История изучения саркоидоза насчитывает почти 150 лет, однако многие вопросы, связанные с лечением этого заболевания, остаются открытыми, а сама проблема — предмет непрекращающихся дискуссий. В связи с тем что этиология саркоидоза органов дыхания до настоящего времени не установлена, все существующие методы лечения являются лишь патогенетическими.

В основе лечебных мероприятий при саркоидозе лежит способность препаратов подавлять воспалительную реакцию и предотвращать или замедлять фиброзную трансформацию гранулем [17, 20]. Наиболее эффективным средством терапии саркоидоза являются кортикостероиды, применение которых основано на иммуносупрессивном и антипролиферативном эффектах, а также мощном противовоспалительном действии. Однако вопрос о показаниях к началу кортикостероидной терапии до сих пор однозначно не решен. С одной стороны, наличие гранулематозного процесса в легких и внутригрудных лимфоузлах и вероятность формирования необратимых фиброзных изменений требуют активного лечения сразу же после установления диагноза. С другой стороны, возможность спонтанной регрессии и развития побочных эффектов от лечения делает нецелесообразным раннее начало терапии у всех без исключения пациентов [16]. В связи с этим одни авторы [11, 15, 29] назначают кортикостероиды практически всем больным, другие рекомендуют прием стероидов лишь при тяжелых и прогрессирующих формах заболевания [2, 12, 13, 18, 23, 24]. Основная сложность в определении лечебной тактики заключается в отсутствии четких прогностических критериев и возможности достоверно прогнозировать течение заболевания.

Таблица 1. Частота различных вариантов течения саркоидоза 

Как следует из табл. 1, большинство исследователей сходятся в оценке частоты тяжелых внелегочных поражений при саркоидозе, смертельных исходов, но данные по спонтанному излечению отличаются в несколько раз, что связано, вероятно, с различной оценкой стабилизации процесса. Европейские и американские авторы приводят более высокие значения частоты спонтанных регрессий, а по данным крупных российских исследований последних лет, спонтанные излечения наблюдаются не более чем у 8—15% больных саркоидозом [4, 12].

Вероятность спонтанной регрессии саркоидоза значительно различается в зависимости от формы и стадии заболевания: наиболее высокие шансы на спонтанную регрессию у пациентов с медиастинальной формой саркоидоза, а при развитии фиброзных изменений процесс становится необратимым (табл. 2) [2, 19].

Однозначно можно утверждать только тот факт, что короткие и незавершенные курсы кортикостероидотерапии неблагоприятно влияют на дальнейшее течение саркоидоза и способствуют рецидивам [3, 8, 23]. Кортикостероиды должны назначаться на длительный срок (не менее 8 мес). Короткого курса лечения недостаточно для достижения стойкой ремиссии, и если активность процесса сохраняется после прекращения приема кортикостероидов, то вероятность рецидива существенно возрастает. Однако, безусловно, продолжительность лечения не должна быть больше необходимой, так как растет риск побочных эффектов.

По данным Б.И. Даурова [8], частота рецидивов саркоидоза при длительности терапии 4—6 мес составила 42,2%, в то время как при курсе лечения более 8 мес — 12,4%. Обобщая вышесказанное, можно утверждать, что существуют серьезные аргументы как «за», так и «против» терапии стероидами. В пользу системных глюкокортикостероидов свидетельствует прежде всего их высокая эффективность, а «против» — многочисленные серьезные побочные эффекты, отсутствие убедительных доказательств влияния на естественное течение процесса и отдаленные результаты лечения, а также увеличение частоты рецидивирования саркоидоза. Поскольку «терапия не должна быть тяжелее самого заболевания», к назначению стероидов следует подходить взвешенно и дифференцированно.

Таким образом, согласно последним рекомендациям (G.W. Hunninghake [24]), показаниями для немедленного назначения стероидов являются:

-       Наличие тяжелых внелегочных поражений (сердца, глаз, нервной системы, за исключением изолированного паралича лицевого нерва, а также при длительной гиперкальциемии).

-       Прогрессирующее течение заболевания (нарастание клинических симптомов, рентгенологическое увеличение объема поражения, снижение ЖЕЛ и диффузионной способности легких).

-       Рецидивы саркоидоза с выраженными клиническими проявлениями и нарушением ФВД.

