Vashchula V.I., Viliukha A.I., Zafranskaya M.M., Ivanchik G.I., Juraga T.M.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Results of immunoprophylaxis of recurrent urinary tract infections in women

Резюме. Изучена эффективность иммунопрофилактики рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей препаратом Уро-Ваксом в дозе 6 мг 1 раз в день утром натощак в течение 3 месяцев (исследуемая группа – 50 пациенток) у женщин с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей (ИМП), которые получали антимикробную либо фитопрофилактику. Контрольная группа (40 пациенток) какого-либо профилактического лечения не получала. Продолжительность наблюдения составила 48 недель. За время проведения исследования случаев непереносимости Уро-Ваксома или побочных эффектов отмечено не было. У 43 (86%) пациенток выявлено снижение индекса завершенности фагоцитоза ниже 1,1. У 23 (46%) пациенток иммунорегуляторный индекс (ИРИ), представляющий собой соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов, оказался выше 2,0, а у 9 (18%) пациенток показатель ИРИ был ниже 1,2. Данные результаты свидетельствуют о нарушении у пациенток исследуемой группы регуляторного звена иммунитета. Таким образом, иммунопрофилактика препаратом Уро-Ваксом у пациенток с рецидивирующей ИМП является патогенетически обоснованной. Прием Уро-Ваксома в дозе 6 мг 1 раз в день в течение 3 месяцев приводил к снижению числа случаев лейкоцитурии и степени микробной нагрузки. Также на фоне иммунопрофилактики препаратом Уро-Ваксом снижалось число случаев дизурии, что приводило к улучшению качества жизни пациенток с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей. Начиная с 12-й недели, отмечалось достоверное снижение риска рецидивирования с 0,1905 [(95% ДИ 0,0412–0,8810), P=0,0338; Z=2,122] до 0,0318 [(95% ДИ 0,0043–0,2336), P=0,0007; Z=3,390] к неделе 48 по сравнению с контрольной группой.

Ключевые слова: рецидивирующая инфекция нижних мочевых путей, цистит, профилактика, риск рецидивирования, Уро-Ваксом, иммунорегуляторный индекс, индекс завершенности фагоцитоза.

Медицинские новости. – 2015. – №5. – С. 36–40.

Summary. Efficacy of Uro-Vaxom for recurrent urinary tract infection prophylaxis were assessed in 50 women with ineffectiveness of previous antimicrobial prophylaxis or phytoprophylaxis. Uro-Vaxom was administered in 6 mg daily (in the morning) for 3 months. Control group (40 women with recurrent UTIs) don’t receive any treatment. Total follow-up was 48 weeks. There were no cases of intolerance to Uro-Vaxom. Index of completeness of phagocytosis was <1,1 in 43 (86%) patients. Abnormal level of CD4+/CD8+ lymphocytes was >2,0 in 23 (46%) patients and <1,2 in 9 (18%) patients. These changes demonstrate the validity of the pathogenetic appointment of immunoprophylaxis. Uro-Vaxom has been shown to be safe and well-tolerated in 3 months prophylaxis regimens and demonstrated a decrease in leucocyturia, bacteriuria and dysuria. In the Uro-Vaxom group from week 12 to week 48 relative risk significantly decreased from 0.1905 [(95% CI 0.0412 to 0.8810), P=0.0338; Z=2.122] to 0.0318 [(95% CI 0.0043 to 0.2336), P=0.0007; Z=3.390]. By conventional criteria, this difference is considered to be statistically significant.

Keywords: recurrent urinary tract infections, cystitis, prophylaxis, relative risk, Uro-Vaxom, index of completeness of phagocytosis.

Meditsinskie novosti. – 2015. – N5. – P. 36–40.

