Gontschar I.A.¹, Prudyvus I.S.², Shishlo L.M.², Bаnchkouskaya T.Ju.¹

¹Republican Scientific and Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus

²N.N. Alexandrov Republican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology, Lesnoy, Minsk District, Belarus

Hemostasiogram parameters in predicting of survival

in patients with ischemic stroke

Резюме. Определена прогностическая значимость показателей гемостазиограммы в отношении выживаемости после инфаркта головного мозга, а также взаимосвязь базовых параметров гемостазиограммы (активированное парциальное тромбопластиновое время – АПТВ, протромбиновое время – ПВ, международное нормализованное отношение – МНО, концентрация фибриногена) в 1-е и 10-е сутки инсульта с выживаемостью в остром и восстановительном периодах инфаркта мозга.

Ключевые слова: выживаемость, коагуляционный гемостаз, инфаркт мозга, ишемический инсульт, летальность, прогноз, свертываемость крови.

Медицинские новости. – 2015. – №5. – С. 73–76.

Summary. The purpose of investigation – the definition of prognostic significance of hemostasiogram parameters in relation to survival after ischemic stroke (IS). The relationship of the basic hemostasiogram parameters (activated partial thromboplastin time – APTT, prothrombin time – PV, international normalized ratio – INR , fibrinogen concentration) in the 1st and 10th day of IS with survival in acute and recovery period after stroke has been defined.

Keywords: survival, coagulation hemostasis, cerebral infarction, ischemic stroke, lethality, prognosis, blood clotting.

Meditsinskie novosti. – 2015. – N5. – P. 73–76.

Тесная патогенетическая связь гемостазиологических нарушений с развитием ишемического инсульта (ИИ) подтверждена значительным количеством научных исследований [2, 3, 6, 11, 12, 20]. Дисбаланс коагуляционного и тромбоцитарного звена гемостаза нередко служит первопричиной формирования атероэмболических церебральных поражений с формированием очага инфаркта головного мозга (ИГМ) [9, 19, 22, 25]. Неблагоприятное клиническое течение ИГМ сопряжено с гемостатической активацией крови, нарушением ее реологических свойств, приводящим к образованию микро- и макротромбозов в сердце, почках, легких, развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) [1, 4, 8, 12, 17, 18]. Сведения о прогностической значимости нарушений гемостаза в остром периоде мозгового инсульта противоречивые [5, 10, 13, 14, 16, 18].

Цель исследования – определение прогностической значимости показателей гемостазиограммы в отношении выживаемости после инфаркта мозга.

Материалы и методы

В проспективное исследование включены 515 пациентов основной группы с острым ИГМ в возрасте от 30 до 95 лет (средний возраст 70,5±11,5 года), госпитализированных в неврологическое отделение № 1 Больницы скорой медицинской помощи города Минска с 2011 по 2015 г.

У всех пациентов при поступлении в стационар выполняли клиническое и нейрорадиологическое обследование: компьютерную и/или магнитно-резонансную томографию головного мозга. Сбор демографических и медицинских показателей для включения в базу данных осуществляли в соответствии с методикой, описанной ранее [4, 5, 7, 8].

Взятие крови для выполнения лабораторных исследований проводили в 1-е и на 10-е сутки госпитализации. Подсчет числа клеток крови производили на автоматических гематологических анализаторах XT-2000i и XEAlphaN (SysmexCor, Япония). Исследование параметров плазменного гемостаза выполняли с помощью автоматического коагулометра ACL ELITE PRO (Instrumentation Laboratory, США) унифицированным клоттинговым методом. Определяли активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), отношение уровня АПТВ пациента к значению АПТВ контрольной плазмы (R АПТВ), протромбиновое время (ПВ), R ПВ, международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс (ПТИ), концентрацию фибриногена.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом. Взятие образцов крови для исследования выполняли с соблюдением процедуры добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Статистический анализ данных выполняли с использованием программы R-system V. 2.8.0. Статистическую значимость различий между группами оценивали с помощью критериев Манна – Уитни, Стьюдента. Для оценки значимости различий качественных данных использовали точный критерий Фишера. Выживаемость пациентов с ИГМ оценивали по методу Каплана – Майера. Сравнение выживаемости в подгруппах выполняли с использованием лог-ранг теста. Влияние изучаемых параметров на исход оценивали с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Различия считали статистически значимыми при значениях оцененного p<0,05.

