Согласно международным критериям ВОЗ/МОАГ 1999 г., артериальная гипертония (АГ) определяется как стабильное повышение систолического артериального давления до 140 мм рт. ст. и выше и/или диастолического давления до 90 мм рт. ст. и выше по данным не менее чем двукратных измерений при двух или более последовательных визитах с интервалом не менее 1 месяца у лиц, не принимающих гипотензивные препараты.
АГ, во многом обусловливающая высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, характеризуется широкой распространенностью и в то же время отсутствием адекватного контроля в масштабах популяции. Так, по некоторым данным, даже в странах ЕС с высоким уровнем организации здравоохранения показатель контроля АД сегодня не превышает 33% (Франция), в США — 27%. В Беларуси артериальное давление (АД) должным образом контролируется лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин. Согласно эпидемиологическим исследованиям, практически у каждого пятого жителя республики в возрасте старше 18 лет отмечается повышенное АД.
Для медицинской службы Вооруженных Сил (ВС) Республики Беларусь актуальность проблемы АГ обусловлена большой распространенностью патологии среди военнослужащих различных категорий и членов их семей, значительными трудопотерями, высокими показателями увольняемости, инвалидизации и смертности от осложнений АГ.
По данным Центральной военно-врачебной комиссии МО РБ, за 2005 г. в ВС РБ с диагнозом АГ 2 степени военно-врачебными комиссиями представлены свидетельства о болезни на увольнение 92 офицера, 44 прапорщика, 2 военнослужащих контрактной службы.
Проведенные во многих странах мира широкомасштабные популяционные исследования наглядно продемонстрировали важность эффективного лечения АГ в снижении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также позволили количественно оценить влияние на прогноз соотношения АД и других факторов риска. Были сформулированы принципы немедикаментозной и лекарственной терапии, оптимальные ее режимы, в том числе в особых популяциях больных.
Экспертами ВОЗ и Международного общества по проблемам АГ (МОАГ) подготовлено руководство по диагностике, профилактике и лечению АГ (рекомендации ВОЗ/МОАГ 1999 г.) [7]. На основании этих данных в Республике Беларусь разработана и утверждена новая классификация АГ (2000 г.), определены целевые уровни снижения АД при антигипертензивной терапии, а также произведена стратификация уровней риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. В 2005 г. на съезде кардиологов РБ приняты «Национальные рекомендации по артериальной гипертензии» [9].
Результаты клинических исследований, проведенных среди пациентов с АГ, с одной стороны, убедительно демонстрируют снижение сердечно-сосудистого риска пропорционально степени уменьшения повышенного АД, с другой стороны — очевидна сложность достижения и сохранения целевых уровней АД, особенно систолического, в случае применения монотерапии.
Результаты длительных эпидемиологических исследований изменили представление о количественных параметрах, а точнее, подтвердили отсутствие таковых для АГ. Во-первых, стало очевидным возрастание риска сердечно-сосудистых осложнений, начиная с гораздо более низких значений АД, чем современные диагностические критерии АГ. Во-вторых, подтверждена неправомочность бимодального подхода к значениям АД как нормальным или повышенным в отрыве от сопутствующих факторов риска и ассоциированных клинических состояний. В ОНК VII в 2004 г. оптимальное АД уже определено как не превышающее 120/80 мм рт. ст. Известно, что менее 50% пациентов достигают целевого АД на фоне монотерапии. Однако для больных с сахарным диабетом, печеночной недостаточностью определен целевой уровень АД ниже 130/80 мм рт. ст., и достичь его, используя один антигипертензивный препарат, практически невозможно [2, 3].
В новых версиях международных и национальных рекомендаций, опубликованных в 2003—2005 гг., в качестве возможной стратегии первого выбора закреплены все варианты комбинированной терапии по дозам и режимам применения [11].
Одним из самых популярных комбинированных лекарств от гипертонии является Нолипрел. Каждая таблетка содержит два действующих вещества - индапамид и периндоприл - которые действуют одновременно. Нолипрел от давления часто назначают врачи и охотно принимают пациенты, потому что это весьма мощное лекарство. Оно хорошо понижает и держит давление, и при этом минимальные побочные эффекты. Подробно читайте на http://lechenie-gipertonii.info/noliprel.html. По ссылке описаны показания и противопоказания к назначению Нолипрела от гипертонии, как принимать это лекарство, в каких дозах, приводятся реальные отзывы врачей и пациентов. Узнайте, как лечить гипертонию при диабете 2 типа. Принимайте таблетки от давления только по назначению врача, не занимайтесь самолечением! Тем более, это касается комбинированных лекарств, которые самые мощные.