Рецидивирующая инфекция нижних мочевых путей характеризуется наличием двух и более обострений за последние 6 месяцев, либо трех и более обострений за последний год и является серьезной медицинской и социальной проблемой, затрагивающей более 10% женщин [1]. Лечение рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей должно быть направлено на достижение стойкой ремиссии заболевания. При этом с помощью антибактериального лечения, даже при условии полной эрадикации возбудителя, не всегда удается предупредить рецидив инфекции нижних мочевых путей [2]. Одна из причин рецидивирующего течения инфекции нижних мочевых путей – необоснованное и нерациональное применение антибактериальных препаратов, приводящее к росту резистентности уропатогенов и нарушению иммунологической защиты пациента [3]. Хроническое затяжное течение инфекции мочевых путей с частыми рецидивами представляет собой синдром недостаточности регуляторного звена иммунитета. С целью коррекции иммунного ответа необходимо выявить первичное пораженное функциональное звено и последующие компенсаторные изменения [4]. Воздействие на иммунную защиту пациентки – хороший альтернативный метод профилактики рецидивов инфекции нижних мочевых путей.

Для иммунопрофилактики рецидивирующей ИМП рекомендуется препарат Уро-Ваксом, представляющий собой лиофилизат 18 штаммов кишечной палочки. В исследованиях in vitro доказана роль Уро-Ваксома в активации нейтрофилов и макрофагов, что может приводить к стимуляции фагоцитоза. Также Уро-Ваксом стимулирует активность дендритных клеток, являющихся важными антигенпредставляющими клетками иммунной системы. Благодаря дендритным клеткам происходит клеточная адъювация, включающая механизмы иммунной защиты против инфекционных агентов [5–7]. Необходимость лечения пациентов со стойким рецидивирующим характером течения инфекции нижних мочевых путей и неэффективностью стандартных методов профилактики привела нас к выбору препарата Уро-Ваксом. В работе представлены результаты открытого проспективного, контролируемого исследования эффективности лиофилизата 18 штаммов кишечной палочки – препарата Уро-Ваксом (OM Pharma S.A., Швейцария) для иммунопрофилактики рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин.

Цель настоящего исследования – оценка эффективности иммунопрофилактики рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин препаратом Уро-Ваксом (ОМ Рharma S.A., Швейцария).

В открытое проспективное, контролируемое исследование были включены пациентки согласно следующим критериям:

– женщины в возрасте 18–65 лет, обратившиеся к врачу с жалобами на болезненное учащенное мочеиспускание (с обострением неосложненной инфекции нижних мочевых путей);

– обязательное наличие в анамнезе рецидивирующей неосложненной инфекции нижних мочевых путей (более 2 эпизодов инфекции нижних мочевых путей в течение последних 6 месяцев, либо 3 и более эпизодов в течение последнего года);

– положительный тест мочи, определяемый как наличие возбудителя больше или равно 10³ КОЕ/мл в средней порции (или положительный нитритный тест + лейкоцитурия).

Не включали в исследование пациенток с критериями исключения: клинические признаки инфекции верхних мочевых путей (боль в поясничной области, тошнота и рвота, лихорадка выше 38?С, положительный симптом поколачивания), использование катетера, беременность, кормление грудью, интерстициальный цистит, постлучевой цистит, туберкулез органов мочеполовой системы, мочекаменная болезнь, сахарный диабет, опухоли мочеполовых органов, почечная недостаточность, аномалии мочевых путей, операции на мочеполовых органах, сопутствующая антибактериальная терапия, нарушение биоценоза влагалища.

Дополнительный критерий включения пациенток в исследуемую группу – факт обострения у них инфекции нижних мочевых путей, несмотря на проводимое противорецидивное лечение.

Таким образом, исследуемую группу составили пациентки, у которых имелись рецидивы ИМП на фоне фитопрофилактики (n=31), и пациентки, имевшие рецидивы на фоне антимикробной профилактики фуразидином (n=19). Всего в исследуемую группу было включено 50 пациенток в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст 33 плюс/минус 8,5 года). После купирования обострения женщины получали препарат Уро-Ваксом 6 мг утром 1 раз в день в течение 3 месяцев.

