Litvinova O.N., KryzhnayaS.I, KireyevI.V. , AvidzbaYu.N., LitvinenkoA.L.

National Pharmaceutical University, Kharkiv, Ukraine

Hypoglycemic activity of the new derivatives of benzolsulfoniloxaminic acids

Резюме. Изучалось влияние 16 новых соединений – производных оксаминовых кислот на углеводный обмен у кроликов. Гипогликемическое действие оценивалось в сравнении с исходными значениями содержания сахара в крови животных (до введения им изучаемых веществ), которые принимали за 100%. В эксперименте выявлено, что большинство исследуемых соединений обладает сахароснижающей активностью, а соединение 12 по сахароснижающему действию превосходит стандартные препараты сравнения «Бутамид» и «Букарбан». Установлено, что замещенные оксаминовые кислоты перспективны для дальнейшего фармакологического изучения с целью создания на их основе лекарственных средств с гипогликемическими свойствами.

Ключевые слова: дикарбоновые кислоты, производные оксаминовых кислот, гипогликемическое действие.

Медицинские новости. – 2015. – №7. – С. 74–76.

Summary. The purpose of this study was to explore the influence of 16 new compounds – derivatives of oxaminic acids on the rabbit’s carbohydrates metabolism. Evaluation of the hypoglycemic effect was performed in comparison with the basic values of blood sugar (before the administration the animals studied substances) which was taken as 100%. Experimental studies have shown that the most of examined compounds have hypoglycemic activity. There was detected compound 12 that regarding its hypoglycemic effect exceed drugs of comparison «Butamid» and «Bucarban». It was estimated that oxaminic acids derivates are promising compounds for the further pharmacological study with the purpose of creation on their basis new drugs with the hypoglycemic activity.

Keywords: dicarboxylic acids, oxaminic acids derivates, hypoglycemic activity.

Meditsinskie novosti. – 2015. – N7. – P. 74–76.

Сахарный диабет – системное полиэтиологическое заболевание с нарушением всех видов обмена веществ и значительным числом макро- и микрососудистых осложнений, которые приводят к увеличению инвалидизации и смертности населения [3]. Несмотря на значительные успехи современной клинической и экспериментальной диабетологии, распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться и является серьезной проблемой здравоохранения во всех странах мира, в том числе в Украине. Прогнозируемый прирост этого заболевания среди населения планеты ежегодно составляет приблизительно 5–7% [8, 9].

По данным IDF, в 2013 г. во всем мире насчитывалось 382 млн человек, страдающих диабетом, а к 2035 г. количество таких больных может увеличиться до 592 млн, т.е. на 55% [10]. Учитывая неуклонно увеличивающееся число больных сахарным диабетом, актуальной проблемой современной фармакологии остается поиск антидиабетических препаратов, обладающих высокой терапевтической активностью и имеющих более совершенный профиль безопасности.

Это могут быть новые лекарственные вещества синтетического или растительного происхождения или препараты, давно применяемые в медицинской практике, у которых обнаружена способность препятствовать дальнейшему прогрессированию сахарного диабета и развитию осложнений заболевания. Только учитывая комплексную оценку эффективности и безопасности сахароснижающих препаратов, можно реализовать индивидуальный подход к лечению больных сахарным диабетом [11].

На протяжении последних лет в Национальном фармацевтическом университете (Украина) проводится целенаправленный синтез биологически активных веществ в ряде производных дикарбоновых кислот. Многолетние синтетические и биологические исследования позволили накопить большой материал по структурно-морфологическим свойствам производных дикарбоновых кислот. Эти исследования легли в основу поиска новых субстанций с целью создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов [1, 2].

Среди производных дикарбоновых кислот найдены вещества с противовоспалительной, антимикробной, седативной, гастротропной, антиоксидантной, гипогликемической и другими видами активности [6, 7]. Поиск новых высокоэффективных органических соединений среди производных дикарбоновых кислот, имеющих гипогликемическое действие, является актуальной проблемой современной фармакологии.

Цель исследования – фармакологическое изучение влияния новых замещенных бензолсульфонилоксаминовых кислот на углеводный обмен у кроликов.

Работа выполнена в рамках программы научно-исследовательских работ Национального фармацевтического университета по проблеме «Создание новых лекарственных препаратов» (№ гос. регистрации 0198U007008).

