дерматита. Кодирующий ген VCAM1 картирован (1p32-p31).

Результаты генетических исследований свидетельствуют о связи атопического дерматита с псориазом [20]. Они имеют общие локусы на хромосомах 1q21 и 17q25 [14]. Предполагают наличие общей генетической основы атопического дерматита и болезни Крона [28], что подтверждает возможность модуляции реакции кожи при атопическом дерматите независимо от аллергических механизмов.

Таким образом, генетическая детерминированность атопического дерматита не вызывает сомнений. Однако до сих пор не получены данные о главном локусе, ответственном за проявления болезни. Кроме того, генетический фон не позволяет объяснить быстрый рост атопических заболеваний, наблюдаемый в последние годы. Очевидно участие внешнесредовых факторов в развитии атопического дерматита у предрасположенных лиц.

Роль аллергенов, аутоаллергенов и ирритантов в развитии атопического дерматита. Воздействие аллергенов в раннем возрасте является фактором риска атопической сенсибилизации. Экспозиция многих аллергенов у сенсибилизированных лиц способствует манифестации атопического дерматита и персистенции аллергического воспаления в коже. Важную роль в этиологии атопического дерматита у детей первых лет жизни играют пищевые аллергены, наиболее значимыми из которых являются белки коровьего молока, куриного яйца, рыбы, злаков [1,2]. С возрастом спектр сенсибилизации меняется. Количество детей с пищевой аллергией уменьшается, доминирующими становятся бытовые аэроаллергены, прежде всего микроклещи домашней пыли. Об этом свидетельствуют положительные результаты аллергологического тестирования пациентов с атопическим дерматитом и эффект элиминации — уменьшение выраженности кожного зуда при снижении концентрации микроклещей в постельном белье и спальной комнате. Причинно-значимыми в поддержании хронического воспаления кожи и провоцировании обострений могут быть аллергены перхоти животных, тараканов, а также пыльцевые аллергены [4].

В последние годы доказана роль микробного фактора в патогенезе атопического дерматита. Более чем у 90% пациентов в хронических очагах поражения кожи выявляется Staphylococcus aureus [35, 42]. На участках экссудации и мокнутия количество микроорганизмов может достигать 1х10⁷ на 1 см². Токсины, секретируемые S. aureus (энтеротоксины А и В, токсин синдрома токсического шока 1) являются суперантигенами, стимулирующими одновременно несколько звеньев иммунного ответа [11, 37]. Они связываются с бета-цепью Т-клеточного рецептора и молекулой главного комплекса гистосовместимости II класса и активируют целое семейство клонов Т-лимфоцитов, что приводит к повышенной продукции провоспалительных цитокинов и усиливает реакцию аллергического воспаления. Бактериальная колонизация кожи S. aureus и высвобождение им энтеротоксинов — одна из причин формирования резистентности к стероидной терапии у пациентов с атопическим дерматитом. В опытах in vitro установлено, что стимуляция мононуклеаров периферической крови стафилококковым суперантигеном приводит к повышению экспрессии глюкокортикоидного рецептора β, ингибирующего действие глюкокортикостероидов.

Наряду со S. aureus мощным триггером аллергического воспаления являются дрожжевые грибы Pityrosporum ovale, Candida albicans, а также Trichophyton [10, 50]. Они способны индуцировать реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов.

Иммунный ответ, первично индуцированный аллергенами окружающей среды, может поддерживаться эндогенными антигенами [59]. Они обнаружены в иммунных комплексах с IgE сыворотки крови пациентов, страдающих атопическим дерматитом. Предполагают, что аутоаллергены, высвобождаемые из поврежденных тканей, могут индуцировать иммунные реакции с участием тучных клеток, базофилов, Т-клеток и иммуноглобулинов класса Е [30].

Среди неспецифических механизмов патогенеза атопического дерматита следует выделить нарушение равновесия симпатической и парасимпатической нервной системы. Отражением влияния вегетативной нервной системы является симметричность поражений кожных покровов, стойкий белый дермографизм, обусловленный выраженной вазоконстрикцией, а также повышенный уровень ацетилхолина в сыворотке крови и коже у пациентов с атопическим дерматитом [2]. Полагают, что влияние стрессовых факторов на течение кожного процесса может быть опосредовано нейропептидами, выделяемыми периферическими окончаниями вегетативных нервных волокон [25, 31]. Повышенные уровни субстанции Р и пептида, связанного с геном кальцитонина, могут стимулировать кератиноциты к высвобождению медиаторов аллергического воспаления [12].