Результаты и обсуждение

Клинические характеристики пациентов с ИГМ, включенных в исследование, представлены в табл. 1. У пациентов с ИГМ выраженность неврологических симптомов инсульта по шкале инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) составила при поступлении 7 {5; 12} баллов, по окончании лечения – 5 {3; 11} баллов. Среднее значение функционального дефицита при выписке соответствовало 3 {2; 4} баллам модифицированной шкалы Рэнкина (МШР). В качестве антитромботической терапии пациентам с ИГМ в стационаре назначали: ацетилсалициловую кислоту (АСК) (255 чел.; 49,8%), АСК с переходом после 7 суток инсульта на клопидогрел (61 чел.; 19,9%), прямые антикоагулянты (102 чел.; 19,9%), прямые антикоагулянты в сочетании с АСК либо прямые антикоагулянты с переходом на АСК (94 чел.; 18,4%).

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов с инфарктом головного мозга (n = 515)

Группа пациентов с ИГМ в 1-е сутки госпитализации по сравнению с группой контроля демонстрировала увеличение МНО (1,07 {1,00; 1,16} и 1,03 {0,95; 1,08} соответственно; р=0,042), R ПВ (1,08 {1,02; 1,14} и 1,03 {0,95; 1,07} соответственно; р=0,010) и снижение уровня фибриногена (3,6 {3; 4,24} и 4,3 {4; 5,4} г/л соответственно; р<0,001).

Во время лечения в стационаре скончалось 48 пациентов, выписаны живыми 467 человек (табл. 2). При анализе коагулограммы (1-е сутки) умершие во время госпитализации пациенты с ИГМ характеризовались достоверным сокращением АПТВ (р=0,015), R АПТВ (р=0,001) при одновременном увеличении R ПВ (р=0,016) и уровня фибриногена (р=0,046).

Таблица 2. Параметры плазменного гемостаза в 1-е сутки в зависимости от развития летального исхода во время госпитализации

(n = 515)

П р и м е ч а н и е (здесь и в табл. 3) : Данные представлены в виде: Медиана {Q1; Q3}, НЗ – различия статистически незначимы.

На 10-е сутки лечения взятие крови для гемостазиологического исследования проведено у 324 пациентов с ИГМ (табл. 3). По данным гемостазиограммы на 10-е сутки, летальный исход острого периода ИГМ протекал на фоне подострого ДВС-синдрома с явлениями гипокоагуляции потребления и гиперфибриногенемии. Как и в 1-е, так и на 10-е сутки обследования гемостазиограмма умерших пациентов отражала удлинение ПВ, увеличение R ПВ, МНО. Концентрация фибриногена в крови была достоверно выше в случае летального исхода ИГМ (4,85 {3,00; 5,98} и 3,80 {3,03; 4,55} г/л соответственно; р=0,003).

Таблица 3. Параметры плазменного гемостаза на 10-е сутки в зависимости от развития летального исхода во время госпитализации (n = 324)

В качестве конечной точки исследования анализировали случаи инсульта с летальным исходом, произошедшим в течение 90 суток после ИГМ (табл. 4). Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что удлинение протромбинового времени в 1-е и на 10-е сутки обследования ассоциировано с достоверным снижением выживаемости после инсульта (р<0,001 и р<0,001 соответственно). Протромбиновое время характеризует состояние внутреннего и внешнего путей свертывания крови, величина которого зависит от активности плазменных факторов гемостаза V и VII [14]. При этом для АПТВ – индикатора состояния обоих путей свертывания крови, чувствительного к дефициту всех плазменных факторов коагуляционного гемостаза, за исключением VII фактора, подобные ассоциации отсутствовали.

Таблица 4. Результаты регрессионного анализа Кокса выживаемости пациентов с ИГМ в течение 3 месяцев наблюдения в зависимости от параметров коагуляционного гемостаза (n = 515)

 П р и м е ч а н и е : ОР – относительный риск летального исхода; Q1–Q3 – доверительный интервал ОР.