Материалы и методы

В качестве объекта исследования нами были взяты 16 новых химических веществ – производные N-замещенных амидов 4-(R-бензамидо)-бензолсульфонилоксаминовых кислот, впервые синтезированных на кафедре фармацевтического анализа и фармакогнозии Национального фармацевтического университета.

Структура новых производных подтверждена с помощью современных физико-химических методов элементного анализа, УФ-, ИК-, ПМР- и масс-спектрометрии, встречным синтезом. Чистота синтезированных веществ контролировалась методом тонкослойной хроматографии.

Исследуемые соединения представляют собой белые или слегка желтоватые кристаллические вещества основного характера, без запаха, с четкой температурой плавления, растворимые в полярных органических растворителях, растворах едких щелочей, минеральных кислотах. Синтетические производные вводились лабораторным животным в виде водных растворов или 3–5% тонкодисперсной водной суспензии, стабилизированной твином-80, который представляет собой продукт оксиэтилирования моноолеата сорбитана (ВФС-42-167-72).

Исследование гипогликемического действия вновь синтезированных веществ проводили по общепринятой методике на кроликах породы «шиншилла» массой 2,0–3,2 кг с помощью аппарата «Эксан-Г» [4].

Изучаемые вещества вводили животным внутрижелудочно в дозе 0,01 ЛД₅₀. Контрольную группу составили кролики, не получавшие данных веществ. Кровь для анализа брали из ушной вены животных через 2, 4, 8 и 24 часа после однократного введения изучаемых веществ. Содержание глюкозы в крови контрольных групп животных определяли через те же промежутки времени, что и в опытных группах.

Препараты сравнения: стандартные сахароснижающие лекарственные препараты «Букарбан» и «Бутамид» в дозах 50 мг/кг. Каждое вещество изучалось на 5 животных. Оценка гипогликемической активности проведена в сравнении с исходным содержанием глюкозы в крови животных до введения исследуемых веществ, которое принималось за 100%.

Данные экспериментальных исследований обрабатывали общепринятыми методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента [5].

Результаты и обсуждение

Результаты, полученные в ходе экспериментов, приведены в таблице и на рисунке.

Таблица. Влияние производных N-замещенных амидов 4- (R-бензамидо)- бензолсульфонилоксаминовых кислот на углеводный обмен у кроликов

* – достоверность различий с контролем (p<0,05).

При изучении влияния новых замещенных оксаминовых кислот на углеводный обмен у кроликов обнаружено, что большинство изученных веществ оказывают умеренное сахароснижающее действие. N-замещенные амиды 4-(R-бензамидо)-бензолсульфонилоксаминовых кислот (соединения 1–16) через 8 часов снижают содержание сахара в крови экспериментальных животных в среднем на 14,5–42,2%.

Наиболее активным оказалось соединение 12, которое в дозе 32,8 мг/кг снижает уровень сахара в крови через 2 часа – на 32,8%, через 4 часа – на 44,4%, через 6 часов – на 46,5%, через 8 часов – на 42,2% и через 10 часов – на 38,8%. Это соединение содержит при бензольном кольце в 4-м положении нитрогруппу, а в боковой цепи – ?-фенилэтильный радикал. Замена бета-фенилэтильного радикала (соединение 12) на этильный (соединение 10) и пропильный (соединение 11) радикалы приводит к некоторому ослаблению сахароснижающего действия. Так, через 4 часа после введения соединения 10 уровень глюкозы в крови уменьшился через 4 часа – на 14,6%, через 6 часов – на 21,1%, через 8 часов – на 18,8%.

После введения соединения 11 уровень сахара в крови животных снизился через 2, 4, 6 и 8 часов соответственно на 17,6; 21,4; 25,5 и 24,7%.

Соединение 5 в дозе 40,8 мг/кг также проявило достаточно выраженное гипогликемическое действие: после введения этого соединения уровень глюкозы в крови животных уменьшился через 2 часа – на 14,6%, через 4 часа – на 21,3%, через 6 часов – на 26,4%, через 8 часов – на 30,1%. Данное вещество содержит в своей структуре при бензольном кольце в 4-м положении метильный радикал, а в боковой цепи – пропильный радикал.

Замена пропильного (соединение 5) радикала на гидроксильный (соединение 3) приводит к ослаблению гипогликемического действия. Соединение 3 в дозе 51 мг/кг снижает уровень сахара в крови у кроликов через 2, 4, 6 и 8 часов соответственно на 11,2; 24,3; 20,6 и 26,1%.

