НПВП-индуцированная гастропатия (NSAID-induced gastropathy) — общепринятый термин, обозначающий патологию желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), связанную с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которая устанавливается при наличии повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с развитием эрозий, язв и их осложнений (кровотечения, перфорации, нарушение проходимости) [5, 7, 8, 9, 12, 13, 20]*. К настоящему времени достоверно установлены семь основных факторов риска развития НПВП-индуцированной гастропатии [10]: возраст старше 65 лет, поражения верхних отделов ЖКТ в анамнезе (язвы, кровотечения, перфорации, нарушение проходимости), сопутствующие заболевания (недостаточность кровообращения, почечная и печеночная недостаточность), прием высоких доз НПВП, сочетанный прием двух и более НПВП (включая низкие дозы аспирина), прием глюкокортикоидов и антикоагулянтов, инфекция Helicobacter pylori. При появлении синдрома диспепсии на фоне приема НПВП можно использовать термин «НПВП-ассоциированная диспепсия» [9]. Отдельная терминология объясняется отсутствием взаимосвязи между диспепсическими жалобами и повреждением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Лечение НПВП-индуцированной гастропатии. Проведено рандомизированное слепое контролируемое 8-недельное исследование по оценке лечения омепразолом НПВП-индуцированной язвы желудка и ДПК у 121 пациента, принимающего низкие дозы аспирина и имеющего дефект слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [54]. У пациентов с аспирин- зависимой язвой желудка и ДПК продолжение приема низких доз аспирина или смена последнего на клопидогрель относительно безопасны на фоне приема омепразола 20 мг/сут, хотя заживление язвенного дефекта происходит не у всех пациентов. В проспективном рандомизированном двойном слепом мультицентровом контролируемом исследовании со сравнением в параллельных группах изучалось использование ранитидина и лансопразола для лечения НПВП-индуцированной язвы желудка с учетом персистенции H. pylori в слизистой оболочке желудка [26]. В 8-недельном исследовании приняли участие 353 пациента с язвенным дефектом слизистой оболочки желудка (диаметром не менее 5 мм), которые принимали НПВП в стабильных дозах и у которых проведены эндоскопическое исследование и биопсия слизистой оболочки для диагностики H. pylori. У пациентов с НПВП-индуцированной язвой желудка, продолжающих прием НПВП, для заживления язвенного дефекта лучше использовать лансопразол (15 или 30 мг/сут) по сравнению с ранитидином (300 мг/сут). Репарация язвы желудка не зависит от наличия инфекции H. pylori. Оценка лечения рабепразолом НПВП-ассоциированной диспепсии была проведена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [47] у 150 пациентов, принимавших низкие дозы аспирина (80 мг/сут) и предъявлявших жалобы на боль, отрыжку, тошноту или изжогу, связанные с приемом данного препарата. Всем пациентам был назначен рабепразол (20 мг/сут) в течение 4 нед. На основании полученных данных сделан вывод о том, что у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина, с НПВП-ассоциированной диспепсией и факторами риска ее развития (диспепсия в анамнезе) терапия рабепразолом в течение 4 нед. достоверно купирует изжогу и другие симптомы диспепсии.

В двух международных мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (NASA1 и SPACE1) проведена оценка эффективности лечения эзомепразолом НПВП-ассоциированной диспепсии [40]. В исследования были включены соответственно 794 и 848 пациентов, принимающих НПВП, у которых не было гастродуоденальных язв, эрозивного эзофагита и инфекции H. pylori. Прием эзомепразола в дозе 20 и 40 мг/сут в течение 4 нед. приводил к снижению симптомов диспепсии, связанных с приемом НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Следует отметить, что эзомепразол в указанных дозировках полностью не купировал симптомы НПВП-ассоциированной диспепсии. В рандомизированном двойном слепом мультицентровом контролируемом исследовании со сравнением в параллельных группах изучалось использование ранитидина и эзомепразола для лечения НПВП-индуцированной язвы желудка [38]. В 8-недельном исследовании приняли участие 406 пациентов с язвенным дефектом слизистой оболочки желудка (диаметром от 5 до 25 мм), принимающих НПВП. У пациентов с НПВП-индуцированной язвой желудка, продолжающих прием НПВП, для заживления язвенного дефекта (5—25 мм в диаметре) лучше использовать эзомепразол (20 или 40 мг/сут) по сравнению с ранитидином (300 мг/сут). Оценка эффективности эзомепразола и ранитидина для лечения НПВП-индуцированных язв желудка диаметром менее 5 мм и более 25 мм в данном исследовании не проводилась, что в определенной степени снижает информационную значимость исследования.