Теория. Возврат к комбинированной терапии часто связывают с результатами мегаисследования НОТ, подтвердившего обязательность достижения целевого уровня АД для реального снижения сердечно-сосудистого риска. Для решения этой задачи комбинированная терапия потребовалась 2/3 пациентам. Такие же данные были получены при ретроспективном анализе большинства цитируемых исследований по АГ (рис. 1, см. бумажную версию журнала).
Для того чтобы оценить эффекты комбинации низких доз в сравнении с монотерапией, необходимо учесть, что желаемые и побочные эффекты препаратов демонстрируют не линейную, а криволинейную зависимость от дозировки (рис. 2, см. бумажную версию журнала). Например, в сравнении с максимальной ежедневной дозой, демонстрирующей 100% желаемых и 100% побочных эффектов, 50% максимальной дозы обеспечивает относительно больший эффект (не 50, а 75% максимального) и относительно более низкую степень побочных явлений (не 50, а только 25% по сравнению с максимальной дозой). 1/4 максимальной дозы приводит к возникновению 60% желаемых эффектов и только 10% побочных. Если два различных антигипертензивных препарата назначаются каждый в дозе, эквивалентной 1/4 максимальной ежедневной дозы отдельного компонента, можно ожидать получение более 120% желаемых и только около 20% побочных эффектов, которые ожидались бы при назначении максимальной ежедневной дозы в монотерапии каждым из компонентов [10, 11].
Способы комбинации препаратов. Существует несколько подходов к использованию комбинированной терапии. Первый подход — ступенчатый (add-on approach). Два, три препарата и более можно назначать последовательно, постепенно титруя дозы компонентов. После достижения целевого АД подобранная комбинация может быть использована для длительной поддерживающей терапии. Второй подход — использование фиксированных комбинированных препаратов в виде усовершенствованных лекарственных форм. Рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения один раз в сутки эффективной комбинации препаратов [6].
Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований показали комплексное взаимодействие между отдельными механизмами, регулирующими АД: метаболизм соли и воды в организме, сердечный выброс, калибр и ответная реакция кровеносных сосудов. Комбинированное лечение, влияющее на многие звенья патогенеза заболевания, имеет несомненные преимущества в улучшении контроля АД и снижении частоты побочных эффектов [6, 11].
В случае использования фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов отмечают и преимущества, и недостатки [1, 4]. Преимущества: простой и удобный режим приема, упрощение рецептурной прописи, высокая приверженность пациентов лечению, снижение риска использования нерациональных комбинаций, уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме, невысокая цена. К недостаткам относят фиксированность (неизменяемость) доз компонентов, ограничения в подборе компонентов, трудности в идентификации нежелательных явлений.
Таким образом, обоснованием актуальности комбинированной антигипертензивной терапии могут служить следующие положения: влияние препаратов различных классов на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию; доказанное увеличение числа больных, отвечающих на лечение (70—80%); нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества визитов к врачу; возможность более быстрой нормализации АД без увеличения частоты нежелательных явлений (нередко она снижается); частая потребность в быстром и хорошо переносимом снижении АД и/или достижении низких целевых значений АД в группах высокого риска; возможность расширения показаний для назначения [8, 10].
В последних версиях рекомендаций по АГ было сформулировано так называемое правило 20/10 мм рт. ст.: если САД превышает значение целевого АД на 20 мм рт. ст., а ДАД — на 10 мм рт. ст., антигипертензивная терапия может быть начата с двух препаратов. Американский Объединенный национальный комитет рекомендует такого рода терапию в случае, когда АД при отсутствии лечения примерно на 20 /10 мм рт. ст. выше целевого, т. е. выше либо равно 160 /100 мм рт. ст. у обычного пациента с гипертензией и выше либо равно 150/90 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом или нефропатией [7].