Введение в структуру молекулы N-замещенных амидов 4-(R-бензамидо)-бензолсульфонилоксаминовых кислот при бензольном кольце атома водорода (соединение 2), во 2-е положение – метоксигруппу (соединение 6) еще больше снижает активность этих соединений: через 2 часа происходит снижение глюкозы крови на 15,7 и 12,1%; через 4 часа – на 21,2 и 18,4%; через 6 часов – на 23,4 и 20,7% и через 8 часов – на 22,7 и 21,4% соответственно.

Также достаточно выраженное гипогликемическое действие было отмечено у соединения 13, которое в дозе 62,8 мг/кг снижало уровень глюкозы крови через 4 часа – на 26,6%, через 6 часов – на 27,2%, через 8 часов – на 28,8%. Это соединение в своей структуре содержит при бензольном кольце в 3-м положении – нитрогруппу, а в боковой цепи – гидроксильный радикал.

Наименьшая гипогликемическая активность выявлена у соединений 8 и 9. Эти вещества содержат при бензольном кольце во 2-м положении метоксигруппу, а в боковой цепи – этильный (соединение 8) и бензильный (соединение 9) радикалы. После введения этих веществ через 4 часа содержание сахара в крови уменьшается на 14,6 и 7,6%; через 6 часов – на 17,1 и 14,5% соответственно.

Таким образом, введение в молекулу N-замещенных амидов 4- (R-бензамидо) – бензолсульфонилоксаминовых кислот нитрогруппы и бета-фенилэтильного радикала приводит к проявлению наиболее выраженного сахароснижающего эффекта среди всех изученных соединений. Сопоставление представленных данных показывает, что большинство изученных соединений проявляют достаточную гипогликемическую активность. Полученные результаты позволяют рекомендовать данный ряд производных для дальнейшего изучения фармакологической активности с целью разработки новых препаратов для лечения сахарного диабета.

Выводы:

1. Производные N-замещенных амидов 4- (R-бензамидо)-бензолсульфонилоксамино-вых кислот обладают гипогликемическими свойствами при однократном введении.

2. В результате фармакологических исследований найдены вещества с выраженным гипогликемическим действием.

3. Соединение 12 продемонстрировало наибольшую сахароснижающую активность, которая превосходила действие стандартных сахароснижающих препаратов «Бутамид» и «Букарбан».

4. Замещенные оксаминовые кислоты являются перспективной группой органических соединений для проведения дальнейшего синтеза и фармакологического скрининга с целью отбора высокоактивных фармакологических веществ и создания на их основе лекарственных препаратов с гипогликемическими свойствами.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Голік М.Ю., Українець І.В., Кравченко В.М. та ін. // Вісник фармації. – 2011. – №1. – С.33–38.

2. Грозав А.Н., Паламар А.А., Чорноус В.А. та ін. // Вісник фармації. – 2014. – №4 (80). – С.1–5.

3. Дедов И.И. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, профилактика / под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой. – М.: Универсум Паблишинг, 2011. – 801 с.

4. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рекоменд. / за ред. О.В.Стефанова. – К.: Авіценна, 2001. – 528 с.

5. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.Н.Лапач, А.В.Чубенко, П.Н.Бабич. – K.: Морион, 2000. – 320 с.

6. Литвинова О.Н., ЗалюбовскаяО.И., Березняко-ва М.Е.и др. // Вісник проблем біології і медицини. – 2013. – №1.– Т.1, №98.– С.101–103.

7. Яковлєва Л.В., Литвиненко Г.Л. // Клінічна фармація. – 2010. – Т.14, №1. – С.55–58.

8. HuangS., ZhongR., LiangM. // China J. Mod. Med. – 2004. – Vol.14, N17. – P.34–36.

9. Kekalainen P., Sarlund H., Pyorala K. // Diabetes Care. – 1999. – Vol.22, N1. – P.86–92.

10. IDF Diabetes Atlas. Sixth edition. – 2013. – 155 p.

11. Lebovitz H.Е., Austin M.M., Blonde L. et al. // Endocr. Pract. – 2006. – Vol.12 (Suppl.1). – P.6–12.

Медицинские новости. – 2015. – №7. – С. 74-76.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.