Увеличение МНО также демонстрировало взаимосвязь с уровнем трехмесячной летальности: р<0,001 для 1-х суток инсульта и р=0,018 для 10-х суток. Аналогичная закономерность установлена для ПТИ: увеличение протромбинового индекса сопряжено со снижением относительного риска (ОР) летального исхода в течение 90 суток наблюдения. Для МНО, определенного в 1-е сутки лечения, ОР летального исхода составил 0,981 {0,971–0,989} (р<0,001), на 10-е сутки обследования – 0,974 {0,965–0,983} (р<0,001).

Увеличение концентрации фибриногена в крови также неблагоприятно влияло на долгосрочный исход ОНМК. Так, при увеличении уровня фибриногена в дебюте ИИ на каждую единицу значения ОР летального исхода составил 1,232 {1,038–1,461} (р=0,020), на 10-е сутки обследования – 1,361 {1,147–1,616} (р<0,001).

Белорусскими авторами выполнено исследование основных параметров гемостазиограммы у 188 пациентов с острым ИГМ и 127 – с транзиторной ишемической атакой (ТИА) [14]. Показано статистически значимое увеличение числа тромбоцитов у лиц с ТИА по сравнению с пациентами с инсультом, что согласуется с результатами нашего исследования. ТИА представляет собой «укороченный» вариант развития инфаркта мозга, при котором система гемостаза успевает устранить закупорку мозговой артерии и восстановить кровоснабжение ишемизированного участка нервной ткани, не допуская его гибели. В нашем наблюдении неблагоприятный вариант развития ИГМ, приводящий к смерти пациента в остром или восстановительном периодах инсульта, был ассоциирован со снижением количества тромбоцитов в крови на 10-е сутки обследования. Тромбоцитемия в 1-е сутки инсульта не отличалась подобной прогностической значимостью в отношении постинсультной выживаемости.

Опубликованы результаты обследования 88 пациентов с ИГМ в бассейне сонных артерий в возрасте от 75 до 86 лет [12]. Выраженная гиперкоагуляция, диагностированная в первые сутки инсульта, была обусловлена повышением в крови уровня тканевого тромбопластина из очага мозгового инфаркта. Пациентам с грубым неврологическим дефицитом в острейшем периоде инсульта присуща более выраженная степень гемостазилогических расстройств, приводящая к формированию и прогрессированию ДВС-синдрома [12].

Работа [11] отражает результаты исследования отдельных гемостазиологических показателей у пациентов с тяжелым (72 чел.) и среднетяжелым (91 чел.) вариантами ИГМ, определенными по шкале Оргогозо [7]. Продемонстрированы достоверные отличия концентрации в крови фибриногена (4,8±0,21 и 4,2±0,23 г/л соответственно; р<0,05), растворимых фибрин-мономерных комплексов (4,9±0,26 и 4,1±0,18 г/л соответственно; р<0,05), снижение фибринолитической активности плазмы крови (8,3±0,35 и 11,4±0,47% соответственно; р<0,05) при тяжелом варианте развития ИГМ.

При наблюдении 77 пациентов с ишемическим инсультом W.M. Feinberg et al. [18] установили показатели, ассоциированные с развитием смертельного исхода в течение года наблюдения. Наряду с возрастом, тяжестью неврологической симптоматики, подтипом ИГМ предикторами летальности явился повышенный уровень ДД, фибринопептида А и бета-тромбомодулина. Согласно данным [16], уровни бета-тромбомодулина и фактора Виллебранда (ФВ) являются независимыми предикторами смертельного исхода в остром периоде ИГМ.

Ранее мы публиковали результаты определения уровней ДД и ФВ в крови пациентов с ИГМ [5]. Было установлено, что повышение уровня ДД > 0,450 мг/л в первые 48 часов ассоциировано с развитием летального исхода в течение года наблюдения (р<0,001). При исследовании активности антигена ФВ в крови пациентов с ишемическим инсультом определено пороговое значение в 312%, превышение которого достоверно повышает вероятность летального исхода в течение 365 суток постинсультного периода (р<0,001).

В нашем исследовании сохранение дисбаланса коагуляционного гемостаза на 10-е сутки лечения в стационаре свидетельствует о недостаточной эффективности применяемой медикаментозной терапии, не позволившей предотвратить фатальный исход ИГМ в постинсультном периоде. Новые данные о взаимосвязи низкой выживаемости пациентов с ИГМ с выраженностью гемостазиологических нарушений могут быть основанием для активного внедрения в практику новых оральных антикоагулянтов, являющихся прямыми ингибиторами тромбина (дабигатран) или фактора Хa (ривароксабан) [15, 19, 21, 23, 24], особенно при невозможности контролирования МНО на фоне фибрилляции предсердий.