По мнению большинства ведущих специалистов по саркоидозу, только 10—15% больных нуждаются в назначении системных стероидов сразу после верификации диагноза. В остальных случаях к вопросу о применении стероидов подходят дифференцированно. В целом показания к назначению системных глюкокортикоидов постепенно сужаются, а выжидательная тактика находит все большее распространение.

Схема лечения кортикостероидами должна быть строго индивидуализированной для каждого пациента с обязательным учетом нозологической формы болезни, активности процесса, степени выраженности морфологических нарушений. Так, в стадии выраженного фиброза назначение стероидов не приведет к полному рассасыванию изменений в легких, так как они не воздействуют на фиброзную ткань. Более того, в таких случаях применение стероидов будет способствовать переходу коллагена из растворимой формы в нерастворимую. Неэффективным будет также назначение стероидов в неактивной стадии саркоидоза, поскольку в данном случае отсутствует морфологический субстрат для воздействия кортикостероидов [16].

Пациентам с медиастинальной формой саркоидоза без клинических проявлений (или с наличием синдрома Лефгрена) и нарушений ФВД кортикостероиды обычно не назначаются, рекомендуется выжидательная тактика с клинико-рентгенологическим контролем на протяжении 3—6 мес или альтернативные виды лечения. При отсутствии эффекта от проведенной терапии, появлении клинических симптомов и прогрессировании процесса вопрос о назначении стероидов может быть пересмотрен. У больных с синдромом Лефгрена вероятность спонтанного излечения особенно высока и достигает, по данным различных авторов, 70—80% [5, 22], поэтому в большинстве случаев достаточно назначения только нестероидных противовоспалительных препаратов. При легочно-медиастинальной форме саркоидоза важно учитывать распространенность процесса в легких и активность заболевания. Легочная форма процесса как наиболее неблагоприятная с прогностической точки зрения обычно трeбует назначения стероидов, так как при длительной выжидательной тактике чаще формируются необратимые склеротические и фиброзные изменения в легких [12, 15].

Оптимальной с точки зрения соотношения эффективности и побочных действий лечения является начальная доза 25—35 мг эквивалента преднизолона в сутки. При достижении положительного эффекта (обычно через 20—40 сут) дозу кортикостероидов постепенно уменьшают до поддерживающей (5—10 мг) и продолжают наблюдение за пациентами [25]. Интермиттирующий прием преднизолона в дозе 0,5 мг/кг через день позволяет добиться уменьшения частоты и выраженности побочных реакций [8]. Более высокие дозы преднизолона (1 мг/кг в сутки и выше) рекомендуются при наличии серьезных экстраторакальных повреждений и генерализованных процессов. Если терапию не удается полностью прекратить из-за возникновения обострений, необходимо подобрать минимально эффективную поддерживающую дозу кортикостероидов. Зависимость пациента от кортикостероидов при тяжелых формах заболевания не должна рассматриваться как полная неудача.

Пульс-терапия. Самым агрессивным режимом использования глюкокортикостероидов является пульс-терапия, т.е. назначение преднизолона в дозе 5 мг/кг в сутки внутривенно капельно трехкратно с интервалом в 3 дня в сочетании с пероральным приемом преднизолона в дозе 0,5 мг/кг в сутки на 2-й день после внутривенного введения. Затем доза преднизолона per os постепенно, в течение месяца, снижается до 0,25 мг/кг в сутки, а потом еженедельно на 2,5 мг до достижения 0,15 мг/кг в сутки [1, 4]. Такая методика должна использоваться только при тяжелых, преимущественно рецидивирующих и генерализованных формах саркоидоза, так как риск побочных реакций значительно возрастает. Непосредственные результаты лечения с использованием пульс-терапии весьма высоки, однако в настоящее время в литературе отсутствуют убедительные доказательства ее эффективности при оценке отдаленных результатов и анализ частоты осложнений.

Местное применение кортикостероидов. При саркоидозе с внелегочными проявлениями заболевания широко используются капли (при поражении глаз), кремы и мази (при вовлечении в процесс кожи).