Причинами, вызывающими обострение атопического дерматита, являются не только аллергены, но и неаллергенные триггеры. Сильные раздражители кожи — химические вещества (стиральные порошки, мыла, отбеливатели), шерстяная одежда, высокая влажность и температура воздуха, горячая вода для купания и другие ирританты.

Повышение проницаемости кожи для аллергенов, патогенных микроорганизмов и других агрессивных факторов обусловлено ослаблением ее барьерной функции.

Нарушение целостности эпидермального кожного барьера. Барьерную функцию кожи обеспечивают ороговевшие клетки верхнего слоя эпидермиса (кератиноциты) и водно-липидная мантия, покрывающая его поверхность. В норме кератиноциты связаны между собой десмосомами, обеспечивающими целостность эпидермиса и предохраняющими глубоколежащие слои от высыхания. Благодаря высокому содержанию в эпидермисе липидов через него проникают жирорастворимые вещества, а для воды и водных растворов он практически непроницаем. Водно-липидная мантия имеет кислую реакцию, что ослабляет или нейтрализует действие многих агрессивных факторов и препятствует проникновению в кожу патогенных микроорганизмов.

Повреждение липидной структуры рогового слоя и истончение водно-липидной пленки — основной дефект кожи при атопическом дерматите, обусловливающий ее повышенную проницаемость для аллергенов и ирритантов [44, 48]. Он проявляется усиленной трансэпидермальной потерей воды и снижением содержания жировых компонентов. Даже неповрежденная кожа пациентов с атопическим дерматитом характеризуется выраженной сухостью. Керамиды — основные молекулы, задерживающие жидкость в экстрацеллюлярном пространстве рогового слоя эпидермиса. У пациентов с атопическим дерматитом синтез их нарушен, что не только приводит к разрушению барьера водонепроницаемости, но и повышает восприимчивость кожи к S. aureus и вырабатываемым им токсинам [16, 39]. Установлено, что микробы, колонизирующие как поврежденную, так и интактную кожу больных атопическим дерматитом, секретируют фермент, разлагающий керамиды на сфингозин и жирные кислоты [2, 7]. Кроме того, у пациентов с атопическим дерматитом снижен уровень филагрина — предшественника природного фактора увлажнения кожи. Дефект фермента дельта-6-десатуразы — одна из причин нарушения синтеза основных жирных кислот, входящих в состав эпидермальных липидов. Эти патологические изменения в роговом слое эпидермиса приводят к увеличению трансэпидермальных потерь воды и обусловливают повышенную сухость кожи, сопровождающуюся интенсивным зудом и выраженным шелушением.

Иммунные механизмы формирования атопического дерматита. В иммунном воспалении кожи при атопическом дерматите принимают участие многие клетки: кератиноциты, эпидермальные дендритные клетки (клетки Лангерганса), лимфоциты,тучные клетки, а также тканевые эозинофилы, макрофаги и др. Получены данные об аномальной эндогенной продукции кератиноцитами хемокинов и цитокинов у пациентов с атопическим дерматитом [19]. На кератиноцитах выявлена избыточная экспрессия растворимых эпидермальных факторов роста, индуцирующих высвобождение моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1, RANTES, IL-10 и IL-8 [40]. Предполагают, что дисрегуляция высвобождения цитокинов кератиноцитами может быть обусловлена интенсивным зудом и расчесыванием кожи. Постоянная механическая стимуляция — одна из причин высвобождения клетками эпидермиса большого количества провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1β. В результате образуется порочный круг: интенсивный зуд приводит к усилению воспаления кожи, а воспаление — к повреждению рогового слоя и водно-жировой пленки с увеличением трансэпидермальных потерь воды, влекущих за собой сухость, шелушение и зуд кожи. Кератиноциты, подвергающиеся апоптозу, также высвобождают хемотаксические факторы и рекрутируют в эпидермис большее количество Т-клеток. Это приводит к увеличению продукции IFN-γ и Fas-антигена в очагах поражения кожи. Последний выполняет функцию рецептора для сигналов апоптоза. В настоящее время доказано, что цитокиновая микросреда играет решающую роль в процессе активации антигенпрезентирующих дендритных клеток кожи (клеток Лангерганса). Цитокины продуцируются активированными иммунокомпетентными клетками. Они модулируют процессинг и презентацию антигенов, определяют тип иммунного ответа и характер воспаления. Один и тот же цитокин может выполнять множество функций и оказывать воздействие на разные типы клеток.