В двух больших мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях проведена оценка лечения и последующей профилактики омепразолом, мизопростолом и ранитидином НПВП-индуцированных язв и эрозий, а также НПВП-ассоциированной диспепсии. В исследовании OMNIUM (Omeprazole vs. Misoprostol for NSAID-Induced Ulcer Management) у 935 пациентов с гастродуоденальными язвами и эрозиями, связанными с приемом НПВП, проведено лечение омепразолом в дозе 20 и 40 мг/сут или мизопростолом в дозе 800 мкг/сут в течение 8 нед. (фаза лечения) [39]. У 732 пациентов, у которых произошло заживление язв, была продолжена профилактическая терапия омепразолом в дозе 20 мг/сут, мизопростолом в дозе 400 мкг/сут или плацебо в течение 6 мес (фаза профилактики). Сделан вывод о том, что у пациентов с НПВП-индуцируванной язвой желудка или ДПК, продолжающих прием НПВП, для лечения и последующей профилактики язвообразования можно использовать омепразол и мизопростол, хотя заживление язвенного дефекта происходит не у всех пациентов и полностью не предотвращает повторное обострение язвы. Прием мизопростола может быть ограничен из-за развития побочных эффектов.

В исследовании ASTRONAUT (Acid Suppression Trial: Ranitidine vs. Omeprazole for NSAID-Associated Ulcer Treatment) у 541 пациента с гастродуоденальными язвами и эрозиями, связанными с приемом НПВП, проведено лечение омепразолом в дозе 20 и 40 мг/сут или ранитидином в дозе 300 мг/сут в течение 8 нед. (фаза лечения) [70]. У 432 пациентов, у которых произошло заживление язв, была продолжена профилактическая терапия омепразолом в дозе 20 мг/сут или ранитидином в дозе 300 мг/сут в течение 6 мес (фаза профилактики). Установлено, что у пациентов с НПВП-индуцированной язвой желудка и ДПК, продолжающих прием НПВП, для лечения и последующей профилактики язвообразования по сравнению с ранитидином лучше использовать омепразол. Прием ранитидина в обычных дозах обладает низкой эффективностью в лечении и профилактике НПВП-индуцированной гастродуоденальной язвы.

Оценка эффективности фамотидина для лечения НПВП-индуцированной язвы желудка и ДПК была проведена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании среди 104 пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом, принимающих НПВП и имеющих гастродуоденальную язву [42]. Все пациенты получали фамотидин 80 мг/сут. Установлено, что фамотидин в двойных дозах 80 мг/сут эффективен для лечения НПВП-индуцированной язвы желудка и ДПК (100% заживление язвенного дефекта) у лиц с артритами, которые прекратили прием НПВП.

Профилактика НПВП-индуцированной гастропатии. Проведено два мультицентровых рандомизированных контролируемых исследования с использованием параллельных групп (SCUR) [31, 35]. Пациенты, имеющие в анамнезе неосложненные язвы или диспепсические проявления и продолжающие прием НПВП, были разделены на две группы — получающие 20 мг омепразола или плацебо в течение 3 и 6 мес. Отмечено, что омепразол можно использовать для профилактики НПВП-индуцированной гастропатии и НПВП-ассоциированной диспепсии у пациентов, имеющих в анамнезе неосложненные язвы или диспепсические расстройства, а также у пациентов, не имеющих факторов риска.

Интересные данные получены при оценке результатов рандомизированного проспективного двойного слепого контролируемого 6-месячного исследования, в котором проводилось сравнение эффективности оме-празола для профилактики НПВП-индуцированной гастропатии (язвы и язвенного кровотечения) у 222 пациентов с артритами, имеющих в анамнезе данную патологию (фактор риска) и продолжающих принимать НПВП (целекоксиб или диклофенак) [29]. На основании полученных данных сделан вывод о том, что среди пациентов, имеющих артрит и факторы риска развития НПВП-индуцированной гастропатии (язвенные кровотечения в анамнезе), ни целекоксиб, ни диклофенак и омепразол в дозе 20 мг/сут не предотвращают обострение язвы.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом 5-недельном исследовании проведена оценка эффективности эрадикационной терапии и/или омепразола в профилактике диклофенак-индуцированных язв у 660 H. pylori-позитивных пациентов [46]. У лиц, включенных в исследование, отсутствовал язвенный анамнез и язвенный дефект на момент осмотра. Пациенты, которые получили стандартную антигеликобактерную терапию и/или омепразол 20 мг/сут, имели меньшую частоту возникновения НПВП-индуцированной язвы и симптомов диспепсии, требующих лечения, по сравнению с теми лицами, которые принимали плацебо.