Контрольную группу составили 40 пациенток в возрасте 20–65 лет (средний возраст 33?8,8 года), которые не получали какого-либо профилактического лечения. Контрольное наблюдение проводилось в сроки 4, 8, 12, 24 и 48 недель после включения в исследование.

В исследуемой группе всем пациенткам после купирования обострения выполнялись иммунологические исследования на автоматическом проточном цитофлуориметре «FC500 Beckman Coulter» (США).

При статистической обработке проверялись нормальность распределения экспериментальной и контрольной групп по возрасту и результатам бактериологического исследования мочи с использованием критерия Колмогорова – Смирнова. Сравнение достоверности различия относительных величин проводили с определением доверительных границ относительных величин со степенью вероятности безошибочного прогноза (Р=95%). При сравнении числа рецидивов в исследуемой и контрольной группах рассчитывали показатель RI (интервал рецидивирования – recurrence interval) и RR (относительный риск рецидивирования – relative risk).

Спектр микроорганизмов, выделенных при исследовании мочи на бактериологическом анализаторе ABT-expression (BioMériux, Франция) в исследуемой и контрольной группах, представлен на рис. 1.

При проверке однородности сравниваемых групп по возрасту лямбда=0,24 лямбда1,358= лямбда_альфа, по спектру выделенных микроорганизмов лямбда=0,19 лямбда1,358= лямбда_альфа, что позволяет утверждать, что исследуемая и контрольная группы не отличаются по возрасту и спектру выделенных микроорганизмов (Р > 0,05).

В исследуемой группе жалобы на дизурию имели место у 28 (56%) пациенток, болевые ощущения отмечали 15 (30%) и поллакиурию 20 (40%) пациенток. При лабораторном исследовании мочи эритроцитурию (>2 эритроцитов в поле зрения) имели 17 (34%) пациенток, лейкоцитурию (>5 лейкоцитов в поле зрения) 46 (92%) пациенток, патологические цилиндры 32 (64%) пациентки.

В контрольной группе жалобы на дизурию имели место у 29 (72,5%) пациенток, болевые ощущения отмечали 12 (30%) и поллакиурию 4 (10%) пациентки. При лабораторном исследовании мочи эритроцитурию (>2 эритроцитов в поле зрения) имели 34 (85%) пациентки, лейкоцитурию (>5 лейкоцитов в поле зрения) 38 (95%) пациенток, патологические цилиндры 34 (85%) пациентки.

В исследуемой группе у 43 (86%) пациенток выявлено снижение индекса завершенности фагоцитоза ниже значения 1,1. У 23 (46%) пациенток иммунорегуляторный индекс (ИРИ), представляющий собой соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов, оказался выше значения 2,0, а у 9 (18%) пациенток показатель ИРИ был ниже значения 1,2.

За 12 недель наблюдения из контрольной группы по причине рецидива ИМП выбыло 18 (45%) пациенток. Продолжили наблюдение 22 (55%) пациентки. По динамике жалоб пациенток отмечена тенденция по дизурии – (–2,0%), боли – (–7,0%), поллакиурии – (+8,4%). Изменения в общем анализе мочи к данному периоду контрольного обследования заключались в снижении количества пациенток с эритроцитурией (–29,8%), увеличения количества пациенток с лейкоцитурией (+26,6%) и снижении числа пациенток с наличием патологических цилиндров (–13,4%).

За этот же период из исследуемой группы по причине рецидива ИМП выбыло 3 (6%) пациентки. Продолжили наблюдение 47 (95,9%) пациенток.

Динамика жалоб пациенток: дизурия – (–5,9%), боль – (–4,1%), поллакиурия – (–3,9%). Нет симптомов у 43 (91,5%) пациенток.

Изменения в общем анализе мочи к данному периоду обследования заключались в отсутствии пациенток с эритроцитурией (–6,1%). Лейкоцитурия (–4,0%), патологические цилиндры (–5,8%).