В эпидермисе пациентов с атопическим дерматитом обнаружено повышенное количество клеток Лангерганса, несущих IgE-антитела, и провоспалительных дендритных эпидермальных клеток, экспрессирующих высокоаффинный рецептор для IgE [63]. Клетки Лангерганса больных атопией имеют большую плотность высокоаффинных рецепторов для IgE (FcεRI) по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, в очагах поражения кожи у пациентов с атопическим дерматитом количество FcεRI на клетках Лангерганса значительно больше, чем в интактной коже. Оба типа эпидермальных дендритных клеток экспрессируют на своей поверхности костимуляторные молекулы CD₈₀ и D₈₆, а также молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II классов. На клетках Лангерганса вариабельно экспрессирован также низкоаффинный рецептор для IgE.

Схематически механизм развития аллергического воспаления кожи при атопическом дерматите можно представить следующим образом. Аллергены, пенетрирующие в эпидермис в результате снижения барьерной функции кожи, захватываются молекулами IgE, связанными с FcεRI клеток Лангерганса. Последние играют ключевую роль в инициировании каскада иммунных реакций, обеспечивающих активацию внутриэпидермальных Т-лимфоцитов и лимфоцитов регионарных лимфатических узлов [51]. Тимический стромальный лимфопоэтин, продуцируемый кератиноцитами больных атопическим дерматитом в больших количествах, способствует инициации иммунного ответа, индуцируя миграцию клеток Лангерганса в лимфатические узлы [52]. Клетки Лангерганса выполняют важную антигенпрезентирующую функцию, направленную на индукцию иммунного ответа против чужеродного антигена. Исход презентации антигена Т-клеткам определяется по конвергенции доставляемых ими сигналов [41]. Экспрессия клетками Лангерганса высокоаффинных рецепторов для IgE у лиц, предрасположенных к атопии, обеспечивает активную презентацию Т-лимфоцитам даже минимального количества антигена [54]. Цитокины SCF, TNF-α и TGF осуществляют передачу сигналов с активированных клеток Лангерганса на Т-лимфоциты, инициируя Тh₂-поляризацию. Паттерн Тh₂ связан с повышенной секрецией В-лимфоцитами IgE и IgE-опосредованными аллергическими реакциями, а также с преобладанием секреции IL-4, IL-5 и IL-13 [18, 62].

В настоящее время доказана связь изменений клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета у больных атопическим дерматитом с нарушением тимусного созревания лимфоцитов-супрессоров, опосредованного PG E. Выявлен дефицит длинноцепочечных w-6-жирных кислот и простагландинов Е, необходимых для созревания тимусных Т-клеток [39]. Сниженная чувствительность Т-лимфоцитов к PG E, лежащая в основе атопии, обусловлена редукцией PG E₂-рецепторов на лимфоцитах пациентов с атопическим дерматитом. Кроме того, в моноцитах и эпидермальных клетках больных атопией уменьшено образование PG E₂, подавляющего IL-4-индуцированный синтез IgE.

Активация FcεRI клеток Лангерганса приводит к высвобождению хемокинов (моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1, IL-16 и др.), ответственных за рекрутирование других провоспалительных клеток в кожу. В острую фазу атопического дерматита в эпидермис рекрутируются провоспалительные эпидермальные дендритные клетки (макрофаги). В связи с этим количество их моноцитарных предшественников, несущих FcεRI, в периферической крови снижается. После миграции в очаги воспаления эпидермальные дендритные клетки экспрессируют на своей поверхности высокую плотность FcεRI. Они индуцируют синтез и высвобождение медиаторов, необходимых для презентации антигена. Провоспалительные дендритные эпидермальные клетки способствуют праймингу Т-клеток с последующей поляризацией их в INF-γ-продуцирующие клетки Th₁-типа и высвобождают IL-12 и IL-18. Благодаря выполняемой ими роли происходит переключение первоначального иммунного ответа Th₂-типа на иммунный ответ Th₁-типа. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов вырабатывают IL-3 и GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Однако Th1-хелперы продуцируют преимущественно IL-2, стимулирующий пролиферацию Т-лимфоцитов, а также интерферон-гамма (INF-g), ингибирующий пролиферацию В-лимфоцитов и синтез IgE, и фактор некроза опухолей-бета (TNF-β) [3, 15]. Th₁-ответ ассоциирован с реакциями гиперчувствительности замедленного типа (не-IgE-опосредованными, или Т-зависимыми) и преобладанием секреции INF-γ. Иначе говоря, провоспалительные эпидермальные дендритные клетки обеспечивают пролонгирование иммунного ответа, определяющее персистенцию аллергического воспаления кожи [43, 46].