Европейское общество по борьбе с гипертензией и Европейское общество кардиологов, а также Немецкая лига борьбы с гипертензией считают комбинированную терапию с использованием низких доз базовой альтернативой монотерапии. В результате доказанного превосходства не только в снижении АД, уменьшении побочных эффектов и защите органов-мишеней, но и в отношении других терапевтических режимов, таких как ступенчатый подход и последовательная монотерапия, комбинированная терапия с использованием низких доз может рассматриваться в качестве терапии первого ряда для лечения гипертензии при отсутствии сопоставимой альтернативы.
Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ, выбор препарата для начала терапии осуществляют среди основных классов гипотензивных лекарств: диуретики, b-адреноблокаторы (ББ), антагонисты кальциевых каналов (АКК), ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II).
Виды комбинаций антигипертензивных препаратов. Применение комбинации двух препаратов, имеющих сходные фармакодинамические свойства, может привести к различным последствиям с точки зрения количественных параметров взаимодействия: сенситизации (0+1=1,5); аддитивному действию (1+1=1,75); суммированию (1+1=2) и потенцированию эффекта (1+1=3). В связи с этим достаточно условно выделяют рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Комбинированная терапия не всегда означает усиление антигипертензивного эффекта и может привести к нарастанию нежелательных явлений [6, 11].
В настоящее время все возможные комбинации могут быть разделены на несколько групп: установленные рациональные комбинации; возможные рациональные комбинации; возможные, но менее рациональные комбинации; нерациональные комбинации и комбинации, рациональность которых требует уточнения.
Категории комбинации антигипертензивных препаратов
1. Наиболее рациональные комбинации:
— Диуретик + ß-адреноблокатор
— Диуретик + ингибитор АПФ
— Бета-адреноблокатор + антагонист кальция (дигидропиридиновый)
— Антагонист кальция + ингибитор АПФ
2. Возможные рациональные комбинации:
— Диуретик + блокатор AT1-рецепторов
— Бета-адреноблокатор + a1-адреноблокатор
— Антагонист кальция + блокатор AT1-рецепторов
— Антагонист кальция + агонист имидазолиновых I1-рецепторов
— Ингибитор АПФ + агонист имидазолиновых I1-рецепторов
— Диуретик + агонист имидазолиновых рецепторов
3. Возможные, но менее рациональные комбинации:
— Антагонист кальция + диуретик
— Бета-адреноблокатор + ингибитор АПФ
4. Нерациональные комбинации:
— Бета-адреноблокатор + верапамил или дилтиазем
— Ингибитор АПФ + калийсберегающие мочегонные средства
— Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + a1-адреноблокатор
5. Комбинации, рациональность которых требует уточнения:
— Ингибитор АПФ + блокатор AT1-рецепторов
— Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + антагонист кальция (недигидропиридиновый)
— Ингибитор АПФ+ a1-адреноблокатор
— Антагонист кальция + блокатор AT1-рецепторов
Тиазидный диуретик + ß-адреноблокатор: Тенорик (атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг), Лопрессор (метопролол 50 или 100 мг + гидрохлоротиазид 25 или 50 мг) и Индерид (пропранолол 40 или 80 мг + гидрохлоротиазид 25 мг).
Комбинация изучалась в нескольких крупномасштабных интервенционных исследованиях (STOP, MRC, ALLHAT), и ее эффективность в настоящее время считается доказанной.
Бета-адреноблокатор модулирует возможные последствия применения диуретика: тахикардию, гипокалиемию и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Диуретик способен устранить задержку натрия, обусловленную b-адреноблокатором. Имеются данные о том, что подобная комбинация обеспечивает контроль АД в 75% случаев. Тем не менее необходимо уточнение последствий длительного применения этой комбинации из-за возможного неблагоприятного воздействия компонентов на липидный, углеводный, пуриновый обмен, а также сексуальную активность.
Диуретик + ингибитор АПФ или блокатор АТ1-рецепторов: Капозид (каптоприл 25 или 50 мг + гидрохлоротиазид 15 или 25 мг), Ко-Ренитек (эналаприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг), Гизаар (лозартан 50 мг + гидрохлоротиазид 12,5 мг). Дополнительный благоприятный потенциал имеет Нолипрел, представляющий собой комбинацию периндоприла 2 мг с метаболически нейтральным диуретиком индапамидом 0,625 мг.