По результатам рандомизированного контролируемого исследования, в котором проводилось сравнение эффективности применения целекоксиба и комбинированной терапии лансопразолом и напроксеном для профилактики повторных НПВП-индуцированных язвенных осложнений у пациентов, имеющих в анамнезе данную патологию, можно сделать следующие выводы [48]. Целекоксиб, так же как и лансопразол + напроксен, эффективен в профилактике повторных НПВП-индуцированных язвенных осложнений у лиц, имеющих факторы риска, хотя полностью не предупреждает развитие данной патологии. Кроме этого, у пациентов, принимающих целекоксиб, отмечалось более частое развитие диспепсии (15,0%) по сравнению с лицами, принимающими лансопразол и напроксен (5,7%).

При проведении рандомизированного контролируемого исследования в Японии, в которое были включены пациенты с ревматоидным артритом, имеющие факторы риска развития НПВП-индуцированной гастропатии (язвы желудка и ДПК в анамнезе) и продолжающие прием НПВП, были получены следующие результаты [53]. К концу исследования наличие язвенного дефекта установлено у 8% пациентов, принимающих фамотидин 40 мг/сут, и у 15% — использующих лансопразол 15 мг/сут. Таким образом, стандартные дозы фамотидина можно применять для профилактики НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК у пациентов c ревматоидным артритом, имеющих в анамнезе неосложненные язвы.

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании со сравнением в двух параллельных группах изучалось использование пантопразола для профилактики НПВП-индуцированной язвы у пациентов, имеющих заболевания суставов (ревматоидный артрит или остеоартроз) и продолжающих прием НПВП [27]. Все пациенты на момент начала приема пантопразола и плацебо не имели гастродуоденальных язв, но допускалось наличие не более 10 эрозий, подслизистых геморрагий или петехий в желудке и ДПК. Закончили 12-недельное исследование 95 человек. Установлено, что пантопразол (40 мг/сут) можно использовать для профилактики НПВП-индуцированной язвы у пациентов с заболеваниями суставов, продолжающих принимать НПВП и имеющих неповрежденную слизистую оболочку. При наличии эрозий, подслизистых геморрагий или петехий эффективность пантопразола для профилактики НПВП-индуцированной язвы не была достоверной по сравнению с плацебо. Оценка эффективности эрадикационной терапии или пантопразола в профилактике НПВП-индуцированных язв у пожилых H. pylori-позитивных пациентов, имеющих факторы риска, проведена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [55]. У лиц, включенных в исследование, имелся язвенный анамнез и отсутствовал язвенный дефект на момент осмотра. Все пациенты получали НПВП в течение 4 нед. Один месяц приема пантопразола был более эффективен, чем недельная антигеликобактерная терапия на основе пантопразола, в профилактике НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв у пожилых H. pylori-позитивных пациентов, принимающих НПВП.

Интересные данные получены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, в котором принял участие 21 H. pylori-негативный доброволец с отсутствием диспепсических жалоб [43]. Было измерено содержание слизи и муцина в желудочном содержимом до и после назначения напроксена вместе с плацебо или рабепразола в стандартной дозе. По данным проведенного исследования, рабепразол достоверно восстанавливал напроксен-индуцированное снижение желудочной секреции слизи и муцина в базальную и стимулированную пентагастрином фазу секреции соляной кислоты.

Проведено рандомизированное плацебо-контролируемое 12-месячное исследование по профилактике НПВП-индуцированной гастропатии у 320 H. pylori-негативных пациентов, имеющих факторы риска (язвенные кровотечения в анамнезе) и продолжающих принимать аспирин [28]. Установлено, что у пациентов с язвенными кровотечениями в анамнезе и продолжающих принимать аспирин для их профилактики можно использовать комбинированную терапию — аспирин 80 мг/сут и эзомепразол 40 мг/сут.