Атопический дерматит — длительно текущее воспалительное заболевание. Острое воспаление кожи связано с активацией Th₂-клеток и преимущественной выработкой IL-4, который является центральным цитокином аллергического ответа. Th₂-хелперы, активно вовлеченные в патогенез атопического дерматита, вырабатывают также IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. IL-5 играет ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов. IL-4 ингибирует продукцию INF-γ и подавляет дифференцировку лимфоцитов в Th₁-клетки, направляя ее в Th₂-хелперы. Кроме того, IL-4 и IL-13 способствуют переключению изотипа В-клеток на синтез IgE [9, 61]. Участие IL-4 в механизмах регуляции синтеза IgE зависит от источника продукции самого цитокина. Установлено, что IL-4, продуцируемый Th₂-хелперами, регулирует первичный иммунный ответ. Являясь специфическим фактором роста β-клеток, он увеличивает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и стимулирует секрецию β-клетками IgG₁ и IgE [5]. IL-4 тучных клеток обеспечивает регуляцию вторичного иммунного ответа. Кератоциты также могут синтезировать при стимуляции IL-4. Эффекты его реализуются через высокоаффинные рецепторы на Т- и В-клетках, тучных клетках, макрофагах, клетках Лангерганса и других иммунокомпетентных клетках, участвующих в аллергическом воспалении. Поддержание уровней IgE, стимулированных IL-4, могут осуществлять также IL-5 и IL-6 [33].

Моноциты периферической крови, экспрессирующие высокоаффинный рецептор для IgE, являются источником IgE-несущих эпидермальных дендритных клеток (макрофагов), рекрутируемых хемокинами, цитокинами и другими медиаторами в кожу в период обострения атопического дерматита. При этом активированные антигенпрезентирующие клетки высвобождают в больших количествах толерогенный цитокин IL-10. Он регулирует баланс между Th₁- и Th₂-иммунным ответом и индуцирует формирование толерантности в иммунной системе [45].

Хронизация аллергического воспаления сопровождается изменением цитокинового профиля [55]. Основные медиаторы — IL-6, IL-8, INF-γ, а при длительном течении кожного процесса — также IL-3 и GM-CSF. Для хронического воспаления характерна инфильтрация кожи нейтрофилами, эозинофилами, макрофагами. Увеличивается количество тучных клеток, синтезирующих и секретирующих IL-4, который инициирует дифференцировку и пролиферацию Th₂-лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты обнаруживаются в эпидермисе больных атопическим дерматитом как при остром, так и при хроническом воспалении.

В период обострения атопического дерматита в периферической крови пациентов возрастает содержание IL-5 и эозинофильных хемокинов, обусловливающих выход эозинофилов из сосудистого русла и рекрутирование их в воспаленную кожу [24, 49]. В очагах поражения преобладают дегранулированные эозинофилы, претерпевающие в последующем цитолитическую дегенерацию [29]. У больных атопией наблюдается повышенная выживаемость активированных эозинофилов в связи с отсроченностью запрограммированной гибели клеток [56]. Предполагают, что это является одной из причин поддержания и прогрессирования хронического аллергического воспаления кожи. Обнаружена также модуляция эффекторной функции эозинофилов энтеротоксинами S. aureus, обусловленная ингибированием апоптоза клеток и увеличением поверхностной экспрессии активированных антигенов.

Установлено, что дефект клеточно-опосредованного иммунного ответа, усиленное высвобождение Т-клетками IL-4, IL-5 и IL-6, а также повышенный синтез IgE и другие фенотипические особенности пациентов с атопическим дерматитом связаны с повышением активности цАМФ-фосфодиэстеразы лейкоцитов, что приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ и коррелирует с увеличением продукции IL-4 Th₂-клетками [21].