По сравнению с контрольной группой в группе пациенток, принимавших Уро-Ваксом, отмечена тенденция к снижению степени микробной нагрузки (рис. 2).

Также в группе пациенток, принимавших Уро-Ваксом, за оцениваемый период отмечается тенденция в сторону улучшения оценки качества жизни на фоне проводимого противорецидивного лечения. Если в контрольной группе максимальное число пациенток оценили его как 5 (плохо) и 6 (очень плохо) на протяжении всего периода наблюдения, то в исследуемой группе динамика по ежемесячным контрольным обследованиям имела место от 5 (плохо) и 6 (очень плохо) в начале исследования до 2 (удовлетворительно) на 12-й неделе приема препарата (рис. 3).

Для данного периода наблюдения в исследуемой группе интервал рецидивирования составляет 0,042, по сравнению с контрольной группой – RI = 0,014. Относительный риск рецидивирования по сравнению с контрольной группой составил 0,1905 [(95% ДИ 0,0412–0,8810), P=0,0338; Z=2,122]. Полученные различия являются статистически достоверными (Р=0,0338). Представленные результаты демонстрируют преимущества по частоте и риску рецидивирования в группе пациенток, получавших Уро-Ваксом, по сравнению с контрольной группой (рис. 4).

К 48-й неделе из контрольной группы по причине рецидива ИМП выбыло 38 (95%) пациенток. Продолжили наблюдение 2 (5%) пациентки. Жалобы к этому моменту по сравнению с предыдущим периодом контроля составили по дизурии 0%, боли – (+21,4%), поллакиурии – (+35,7%). По изменениям в общем анализе мочи положительную тенденцию по эритроцитурии имели 7,1% пациенток, по лейкоцитурии отрицательную динамику – 28,6% пациенток.

На этой же неделе из исследуемой группы по причине рецидива ИМП выбыла 1 (2,3%) пациентка. Продолжили наблюдение 43 (97,7%) пациентки.

Динамика изменений в общем анализе мочи на протяжении исследования представлена на рис. 5 и 6. В группе пациенток, принимавших Уро-Ваксом, отмечается прогрессивная тенденция к снижению лейкоцитурии на фоне приема противорецидивного лечения, с умеренным возрастанием к концу года наблюдения.

Динамика симптомов на протяжении исследования представлена на рис. 7 и 8. В группе пациенток, принимавших Уро-Ваксом, по сравнению с группой контроля, отмечалась тенденция к снижению дизурии и болевой симптоматики. Кроме того, с начала лечения и до 12 недели отмечается прогрессивное увеличение доли пациенток, не имеющих жалоб. Изменения в контрольной группе следует рассматривать лишь до 24-й недели наблюдения, так как в периоде наблюдения неделя 24–48 в этой группе осталось всего 2 пациентки.

Степень бактериурии в группе пациенток, принимавших Уро-Ваксом, имела тенденцию к снижению до 12 недели лечения (рис. 9). В контрольной группе существенной динамики по степени бактериурии за указанный период не отмечено (рис. 10).

В группе пациенток, принимавших Уро-Ваксом, по сравнению с контрольной группой, тенденция к улучшению качества жизни отмечается на фоне проводимого противорецидивного лечения. В последующем периоде наблюдения качество жизни пациентов данной группы плавно улучшается. Так, если в контрольной группе максимальное число пациентов оценило его как 5 (плохо) и 6 (очень плохо) (рис. 11) на протяжении всего периода наблюдения, то в исследуемой группе динамика по ежемесячным контрольным обследованиям имела место от 5 (плохо) и 6 (очень плохо) в начале исследования до 2 (удовлетворительно) и 3 (смешанно) на 48-й неделе наблюдения (рис. 12).