В рандомизированном параллельном плацебо-контролируемом исследовании проведена оценка применения мизопростола для профилактики НПВП-индуцированной гастропатии и НПВП-ассоциированной диспепсии у 8843 пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП (MUCOSA — the Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment trial) [61]. По данным исследования MUCOSA, мизопростол можно использовать для профилактики НПВП-индуцированной гастропатии и НПВП-ассоциированной диспепсии у пациентов, имеющих факторы риска развития данной патологии. В другом 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [60] проведена оценка применения мизопростола для профилактики НПВП-индуцированных осложнений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у 8843 пожилых пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП. Доказано, что у пожилых пациентов (>65 лет) с ревматоидным артритом, принимающих НПВП, мизопростол по сравнению с плацебо снижает на 40% количество тяжелых НПВП-индуцированных осложнений (кровотечения, перфорации, нарушение проходимости). Проведено мультицентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное исследование по профилактике НПВП-индуцированной гастропатии у H. pylori-негативных пациентов, имеющих факторы риска (язва желудка в анамнезе) и продолжающих принимать НПВП, в том числе низкие дозы аспирина [37]. На момент начала приема препаратов никто из пациентов не имел язвенного дефекта в слизистой оболочке желудка и ДПК. Установлено, что у пациентов, имеющих фактор риска развития НПВП-индуцированной гастропатии (язва желудка в анамнезе), назначение мизопростола (800 мкг/сут) или лансопразола (15 и 30 мг/сут) на фоне приема НПВП (включая низкие дозы аспирина) достоверно снижает риск обострения язвы желудка.

Другое мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование проведено со сравнением в двух параллельных группах [65]. Пациенты, имеющие заболевания суставов, факторы риска развития НПВП-индуцированной гастропатии и продолжающие прием НПВП, были разделены на две группы — получающие пантопразол 20 мг/сут (n=257) или мизопростол 400 мкг/сут (n=258). Все пациенты на момент начала приема пантопразола и мизопростола не имели гастродуоденальных язв, рефлюкс-эзофагита и симптомов диспепсии, но допускалось наличие не более 5 эрозий или геморрагий в желудке и ДПК. Пантопразол в дозе 20 мг/сут превосходил по эффективности мизопростол 400 мкг/сут для профилактики НПВП-индуцированной язвы в течение 6 мес у ревматологических пациентов, имеющих факторы риска ее развития. При 3-месячном приеме профилактическая эффективность двух препаратов была соизмерима. Пантопразол и мизопростол полностью не предотвращали развитие НПВП-ассоциированной диспепсии. В группе, использующей мизопростол, отмечено в 2,5 раза больше побочных эффектов по сравнению с группой, принимающей пантопразол.

Проведено мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах [34] по оценке эффективности ранитидина для профилактики НПВП-индуцированной язвы желудка и ДПК. В исследование включено 297 пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, принимающих НПВП, без повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Закончили исследование 263 человека. Установлено, что ранитидин полностью не предотвращал развитие НПВП-индуцированной язвы у пациентов с язвенным анамнезом. В стандартных дозах 300 мг/сут ранитидин снижал риск развития НПВП-индуцированной дуоденальной язвы (но не язвы желудка) у лиц с отсутствием язвенного анамнеза. В другом проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах [56] по оценке эффективности ранитидина для профилактики НПВП-индуцированной язвы желудка и ДПК получены сходные результаты. В исследование включено 144 пациента, принимающих НПВП, без язвенного анамнеза и без повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Как и в предыдущем исследовании, ранитидин в стандартных дозах 300 мг/сут снижал риск развития НПВП-индуцированной дуоденальной язвы (но не язвы желудка) у лиц без язвенного анамнеза.

Оценка эффективности фамотидина для профилактики НПВП-индуцированной язвы желудка и ДПК была проведена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [66] среди 285 пациентов с ревматоидным артритом (РА) или остеоартрозом, длительно принимающих НПВП, без повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что фамотидин в двойных дозах (80 мг/сут) достоверно снижает риск развития НПВП-индуцированной язвы желудка, а в обычных дозах (40 мг/сут) — язвы ДПК у лиц с артритами, длительным приемом НПВП и отсутствием язвенного анамнеза.