В последние годы опубликованы данные о том, что эпикутанная сенсибилизация обусловливает системный иммунный ответ с вовлечением слизистой оболочки бронхов и полости носа [22, 53]. Его механизм может быть представлен следующим образом. Аллерген, связываясь с FcεRI на клетках Лангерганса, мигрирует в лимфатические узлы, стимулируя Th₂-клетки. Эпидермальные дендритные клетки также могут стимулировать поляризацию недифференцированных Т-хелперов (Th₀) в Th₂-клетки, вырабатывающие закодированные в кластере хромосомы 5q31-33 (кластере гена IL-4) цитокины [8]. Впоследствии Th₂-клетки разносятся током крови по всему организму, включая слизистую оболочку верхних и нижних дыхательных путей [51]. Ингаляция аллергена приводит к презентации его локальными антигенпрезентирующими клетками Т-клеткам в среде, богатой Th₂-цитокинами [32]. Эти взаимодействия ведут к активации эозинофилов, пролиферации тучных клеток и индуцированию продукции IgE с развитием аллергического воспаления дыхательных путей, гиперсекрецией слизи и пролиферацией гладких мышц, лежащих в основе бронхоспазма.

Следовательно, при атопическом дерматите в коже могут быть реализованы не только аллергические реакции немедленного типа (IgE-зависимые), но и клеточно-опосредованные реакции гиперчувствительности замедленного типа (Т-зависимые). Дисбаланс Th₁- и Th₂-лимфоцитов, повышенная антигенпрезентирующая активность клеток Лангерганса, усиленная дегрануляция тучных клеток, приводящая к избыточной продукции IgE, занимают важнейшее место в патогенезе атопического дерматита. Однако роль IgE не ограничивается только опосредованием аллергических реакций немедленного типа [36]. Многие клетки (макрофаги, моноциты, клетки Лангерганса, тучные клетки, базофилы) экспрессируют на своей поверхности IgE в виде рецепторов [58]. Связываясь с молекулой IgE, фиксированной на поверхности иммунокомпетентных клеток, аллерген индуцирует высвобождение провоспалительных цитокинов и медиаторов из IgE-несущих клеток. Цитокины, являясь сигнальными веществами, стимулируют привлечение и активацию клеток, участвующих в развитии аллергического воспаления. Клоны антигенспецифических Т-лимфоцитов, активированных аллергеном, развивают Т-зависимый иммунный ответ. Выраженная инфильтрация кожи лимфоцитами, эозинофилами, макрофагами — характерный признак тканеспецифического аллергического воспаления, в основе которого лежит Т-зависимый ответ. Секреция активированными лейкоцитами, тромбоцитами и эндотелиоцитами медиаторов, лизосомальных ферментов и продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов и др.) приводит к повреждению клеток и тканей и усиливает воспаление. Тесное взаимодействие между клетками, участвующими в развитии аллергического воспаления и ремоделировании (структурных изменениях) эпителиального кожного барьера, обусловливает пролонгирование иммунного ответа и определяет непрерывно-рецидивирующее течение кожного процесса.

Анализируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что термин «атопический дерматит» является собирательным. На сегодняшний день он объединяет несколько болезней с общими клиническими проявлениями (характерный фенотип, типичная локализация поражений, упорный зуд), но c различным механизмом развития. В связи с этим правомерно говорить о синдроме атопической экземы/дерматита (AEDS), как предлагают эксперты проблемной комиссии по номенклатуре общепринятых терминов в аллергологии Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии [26]. Они выделяют аллергический и неаллергический AEDS. Патогенез аллергического AEDS определяется генетически запрограммированным иммунным ответом на антиген под воздействием различных провоцирующих факторов. В основе неаллергического AEDS лежат неиммунные механизмы (нарушение вегетативной регуляции функций, генетически детерминированная нестабильность мембран тучных, базофильных и других клеток, повышенная проницаемость кожи и слизистых оболочек). Следует отметить, что неиммунные механизмы принимают участие также в развитии аллергического AEDS, но ведущим в его патогенезе является иммунный механизм. Аллергический AEDS подразделяется на IgE-опосредованный (с повышением продукции IgE и положительными результатами кожного тестирования) и не-IgE-опосредованный (Т-зависимый, или клеточно-опосредованный), для которого характерны нормальные уровни IgE. Устоявшийся в последнее десятилетие термин «атопический дерматит» соответствует IgE-опосредованному аллергическому AEDS по новой классификации. Выделение ведущего патогенетического механизма имеет важное значение для дифференцированного лечения атопического дерматита.