Таким образом, в результате проспективного клинического исследования определена взаимосвязь основных параметров гемостазиограммы с выживаемостью пациентов с ИГМ в остром и восстановительном периодах инсульта, информация о чем в ранее проведенных исследованиях отсутствовала.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Авдей Г.М., Дюрдь Т.И. // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. – 2003. – №4 (4). – С.14–19.

2. Анацкая Л.Н. // Журн. неврологии и психиатрии. Инсульт. – 2011. – №8. – С.74–80.

3. Гончар И.А. // Мед. новости. – 2011. – №1. – С.69–76.

4. Гончар И.А., Прудывус И.С., Недзьведь Г.К. // Мед. новости. – 2015. – №2. – С.68–71.

5. Гончар И.А., Степанова Ю.И., Прудывус И.С. Биохимические предикторы и маркеры острого инфаркта мозга. – Минск: БелМАПО. – 2013. – 512 с.

6. Гончар И.А. // Мед. панорама. – 2010. – №8. – С.55–60.

7. Гончар И.А. // Мед. журн. – 2005. – №3(13). – С.124–126.

8. Гончар И.А., Прудывус И.С., Бончковская Т.Ю. // Мед. новости. – 2013. – №3. – С.43–46.

9. Гончар И.А., Степанова Ю. И. // Воен. медицина. – 2011. – №4(21). – С.36–39.

10. Гончар И.А., Степанова Ю.И., Лихачев С.А. и др. // Неврология и нейрохирургия в Беларуси. – 2011. – №3. – С.76–85.

11. Ижбульдина Г.И. // Журн. неврологии и психиатрии. – 2012. – Т.3. – С.31–37.

12. Камчатнов П.Р., Алиев Л.Л., Ясманова А.Н. и др. // Невролог. вестн. – 1998. – №3–4. – С.8–10.

13. Максимова М.Ю., Ионова В.Г., Шабалина А.А. и др. // Неотложные состояния в неврологии. Тр. Нац. конгр. «Неотложные состояния в неврологии» / Под ред. З.А.Суслиной, М.А.Пирадова. – М.: МАИ, 2009. – С.316.

14. Смычек В.Б., Галиновская Н.В., Усова Н.Н. и др. // Здравоохранение. – 2013. – №1.– С.4–8.

15. Bushnell C. D., Zimmer L. O., Pan W. et al. // Arch. Neurol. – 2010. – Vol.67 (12). – P.1456–1463.

16. Carter A.M., Catto A.J., Mansfield M. W. at al. // Stroke. – 2007. – Vol.38. – P.1873–1880.

17. Culebras A., Messé S.R., Chaturvedi S. et al. // Neurology. – 2014. – Vol.82 (8). – P.716–724.

18. Feinberg W. M., Erickson L. P., Bruck D. M. et al. // Stroke. – 1996. – Vol.27 (8). – P.1296–1300.

19. Graham D.J., Reichman M.E., Wernecke M. et al. // Circulation. – 2015. – Vol.131 (2). – P. 157–164.

20. Halaby R., Popma C.J., Cohen A. et al. // J. Thromb. Thrombolysis. – 2015. – Vol.39 (1). – P.55–59.

21. Hernandez I., Baik S.H., Piñera A. et al. // JAMA Intern. Med. – 2015. – Vol.175 (1). – P.18–24.

22. Jauch E. C., Saver J. L., Adams H. P. Jr. et al. // Stroke. – 2013. – Vol.44 (3). – P.870–947.

23. Kreitzer N., Adeoye O. // Semin. Neurol. – 2013. – Vol.33 (5). – P.462–467. 

24. Oldgren J., Alings M., Darius H. et al. // Ann. Intern. Med. – 2011. – Vol.155 (10). – P.660–667.

25. Seners – 2015. – Vol.86 (1). – P.87–94. P., Turc G., Oppenheim C. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.

Медицинские новости. – 2015. – №5. – С. 73-76.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.