Ингаляционные кортикостероиды. В последнее время все чаще стали появляться сообщения о применении в лечении саркоидоза ингаляционных кортикостероидов (беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон). О. Selroos [32] отметил достаточно высокую эффективность беклометазона дипропионата в среднетерапевтических дозировках в течение 3—6 мес при лечении больных с наличием бугорковых изменений слизистой бронхов, характерных для саркоидоза. Практически у всех пациентов наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения размеров внутригрудных лимфатических узлов, исчезновения бугорковых изменений на слизистой бронхов и отсутствие после лечения косвенных признаков увеличения внутригрудных лимфоузлов в виде сдавления извне по данным бронхоэндоскопии. По мнению автора, в таких случаях при отсутствии системных проявлений саркоидоза ингаляционные кортикостероиды предпочтительнее системных. Тот же O. Selroos [31] подчеркивает, что ингаляционный будесонид обладает высокой противовоспалительной активностью, низкой системной биодоступностью и выраженным местным действием, т.е. воздействует непосредственно на орган-мишень, что позволяет предлагать его в качестве монотерапии как альтернативу системным кортикостероидам. Учитывая способность ингаляционных стероидов подавлять выброс цитокинов, стимулирующих развитие и формирование гранулем в легких, D. Zych [36] рекомендует ингаляционный будесонид на начальных этапах болезни (I стадия) как терапию первой линии. По данным А.А. Визеля [6], прием ингаляционных глюкокортикоидов по 800 мкг 2 раза в сутки в сочетании с b2-адреномиметиками показан при наличии бронхообструктивного синдрома, который у больных саркоидозом протекает по типу нарушений проходимости мелких бронхов со снижением МОС75 и связан с наличием гранулем в стенках бронхов. Нарушения проходимости мелких бронхов при саркоидозе потенциально обратимы, и ФВД может быть полностью восстановлена.

М.М. Илькович [10] приводит убедительные данные об эффективности комбинированного использования системных и ингаляционных кортикостероидов при лечении саркоидоза II – III стадии. Эти результаты были подтверждены в двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, проведенном в 20 клиниках Финляндии. Для лечения впервые диагностированного саркоидоза I–II стадии использовался преднизолон в течение 3 мес per os (20 мг/сут — 8 недель, 15 мг/сут — 2 недели и 10 мг/сут — 2 недели), сопровождаемый ингаляционным будесонидом по 800 мкг в течение 15 мес [30]. Таким образом, продемонстрирована рациональность применения ингаляционных стероидов на этапе снижения дозы системных кортикостероидов и поддерживающей терапии.

С развитием небулайзерной терапии появились первые публикации по использованию в лечении саркоидоза будесонида в форме суспензии для небулайзерных ингаляций. По данным О.К. Федоровой [21], при лечении больных с противопоказаниями к системным глюкокортикоидам быстрый клинический эффект и хорошая переносимость отмечаются при сочетанном назначении низких доз преднизолона (0,25 мг/кг) и небулизации будесонида (1000 мкг/сут). Однако небольшой объем исследований и отсутствие результатов отдаленных наблюдений не позволяют сделать окончательный вывод об эффективности данной методики.

В то же время, если вопрос об эффективности ингаляционных стероидов при наличии кашля, бронхообструктивного синдрома и бугорковых изменений слизистой бронхов в настоящее время практически не оспаривается, то их влияние на рентгенологическую картину и показатели ФВД остается дискутабельным, и целесообразность применения ингаляционных кортикостероидов при саркоидозе признается не всеми авторами. Так, N. Milman [27] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не подтвердил эффективность высоких доз будесонида. По данным S. Paramothayan [28], в результате применения будесонида при саркоидозе органов дыхания в течение 6 мес достичь достоверных рентгенологических результатов также не удалось.

Таким образом, несмотря на то что кортикостероиды являются основой терапии саркоидоза на протяжении нескольких десятилетий, вопросы тактики лечения, показания к назначению, режимы и способы применения кортикостероидов нуждаются в дальнейшей корректировке и детализации и проведении крупных рандомизированных исследований.

Литература

1.      Аминева Л.Х. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Уфа, 1999.

2.      Борисов С. Е. Саркоидоз органов дыхания: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1995.

3.      Борисов С.Е. и др. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания: Пособие для фтизиатров и пульмонологов. — М., 2003.

4.      Борисов С.Е., Купавцева Е.А. // 8-й Нац. конгр. по болезням органов дыхания. — М., 1998. — С. 386.

5.      Бурова Н.Ю., Туганова В. Е. // Пробл. туберкулеза. — 1982. — N 4. — С. 46—49.