Литература

1.      Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно—практическая программа.— М., 2004.

2.      Баранов А.А., Ревякина В.А., Короткий Н.Г. и др. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика: Пособие для врачей.— М., 2004.

3.      Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г.Чучалина.— М.: Атмосфера, 2002.

4.      Современная стратегия терапии атопического дерматита: Программа действий педиатра. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России.— М., 2004.

5.      Титов Л.П. Иммунология: Терминологический словарь.— Мн.: БГМУ, 2002.

6.      Anonymous. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISSAC — The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee // Lancet.— 1998. — V. 351. — P. 1225 — 1232.

7.      Arikawa J., Ishibashi M., Kawashima M. et al. // J. Invest. Dermatol. — 2002. — V. 119. — P. 433 — 439.

8.      Banchereau J., Steinman R.M. // Nature.— 1988.— V. 392.— P. 245 — 252.

9.      Borish L.C., Nelson H.S, Lanz M.J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.— 1999.— V. 160.— P. 1816—1823.

10.     Braunstein B., Deuell B., Platts-Mills T.A.E. // Cutis.— 1993.— V. 51.— P. 191 — 192.

11.     Bunikowski R., Mielke M.E., Skarabis H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.— 2000.— V. 105, N 4.— P. 814— 819.

12.     Carucci J.A., Ignatius R., Wei Y. et al. // J. Immunol.— 2000.— V. 164.— P. 3494 — 3499.

13.     Cookson W.O. // Allergy.— 1998.— V. 53.— P. 9 —14.

14.     Cookson W.O., Ubhi B., Lawrence R. et al. // Nat. Genet.— 2001.— V. 27.— P. 372— 373.

15.     Del Prete G. // Allergy.— 1992.— V. 47.— P. 450—455.

16.     Di Nardo A., Werlz P., Giannetti A., Seidenari S. // Acta Derm. Venerol.— 1998.— V. 78.— P. 27— 30.

17.     Donnadieu E., Jouvin M.H., Rana S. et al. // Immunity.— 2003.— V. 18.— P. 665 — 674.

18.     Gantner F., Gotz C., Gekeler V. et al. // Brit. J. Pharmacol.— 1998.— V. 123.— P. 1031 — 1038.

19.     Girolomoni G., Pastore S. // J. Amer. Acad. Dermatol.— 2001.— V. 45 (Suppl.).— P. S25 — S28.

20.     Giustizieri M.L., Mascia F., Frezzolini A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.— 2001.— V. 107.— P. 871 — 877.

21.     Hanifin J.M., Chan S.C. //J. Invest. Dermatol.— 1995.— V. 105 (Suppl.).— P. 84S — 88S.

22.     Herrick C.A., Bottomly K. // Nat. Rev. Immunol.— 2003.— V. 3.— P. 405 — 412.

23.     Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A. et al. // New Engl. J. Med.— 1997.— V. 337.— P. 1720 — 1725.

24.     Hossny E., Aboul-Magd M., Bakr S. // Allergy.— 2001.— V. 56.— P. 996 — 1002.

25.     Jarvikallio A., Harvima J.T., Naukkarinen A. // Arch. Dermatol. Res.— 2003.— V. 295.— P. 2 — 7.

26.     Johansson S.G.O., Hourihane J.O., Bousquet J. et al. // Allergy.— 2001.— V. 56.— P. 813 — 824.

27.     Kaburagy Y., Shimada Y., Nagaoka T. et al. // Arch. Dermatol. Res.— 2001.— V. 293.— P. 350 — 355.

28.     Kahersch M., Peters W., Can D. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.— 2003.— V. 111.— P. 813 — 817.

29.     Kay A.B., Barata L., Meng Q. et al. // Intern. Arch. Allergy Immunol.— 1997.— V. 113.— P. 196 — 199.

30.     Kinaciyan T., Natter S., Kraft D. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.— 2002.— V. 109.— P. 717 — 719.

31.     Lambert R.W., Campton K., Ding W. et al. // Neuropeptides.— 2002.— V. 36.— P. 246 — 251.

32.     Lambrecht B., Carro-Muino J., Vermallen K., Pauwels R. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.— 1999.— V. 20.— P. 1165 — 1170.