Сравнительный анализ групп препаратов для лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований с использованием методологии Кохрана, посвященных медикаментозной профилактике НПВП-индуцированной гастропатии, можно сделать следующие выводы [59]. Мизопростол, ингибиторы протонной помпы и двойные дозы блокаторов H₂-рецепторов гистамина эффективны для профилактики НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК. Все дозы мизопростола (800 и 400 мкг/сут) достоверно снижают риск развития язв желудка и две-надцатиперстной кишки. Доза мизопростола 800 мкг/сут более предпочтительна по сравнению с 400 мкг/сут для предупреждения развития язвы желудка. Для профилактики дуоденальной язвы обе дозы мизопростола обладают одинаковым клиническим эффектом. Все дозы мизопростола вызывают диарею, хотя значительно чаще это встречается при приеме 800 мкг/сут по сравнению с 400 мкг/сут. Мизопростол в дозе 800 мкг/сут достоверно снижает риск развития осложнений язвы, таких как перфорация, кровотечение или нарушение проходимости. Стандартные дозы блокаторов H2-рецепторов гистамина эффективны для снижения риска развития НПВП-индуцированных дуоденальных язв, но не язвы желудка. Двойные дозы блокаторов H₂-рецепторов гистамина и стандартные дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) эффективны для снижения риска развития язв желудка и дуоденальных язв, а также имеют лучшую переносимость при длительном приеме по сравнению с мизопростолом.

Результаты метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных краткосрочному медикаментозному предупреждению НПВП-индуцированных тяжелых гастродуоденальных осложнений, показали следующее [49]. Медикаментозная профилактика НПВП-индуцированной гастропатии оказалась более эффективной у здоровых лиц, чем у больных артритом. Мизопростол и ИПП оказались более эффективными препаратами по сравнению с блокаторами H₂-рецепторов гистамина. В систематическом обзоре [30] 35 рандомизированных контролируемых исследований определялась эффективность действия различных препаратов (мизопростола, ингибиторов протонной помпы и блокаторов H₂-рецепторов гистамина) в предотвращении повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у пациентов, получающих длительную терапию НПВП. Только в одном большом долгосрочном исследовании по профилактике НПВП-индуцированной гастропатии установлено, что мизопростол (800 мкг/сут) способен уменьшать на 40% риск развития осложнений язвы (перфораций и кровотечений) по сравнению с плацебо.

Относительно ингибиторов протонной помпы и блокаторов H₂-рецепторов гистамина подобных исследований не найдено. У пациентов с заболеваниями суставов, получающих НПВП более 3 недель, установлено, что мизопростол, ингибиторы протонной помпы и блокаторы H₂-рецепторов гистамина в двойной дозе эффективны в уменьшении риска развития как желудочной, так и дуоденальной язвы. Стандартные дозы блокаторов H2-рецепторов гистамина малоэффективны в уменьшении риска развития язвы желудка. Очень мало исследований, в которых проводилось сравнение двух групп гастропротективных препаратов. Переносимость ингибиторов протонной помпы и блокаторов H₂-рецепторов гистамина оказалась заметно лучше, чем мизопростола, который вызывает кишечные расстройства.

Обобщим сказанное.

Ингибиторы протонной помпы в стандартных или удвоенных дозах эффективны для лечения НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК. Все ингибиторы протонной помпы в стандартных дозах эффективны для профилактики НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК у пациентов, имеющих факторы риска, а также для лечения НПВП-ассоциированной диспепсии. Сравнительная оценка эффективности ингибиторов протонной помпы для лечения и профилактики НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК в одном исследовании не проводилась.

Блокаторы H₂-рецепторов гистамина: фамотидин в удвоенных дозах эффективен для лечения НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК при прекращении приема НПВП. Для профилактики НПВП-индуцированной гастропатии (язвенный анамнез) у пациентов с РА можно использовать стандартные дозы фамотидина. Фамотидин и ранитидин в стандартных дозах эффективны в лечении НПВП-ассоциированной диспепсии.

Синтетические аналоги простагландина Е₁: все дозы мизопростола (800 и 400 мкг/сут) эффективны для лечения и профилактики НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК. Доза мизопростола 800 мкг/сут более предпочтительна по сравнению с 400 мкг/сут для лечения и профилактики язвы желудка. Для лечения и профилактики язвы ДПК обе дозы мизопростола обладают одинаковым клиническим эффектом. Обе дозы мизопростола вызывают диарею, хотя значительно чаще это встречается при приеме 800 мкг/сут. В настоящее время мизопростол, в связи с наличием побочных эффектов (диарея, диспепсия) и многократностью приема (4 раза в сутки), является препаратом резерва. Он назначается в том случае, когда отсутствует эффект от проводимой антисекреторной терапии ИПП и блокаторами H₂-рецепторов гистамина.