6.      Визель А.А., Исламова Л.В., Гурылева М.Э. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2003. — N 6. — С. 33—36.

7.      Гайдамонене Д. Т. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания в условиях спада эндемии туберкулеза: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1981.

8.      Дауров Б.И. Проблема реактивации саркоидоза и возможности ее решения: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук,— М., 2004.

9.      Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания (метод. рекомендации) /А.Г. Хоменко, Л.В. Озерова, В.П. Филиппов и др. // Пробл. туберкулеза. — 1993. — N 6. — С. 47—51.

10.     Илькович М.М., Добош К.В., Перлей В.Е и др. // Пульмонология — 1999. — N 3. – С.71—75.

11.     Корнев Б. М., Допов Е.Н., Тихонов И.В., Краева В.В. // 13-й Нац. конгр. по болезням органов дыхания.— СПб., 2003. — С. 246.

12.     Костина 3. И., Афанасьев И. В., Балашова Е. М., Григорьева В.И. // Пробл. туберкулеза. —1981. — N 8. — С. 18—22.

13.     Поддубный А. Ф. // Материалы научных работ 11-го съезда фтизиатров и пульмонологов Украины. — Киев, 1998. — С. 244—248.

14.     Путов Н.В., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты. — М., 1986.

15.     Рабухин А.Е., Доброхотова М.Н., Тонитрова Е.С. Саркоидоз. — М.: Медицина, 1975.

16.     Степанян И. Э., Озерова Л.В. // Рус. мед. журнал.— 1998.— N 4.— С. 221—227.

17.     ATS/ERS/WASOG Committee. Statement on sarcoidosis // Amer. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — V. 160. — Р. 736—755.

18.     Baughman R.P. // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2002. — V. 8. — P. 464—469.

19.     Baughman R.P., Sharma O.P., Lynch J.P. // Semin. Respir. Infect. — 1998. – V. 13. — P. 255—273.

20.     Costabel U. // Eur. Respir. J. — 2001. — V. 18, Suppl. 32. — P. 56—69.

21.     Fedorova O.K. Pulmicort nebulisation in lung sarcoidosis treatment // Pulmonology. Suppl. Abstract book of the 3rd Congress of European Region International Union against tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD). Moscow, June 22—26, 2004. —N 1031. — P. 269.

22.     Gibson G.J., Prescott R.J., Muers M.F. et al. // Thorax. — 1996. — V. 51 (3). — P. 238—247.

23.     Gottlieb J.E., Israel H.L., Steiner R.M. // Chest. — 1997. — V. 111. — P. 623—631.

24.     Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. // Sarcoidosis Vase Diffuse Lung. Dis. — 1999. — V. 16. — P. 149—173.

25.     Judson M.A. // Chest. — 1999. — V. 115 (4). — P. 1158—1165.

26.     Lynch J.P., Kazerooni E.A., Gay S.E. // Chest. Med. — 1997. — N 18 (4). — P. 755.

27.     Milman N., Graudal N., Grode G., Munch E. // J. Intern. Med. — 1994. — V. 236. — P. 285—290.

28.     Paramothayan S., Jones P.W. // J. Amer. Med. Assoc. — 2002. — V. 287. — P. 1301—1307.

29.     Pietinalho A., Tukiainen P., Haahtela T., Persson T., Selroos O. and the Finnish Pulmonary Sarcoidosis Study Group. Оральный преднизолон, сопровождаемый ингаляционным будесонидом. Двойное слепое, плацебо-контролируемое мультицентровое исследование // Chest. — 1999. — V. 116. — P. 424—431.

30.     Pietinalho A., Tukiainen P., Haahtela T. et al. // Chest. — 2002. — V. 121. — P. 24.

31.     Selroos O. // Exceipta Medica. — 1987. — P. 188—197.

32.     Selroos О. // Sarcoidosis. — 1994. — V. 11. – P. 80—83.

33.     Sharma S.K., Mohan A., Guleria J.S. // J. Assoc. Physicians India. — 2001. — V. 49. — P. 697—704.

34.     Siltzbach L.E., James D.G., Neville E. et al. // Amer. J. Medicine. — 1974. — V. 57. — P. 847—852.

35.     Winterbauer R.H., Kirtland S.H., Corley D.E. // Clin. Chest. Med. — 1997. — V. 18(4). — P. 843—851.