33.     Lampinen M., Rak S., Venge P. // Clin. Exp. Allergy.— 1999.— V. 29.— P. 314 — 322.

34.     Lee Y.A., Wahn U., Kchrt R. et al. // Nat. Genet.— 2000.— V. 26.— P. 470 — 473.

35.     Leung D.Y.M. // Curr. Opin. Pediatr.— 2003.— V. 15.— P. 399 — 404.

36.     Leung D.Y.M. // Curr. Opin. Immunol.— 1993.— V. 5.— P. 956 — 962.

37.     Leung D.Y.M., Harbeck R., Bina P. et al. // J. Clin. Invest.— 1993.— V. 92.— P. 1374 — 1380.

38.     Liu X., Nickel R., Beyer K. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.— 2000.— V. 106.— P. 167 — 170.

39.     Macheleidt O., Kaiser H.W., Sandhoff K. // J. Invest. Dermatol.— 2002.— V. 119.— P. 166 — 173.

40.     Mascia F., Mariani V., Girolomoni G., Pastore S. // Amer. J. Pathol.— 2003.— V. 163.— P. 303 — 312.

41.     Maurer D., Ebner C., Reininger B. et al. // Adv. Exp. Med. Biol.— 1997.— V. 417.— P. 175 — 178.

42.     Neuber K., Konig W., Ring J. // Hautarzt.— 1993.— V. 44.— P. 135 — 142.

43.     Novak N., Allan P., Geiger E., Bieber T. // Allergy.— 2002.— V. 57.— P. 931— 935.

44.     Novak N., Bieber T. // Allergy.— 2000.— V. 55.— P. 103 — 107.

45.     Novak N., Bieber T., Katoh N. // J. Immunol.— 2001.— V. 167.— P. 797 — 804.

46.     Novak N., Kraft S., Haberstok J. et al. // J. Invest. Dermatol.— 2002.— V. 119.— P. 842 — 849.

47.     Ohshima Y., Yamada A., Hiraoka M. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2002.— V. 89.— P. 265—270.

48.     Pastore S., Mascia F., Giustizieri M.L. et al. // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.).— 2000.— V. 48.— P. 497 — 504.

49.     Satoh T., Kaneko M., Wu M.H. et al. // Eur. J. Immunol.— 2002.— V. 32.— P. 1274 — 1281.

50.     Scheynius A., Johansson C., Buentke E. et al. // Intern. Arch. Allergy Immunol. — 2002. — V. 127. — P. 161 — 169.

51.     Semper A., Heron K., Woollard A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.— 2003.— V. 112.— P. 411— 419.

52.     Soumelis V., Reche P.A., Kanzler H. et al. // Nat. Immunol. — 2002.— V. 3.— P. 673 — 680.

53.     Sperger J.M., Mizoquchi E., Brewer J.P. et al. // J. Clin. Invest.— 1998.— V. 101.— P. 1614 — 1622.

54.     Stingi G. // J. Amer. Acad. Dermatol.— 2001.— V. 45.— P. 17 — 20.

55.     Toda M., Leung D.Y., Molet S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — V. 111.— P. 875 — 881.

56.     Trautmann A., Akdis M., Blaser K. et al. // Apoptosis.— 2000.— V. 5.— P. 425 — 429.

57.     Tsunemi Y., Saeki H., Nakamura K. et al. // J. Dermatol. Sci.— 2002.— V. 30.— P. 100 — 107.

58.     Valenta R., Maurer D., Steiner R. et al. // J. Invest. Dermatol.— 1996.— V. 107.— P. 203 — 208.

59.     Valenta R., Natter S., Seiberler S. et al. // Curr. Probl. Dermatol.— 1999.— V. 28.— P. 45 — 50.

60.     Van Eerdewegh P., Little R.D., Dupuis J. et al. // Nature.— 2002.— V. 418.— P. 426 — 430.

61.     Wills—Karp M., Luyimbazi J., Xu X. et al. // Science.— 1998.— V. 282.— P. 2258 — 2261.

62.     Wistokat-Wulfing A., Scmidt P., Darsow U. et al. // Clin. Exp. Allergy.— 1999.— V. 29.— P. 513 — 521.

63.     Wollenberg A., Kraft S., Hanau D., Bieber T. // J. Invest. Dermatol.— 1996.— V. 106.— P. 446 — 453.