Эрадикационная терапия: эрадикация бактерии у Н. рylori-позитивных пациентов снижает риск развития НПВП-индуцированной гастропатии, но по сравнению с совместным применением НПВП и антисекреторных препаратов обладает менее выраженным эффектом.

На основании результатов рандомизированных исследований разработаны клинические рекомендации по лечению и профилактике НПВП-индуцированной гастропатии [9, 14—16, 18, 21, 24, 33, 51, 62, 63].

Показанием к лечению НПВП-индуцированной гастропатии является язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, обнаруженная при эндоскопическом исследовании у пациентов, принимающих НПВП.

В этом случае необходимо решить вопрос о возможности отмены НПВП. При отмене НПВП назначается ИПП в стандартной дозе или фамотидин в удвоенной дозе, средняя длительность лечения составляет около 4 нед. Если прием НПВП продолжается, то назначают ИПП в стандартной, а при необходимости и в двойной дозе. В течение 7—14 дней применения ИПП проводят эрадикацию Н. рylori по стандартным схемам (табл. 1). В этом случае нет необходимости уменьшать дозу или производить замену НПВП.

Таблица 1.Схемы лечения НПВП-индуцированной гастропатии и НПВП-ассоциированной диспепсии.

Показанием к лечению НПВП-ассоциированной диспепсии служит наличие боли или тяжести в эпигастрии, изжоги, тошноты или рвоты у пациентов, принимающих НПВП, при отсутствии эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. В этом случае назначается ИПП или блокатор H₂-рецепторов гистамина в стандартной дозе, длительность лечения определяется индивидуально. У пациентов с НПВП-ассоциированной диспепсией и факторами риска ее развития, принимающих низкие дозы аспирина, назначается рабепразол в стандартной дозе. При наличии у пациента с НПВП-ассоциированной диспепсией язвы желудка или ДПК терапия проводится по принципам лечения НПВП-индуцированной гастропатии.

Профилактику НПВП-индуцированной гастропатии необходимо проводить, учитывая факторы риска развития гастродуоденальной и сердечно-сосудистой патологии, а также прием конкретного НПВП: неселективный нестероидный противовоспалительный препарат (НС-НПВП) или селективный ингибитор ЦОГ-2 (С-НПВП). Принципы профилактики НПВП-индуцированной гастропатии обобщены в табл. 2 [32].

Назначение НС-НПВП считается адекватным при отсутствии факторов риска развития НПВП-индуцированной гастродуоденальной язвы и ее осложнений и факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда или инсульт). При наличии факторов риска развития гастропатии и отсутствии риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений оптимальной терапией считается сочетанный прием НС-НПВП/С-НПВП и ИПП в стандартных дозах (утром омепразол 20 мг/сут, или лансопразол 30 мг/сут, или пантопразол 40 мг/сут, или рабе-празол 20 мг/сут, или эзомепразол 20 мг/сут). У пациентов с РА, имеющих язвенный анамнез, можно использовать стандартные дозы фамотидина (вечером 40 мг/сут) [53]. При наличии факторов риска развития гастродуоденальной и сердечно-сосудистой патологии необходимо проводить комплексную терапию НС-НПВП/С-НПВП + ИПП + аспирин (в дозе <80—100 мг/сут). Следует отметить, что при наличии факторов риска возникновения НПВП-индуцированной гастродуоденальной язвы и ее осложнений терапия ИПП проводится в течение всего периода приема НПВП. До начала курса лечения или при длительном приеме НПВП, включая аспирин в любых дозах, у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения, проводят эрадикацию Н. рylori по стандартным схемам (длительность терапии 7—14 дней).