Для данного периода наблюдения в исследуемой группе RI = 0,05, по сравнению с контрольной группой RI = 0,1. Относительный риск рецидивирования по сравнению с контрольной группой составил 0,0318 [(95% ДИ 0,0043–0,2336), P=0,0007; Z=3,390] (рис. 13). Полученные различия статистически достоверны (Р=0,0007).

За весь период наблюдения (48 недель) в исследуемой группе мы не наблюдали отказа от лечения из-за непереносимости препарата или по другим причинам.

Обязательным критерием включения пациенток в исследуемую группу была неэффективность антимикробной либо фитопрофилактики рецидивирующей ИМП, что проявлялось рецидивом заболевания на фоне лечения. Неэффективность противорецидивного лечения, вероятно, связана с наличием у данных пациенток скрытых факторов риска рецидивирования, не определяемых критериями исключения из исследования. Предполагая, что причиной стойкого рецидивирования ИМП может быть нарушение реагирования иммунной системы, перед назначением иммунопрофилактики препаратом Уро-Ваксом мы выполнили иммунологическое исследование всем включенным в основную группу женщинам. Обнаруженное снижение индекса завершенности фагоцитоза <1,1 у 43 (86%) пациенток свидетельствует о наличии дефекта фагоцитарного звена иммунитета. Иммунорегуляторный индекс не является специфичным показателем, однако снижение его <1,2 свидетельствует о нарушении регуляторного звена иммунитета, что наблюдается у пациентов с хроническими рецидивирующими инфекциями, в том числе и инфекциями мочевыводящих путей. Повышение иммунорегуляторного индекса >2,0 свидетельствует об обострении воспалительного процесса за счет возрастания популяции CD4+. Преобладание высокого значения иммунорегуляторного индекса в исследуемой группе объясняется тем, что пациенты включались в исследование в основном сразу после купирования обострения ИМП.

У пациенток, принимавших Уро-Ваксом, по сравнению с пациентками контрольной группы отмечалось снижение случаев лейкоцитурии и эритроцитурии на фоне профилактики до 12 недели. Так, перед началом лечения эритроцитурию имели 17 (34%) пациенток, а лейкоциту-рию – 46 (92%) пациенток. На 12-й неделе эритроцитуриии не было ни у кого, а лейкоцитурия отмечалась у 8 (18,2%) пациенток. В последующем периоде наблюдения отмечалось умеренное ухудшение лабораторных показателей мочи. Так, на 48-й неделе эритроцитурия отмечалась у 9 (29%) пациенток, а лейкоцитурия – у 16 (51,6%).

В исследуемой группе до начала лечения дизурию отмечали 78% пациенток. На 12-й неделе доля пациенток с дизурической симптоматикой составила 13,6%, а к концу 48-й недели возросла до 38,7%. Кроме того, на фоне приема препарата Уро-Ваксом заметно увеличилось количество пациенток, не имеющих жалоб. Так, если перед началом лечения не было ни одной пациентки с отсутствием жалоб, то на 12-й неделе доля таких пациенток составляла уже 40,9% с плавным снижением к 48-й неделе до 16,1%.

Степень бактериурии в группе пациенток, получавших Уро-Ваксом, имела тенденцию к снижению до 12-й недели лечения и составляла 10³–10⁴ КОЕ/мл. В последующем отмечалось плавное повышение степени бактериурии до 10⁴–10⁶ КОЕ/мл к 48-й неделе наблюдения.

В группе пациенток, принимавших Уро-Ваксом, по сравнению с пациентками контрольной группы, тенденция к улучшению качества жизни отмечалась на фоне проводимого противорецидивного лечения. В последующем периоде наблюдения качество жизни пациенток данной группы плавно улучшалось. Так, если в контрольной группе максимальное число пациенток оценивали его как 5 (плохо) и 6 (очень плохо) на протяжении всего периода наблюдения, то в исследуемой группе динамика по ежемесячным контрольным обследованиям имела место от 5 (плохо) и 6 (очень плохо) в начале исследования до 2 (удовлетворительно) и 3 (смешанно) на 48-й неделе наблюдения.