Комбинация оказывает благоприятное действие у пациентов с гипертонией и застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), изолированной систолической гипертонией, а также у пожилых больных с артериальной гипертонией. Высокоэффективные комбинации обеспечивают воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию ренин-ангиотензиновой системы.
Эффективность таких комбинаций продемонстрирована при низко-, нормо- и высокорениновой АГ, в том числе у пациентов, не отвечающих на блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (например, у афроамериканцев). Частота контроля АГ повышается до 80%. Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы устраняют гипокалиемию, гипомагниемию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена, которые могут развиться при монотерапии диуретиками. Применение блокатора АТ1-рецепторов лозартана способствует снижению уровня мочевой кислоты. Подобные комбинации весьма перспективны у пациентов с гипертрофией левого желудочка и диабетической нефропатией.
Ингибитор АПФ + антагонист кальция: Лотрель (амлодипин 2,5 или 5 мг + беназеприл 10 или 20 мг), Тарка (верапамил ER + трандолаприл в следующих дозах (мг): 180/2, 240/1, 240/2, 240/4), Лексель (фелодипин 5 мг + эналаприл 5 мг), Экватор (амлодипин 5 мг + лизиноприл 10 мг) — первый и единственный подобный препарат на фармацевтическом рынке Республики Беларусь.
Преимущества препарата «Экватор» заключаются в следующем:
— Взаимное потенцирование действия иАПФ и АКК.
— Эффективен у больных с высокорениновыми и низкорениновыми формами АГ.
— ИАПФ подавляют активность РААС и САС, активация которой снижает эффективность кальциевых антагонистов.
— Отрицательный баланс натрия, вызываемый АКК, усиливает антигипертензивную эффективность иАПФ.
— Исчезает или значительно уменьшается отек голеней (вызывают АКК).
— Уменьшается частота возникновения сухого кашля (вызывают иАПФ).
— Усиливается нефропротективное действие (АКК — на афферентные артериолы, иАПФ — на эфферентные артериолы), в связи с чем Экватор особенно показан больным с диабетической нефропатией.
— ИАПФ и АКК метаболически нейтральны.
Фармакокинетика Экватора:
— Абсорбция не зависит от приема пищи.
— Антигипертензивный эффект развивается через 1 час.
— Максимальный эффект — через 6—7 часов.
— Продолжительность действия — до 24 часов.
— Отсутствует синдром отмены.
Показания для назначения Экватора:
— АГ 2—3 степени;
— АГ в сочетании с метаболическим синдромом;
— АГ + хроническая обструктивная болезнь легких;
— АГ + стенокардия напряжения;
— АГ + нефропатия;
— АГ + хроническая сердечная недостаточность;
— АГ + сахарный диабет;
— АГ с низким комплаенсом;
— АГ + прием нестероидных противовоспалительных препаратов.
Известно, что антагонисты кальция оказывают антиишемическое действие при ИБС. Ингибиторы АПФ обладают доказанными ренопротективными свойствами, что используется у больных с диабетической нефропатией.
Антагонисты кальция обладают также антиатерогенными свойствами, что было продемонстрировано для лацидипина в исследовании ELSA, амлодипина в исследовании PREVENT и нифедипина-GITS (длительного действия) в исследовании INSIGHT. Аналогичные эффекты выявлены у ингибиторов АПФ (исследование SECURE).
Ингибиторы АПФ нейтрализуют возможную активацию симпатоадреналовой системы под действием антагонистов кальция. Обладая венодилатирующими свойствами, они уменьшают частоту периферических отеков, развивающихся в результате артериолярной дилатации под влиянием антагонистов кальция. С другой стороны, натрийуретическое действие антагонистов кальция создает отрицательный баланс натрия и усиливает гипотензивное действие иАПФ.
В исследовании НОТ антагонист кальция фелодипин на второй ступени дополнялся ингибитором АПФ в малой дозе. Именно это крупнейшее исследование, в котором изучалось влияние комбинированной антигипертензивной терапии на риск неблагоприятных исходов, продемонстрировало возможность достижения целевого диастолического АД более чем у 90% пациентов.