Необходимым условием терапии НПВП-индуцированной гастропатии служат длительное обеспечение эффективного контроля над кислотообразованием и эрадикация инфекции H. pylori в желудке. В основе лечения лежит прием препаратов, снижающих секрецию соляной кислоты в желудке. Блокирование секреции соляной кислоты приводит к снижению обратной диффузии H+, инактивации пепсина (при рН>4) и снижению диффузии НПВП в слизистую оболочку [5]. По данным современной мировой литературы, только две группы антисекреторных средств обладают оптимальным соотношением между эффективностью действия и количеством побочных реакций при длительном применении: ингибиторы протонной помпы и блокаторы H₂-рецепторов гистамина. Синтетический аналог простагландина Е₁ (мизопростол) в связи с высокой частотой развития побочных эффектов (в частности, диареи и диспепсии) является препаратом резерва. Эрадикация Н. рylori до начала приема НПВП достоверно снижает уровень апоптоза в слизистой оболочке желудка, что способствует поддержанию ее целостности и предотвращает развитие язвы [50].

Сравнительная характеристика блокаторов протонного насоса при лечении и профилактике НПВП-индуцированной гастропатии. Для обеспечения эффективного контроля над кислотообразованием необходим ингибитор протонной помпы, удовлетворяющий следующим требованиям:

1. Активация в широком диапазоне рН.

2. Быстрая блокада H+-K+-АТФазы.

3. Контроль секреции между приемами препарата.

4. Удобный режим применения (1—2 раза в сутки).

5. Купирование клинических симптомов с 1-го дня лечения.

6. Низкая частота побочных явлений.

Исходя из вышеперечисленных критериев наиболее перспективным препаратом этой группы является рабепразол. Это современный блокатор протонного насоса, не уступающий эзомепразолу и в 2 раза превосходящий омепразол, а также лансопразол и пантопразол (последние препараты в эквивалентных дозировках соответствуют омепразолу по антисекреторному действию). Клиренс рабепразола (18,2—35,0 л/ч) сопоставим с таковым эзомепразола (36,1 л/ч). В отличие от других ИПП, он быстро активируется в широком диапазоне рН (от 1,2 до 5,1). При рН 1,2 активация всех ИПП происходит в течение 1—2 мин. При величине рН 5,1 рабепразол активируется в течение 7 мин, оме-празол и лансопразол — через 100 мин, а пантопразол — через 300 мин [45]. По-видимому, эзомепразол (S-форма) практически не отличается в этом отношении от омепразола (рацемическая смесь S- и R-изомеров). Рабепразол блокирует H+-K+-АТФазу через 5 мин, а омепразол и лансопразол — через 30—45 мин [1]. Это приводит к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению 24-часовой кислотной продукции с 1-го дня применения рабепразола [41]. У других ИПП подобный эффект наблюдается к 5—8-му дню терапии. Вследствие этого рабепразол не только быстро купирует клинические симптомы, но и способствует улучшению качества жизни. Удобная схема использования (20—40 мг 1 раз в сутки) обеспечивает постоянный контроль секреции между его приемами. Данный аспект действия рабепразола и других ИПП изучался лишь в единичных неконтролируемых исследованиях, ряд из которых несопоставим в эквимолярном отношении по дозам препаратов [58]. В открытых рандомизированных исследованиях (24 здоровых добровольца) установлено, что средние значения внутрижелудочной рН и промежуток времени с pH>3 и рН>4 в течение 24 ч были достоверно больше в группе рабепразола по сравнению с эзомепразолом [68] и омепразолом [69] (в дозах по 20 мг/сут). Эффект генетического полиморфизма гена CYP2C19 в отношении метаболизма стереоизомеров (R- и S-изомер) рабепразола слабо выражен по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол) [23, 52, 57, 67]. Рабепразол повышает уровень сывороточного гастрина в таких же пределах, как и другие ИПП [22, 68]. При длительном приеме рабепразола нежелательные эффекты наблюдаются у 1,0—5,0% пациентов, оме-празола — у 3,0—3,4%, лансопразола — у 15,0—17,4%, пантопразола — у 7,0—24,0%, эзомепразола — у 2,0—15,3%. Основными побочными реакциями, возникающими при длительном приеме рабе-празола, являются головная боль и диарея (их частота — 2,4% — практически не отличается от таковой при применении плацебо) [22]. Таким образом, рабепразол является оптимальным препаратом из группы ИПП для лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии и НПВП-ассоциированной диспепсии.

Блокаторы H₂-рецепторов гистамина — вторые по мощности после ИПП ингибиторы желудочной секреции. Подавляя H₂-рецепторы париетальных клеток дна и тела желудка, эти препараты препятствуют их взаимодействию с гистамином, а также увеличению уровня циклического АМФ и активации карбоангидразы. В результате этого париетальные клетки снижают выработку соляной кислоты и пепсина.