Начиная с 12-й недели, в исследуемой группе отмечалось достоверное снижение риска рецидивирования с 0,1905 [(95% ДИ 0,0412–0,8810), P=0,0338; Z=2,122] до 0,0318 [(95% ДИ 0,0043–0,2336), P=0,0007; Z=3,390] к 48-й неделе по сравнению с контрольной группой.

Всего из исследуемой группы за 48 недель наблюдения из-за развития рецидива выбыло 7 (14%) пациенток. При этом у 43 (86%) пациенток противорецидивное лечение препаратом Уро-Ваксом оказалось эффективным в течение как минимум 48 недель наблюдения.

Представленные результаты исследования позволяют утверждать, что эффективность иммунопрофилактики препаратом Уро-Ваксом обусловлена его патогенетическим воздействием у пациенток исследуемой группы. Очевидно, что Уро-Ваксом, являясь препаратом иммунопрофилактической направленности, будет повышать иммунную защиту у тех пациентов, у которых имеется какое-либо нарушение регуляторного звена иммунитета. В нашем исследовании нарушение иммунной защиты подтверждено снижением индекса завершенности фагоцитоза у 43 (86%) пациенток, а также колебаниями отношения CD4+/CD8+ лимфоцитов >2,0 у 23 (46%) пациенток и <1,2 у 9 (18%) пациенток.

Таким образом, иммунопрофилактика рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей препаратом Уро-Ваксом является достоверно эффективной у женщин с нарушением регуляторного звена иммунитета. О нарушении иммунной защиты может свидетельствовать снижение <1,1 такого относительного показателя, как индекс завершенности фагоцитоза, а также снижение соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов <1,2, либо >2,0 в фазе обострения хронического воспалительного процесса. Выявленные нами изменения показателей иммунограммы у пациенток исследуемой группы подтверждают, что иммунопрофилактика рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей препаратом Уро-Ваксом патогенетически обоснована при наличии признаков нарушения регуляторного звена иммунитета. В то же время на наличие нарушений иммунной защиты пациента косвенно может указывать неэффективность фито- или противомикробной профилактики рецидивирующей ИМП. Таким образом, назначение иммунопрофилактики может быть показано у пациентов с неэффективностью противомикробной или фитопрофилактики рецидивирующей ИМП без лабораторной оценки иммунного статуса.

Прием препарата Уро-Ваксом в дозе 6 мг 1 раз в день в течение 3 месяцев у пациенток с нарушениями регуляторного звена иммунитета приводит к снижению числа случаев лейкоцитурии и степени микробной нагрузки. Кроме того, иммунопрофилактика препаратом Уро-Ваксом снижает число случаев дизурии, что приводит к улучшению качества жизни пациенток с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Синякова Л.А., Косова И.В. // Эффективная фармакотерапия в урологии. – 2007. – №3. – С.18–22.

2. Шевяков М.А. // Урология. – 2013. – №2. – С.98–102.

3. Синякова Л.А., Косова И.В. // Врачеб. сословие. – 2007. – №1. – С.4–5.

4. Борисов А.Г. // Мед. иммунология. – 2013. – Т.15, №1. – С.45–50.

5. Grabe M., Bjerklund Johansen T.E., Botto H. et al. // Guidelines on urological infections. – Eur. Assoc. of Urology; Arnhem, The Netherlands, 2014. – P.1–107.–

 http: // www.uroweb.ord.

6. Bessler W.G., vor dem Esche U., Zgaga-Griesz A., Ataullakhanov R. et al. // Arzneimittelforschung. – 2010. – Vol.60, N6. – P.324–329.

7. Schmidhammer S., Ramoner R., Holtl L. et al. // Uro-logy. – 2002. – Vol.60, N3. – P.521–526.

Медицинские новости. – 2015. – №5. – С. 36-40.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.