Широко обсуждаются результаты исследования НОРЕ, которые представляют большой интерес и с точки зрения эффективности комбинированной терапии при АГ в группах высокого риска. АД было повышено у 47% больных, включенных в исследование; большинство из них страдали ИБС. Частота комбинированного применения рамиприла с антагонистами кальция составила 47%, с b-адреноблокаторами — 40%, с диуретиками — 25%.
Преимущество комбинации иАПФ + АКК подтверждено в исследовании ASCOT, где было показано, что при одинаковом снижении АД в сравнении с комбинацией БАБ + диуретик влияние на конечные точки оказалось лучше (табл. 1, см. бумажную версию журнала). К тому же в случае комбинации иАПФ + АКК было отмечено уменьшение числа новых случаев сахарного диабета 2-го типа на 32%.
Антагонист кальция (дигидропиридиновый) + ß-адреноблокатор. Комбинация рациональна с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия. Теоретически и практически обоснована по ценности комбинация высоковазоселективного дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола в дозах 5 и 50 мг (Логимакс).
В исследованиях HAPPPY, MAPHY, MERIT HF продемонстрированы следующие эффекты метопролола и метопролола SR: достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, в том числе при сердечной недостаточности; выраженное кардиопротективное действие при лечении и профилактике инфаркта миокарда; отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен. В антигипертензивных препаратов, развивающиеся при их сочетаниях, представлены в табл. 3 (см. бумажную версию журнала).
Большинство антигипертензивных препаратов можно комбинировать, однако в ряде случаев сочетания нежелательны (табл. 4, см. бумажную версию журнала).
Кажущимся недостатком стартовой терапии с применением двух препаратов, даже в низких дозах, является то, что пациент потенциально подвергается воздействию дополнительного препарата.
Первоначальный выбор антигипертензивного препарата. Выбор начальной схемы медикаментозной коррекции АГ остается эмпирическим. Выбор оптимальной комбинации, очередности и приоритетности назначения свободных и фиксированных комбинаций антигипертензивных средств должен осуществляться с учетом пола, возраста больных, сопутствующих факторов риска и заболеваний. В первую очередь к ним относятся сахарный диабет, подагра, нарушение функции почек, ожирение, ИБС и гиперпаратиреоз.
Лечение целесообразно начинать с одного препарата в минимальной дозе, в дальнейшем дозу увеличивают или добавляют второй препарат. Однако такой подход вряд ли можно считать всегда обоснованным. Современные препараты, предназначенные для базовой терапии АГ, полностью проявляют свой потенциал через 2—4 недели, поэтому подбор антигипертензивной терапии может растянуться на долгие месяцы, требуя повторных визитов к врачу, а иногда и дополнительного обследования. Нередко установленные показания для преимущественного назначения препаратов не позволяют сократить этот период (табл. 5) [5—7].
Итак, большинство пациентов с АГ для достижения целевого АД нуждаются в комбинированной терапии. Результаты исследований с позиций доказательной медицины, доступность и большой ассортимент по составу и дозам антигипертензивных компонентов делают комбинированную терапию основополагающей в лечении АГ.
Литература
1. Бова А.А. Современные подходы к диагностике и лечению артериальной гипертензии. — Мн., 2004.
2. Бова А.А., Лысый Ю.С. Диагностика, лечение, реабилитация и профилактика артериальной гипертензии: Метод. рекомендации МО РБ. — Мн., 2004.
3. Глезер М.Г. // Терапевт. архив. — 2005. —N 10. — С. 93—96.
4. Карпенко М.А., Линчак Р.М. Лечение артериальной гипертензии. — М., 2002.
5. Кобалава Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии. — М., 2002. — Вып. 4.
6. Кобалава Ж.Д., Ефремцева М.А. // Кардиология. — 2005. — N 8.
7. Лечение артериальной гипертонии: Руководство Европейских обществ по гипертонии и кардиологов. — М., 2004.
8. Методическое письмо МЗ РФ «Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией», 2004.
9. Национальные рекомендации по артериальной гипертензии РБ. — Мн., 2006.
10. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. // Кардиология. — 1999. — N 8.
11. Чазова И.Е. // Сonsilium medicum. — 2005. — Т. 7, N 5.
Медицинские новости. – 2006. – №7. – С. 23-28.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.