Сравнительная характеристика блокаторов H₂-рецепторов гистамина при лечении и профилактике НПВП-индуцированной гастропатии. Необходимо использовать такие средства, которые при сравнении с различными поколениями блокаторов H₂-рецепторов гистамина обладают следующими свойствами:

1. Высокая селективность.

2. Выраженная антисекреторная активность.

3. Отсутствие синдрома отмены.

4. Длительное действие.

5. Низкая липофильность.

6. Незначительная частота побочных эффектов.

7. Отсутствие влияния на метаболизм других лекарственных веществ.

Исходя из вышеперечисленных критериев из группы блокаторов H₂-рецепторов гистамина наиболее оптимальным средством для лечения и профилактики НПВП-индуцированной язвы желудка и ДПК является препарат 3-го поколения фамотидин. В таблетированной и инъекционной форме он выпускается А.О. «Гедеон Рихтер» под названием квамател [4, 11]. Другие фирмы выпускают данный препарат только в таблетированной форме. Этот современный, высокоселективный блокатор H₂-рецепторов гистамина в 40 раз активнее циметидина и в 8—10 раз — ранитидина [4, 17]. Он эффективен при однократном приеме (40 мг на ночь), не вызывает синдрома отмены и обладает пролонгированным действием (до 12 ч). При применении фамотидина ингибирование HCl за сутки составляет 85—90% [4]. По данным рандомизированного контролируемого исследования [25], внутривенное введение фамотидина в дозе 20 мг повышает внутрижелудочную pH достоверно быстрее, чем внутривенное введение омепразола в дозе 20 мг. Квамател практически не влияет на систему цитохрома Р-450 и на скорость печеночного метаболизма других лекарственных средств. Фамотидин высокогидрофилен, поэтому плохо растворяется в жирах и практически не проникает через клеточные мембраны в ткани. Благодаря низкой липофильности он не нарушает гормональный фон организма и редко индуцирует побочные эффекты (0,8—4,7%). Наиболее часто встречаются запор, диарея, а также головная боль и головокружение. Препарат не вызывает импотенцию и гинекомастию при длительном приеме, не повышает уровень пролактина в крови. Квамател не снижает активность алкогольдегидрогеназы в печени, поэтому он не противопоказан больным, употребляющим алкоголь. Фамотидин стимулирует кровоток в слизистой оболочке, усиливает слизеобразование и синтез простагландинов, что повышает ее устойчивость к действию HCl и пепсина. Кроме того, препарат обладает выраженными антиоксидантными свойствами [19]. Таким образом, квамател (фамотидин) является оптимальным препаратом из группы блокаторов H₂-рецепторов гистамина для лечения НПВП-индуцированной язвы желудка и ДПК у всех пациентов, а также для профилактики НПВП-индуцированной гастродуоденальной язвы у пациентов с ревматоидным артритом при наличии язвенного анамнеза. Наличие инъекционной формы дает возможность использовать квамател для лечения осложненного течения НПВП-индуцированной язвы гастродуоденальной зоны.

Эрадикационная терапия. Эрадикация (полное уничтожение) H. рylori в желудке у пациентов, использующих НПВП, проводится при длительном приеме НПВП (включая прием аспирина в любых дозах у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения) до начала курса лечения НПВП или при возникновении пептической язвы и/или язвенного кровотечения у пациентов, длительно принимающих НПВП (на фоне пролонгированного приема ингибиторов протонной помпы) [51]. Антигеликобактерные схемы лечения включают ингибитор протонной помпы и два антибиотика (трехкомпонентная схема) или ИПП, препарат соли висмута и два антибиотика (четырехкомпонентная схема).

Эффективные схемы эрадикации H. pylori. На основании положений Маастрихтского соглашения-3 (март 2005 г.) оптимальными режимами лечения признаны [51]:

терапия первой линии. Трехкомпонентная комбинация: ИПП + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки (длительность терапии 7—14 дней);

терапия второй линии. Четырехкомпонентная комбинация: ИПП + препараты солей висмута 120 мг 4 раза в сутки + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки + тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки (длительность 7—14 дней). Применяется при отсутствии эффекта от трехкомпонентного лечения (через 4—6 нед.).