В последние годы заметно возрос интерес к инфекционным заболеваниям, которые вызываются так называемыми оппортунистическими возбудителями. С одной стороны, это связано с уменьшением уровня заболеваемости ранее широко распространенными заболеваниями (корь, паротитная инфекция, дифтерия и т.д.), образовавшаяся «ниша» заполняется другими, прежде менее актуальными инфекциями. С другой стороны, увеличивается прослойка людей, имеющих какое-либо иммунодефицитное состояние (дети со СПИД, реципиенты трансплантатов, дети с онкологическими заболеваниями, дети с иммунными заболеваниями, вынужденные принимать иммунодепрессанты; сюда же следует отнести трудно поддающуюся учету группу детей, вторичный иммунодефицит у которых развился вследствие перенесенных инфекционных заболеваний или вследствие действия неблагоприятных экологических факторов — радиации, токсических химических веществ). И, наконец, появление и внедрение в широкую врачебную практику современных средств диагностики позволило лучше выявлять такие инфекции.

Одним из представителей большой группы оппортунистических возбудителей является вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ). Этот вирус относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Gammaherpesviridae (или герпесвирус 4-го типа). Кроме того, ВЭБ является типичным представителем лимфотропных вирусов приматов (Lymphocryptovirus).

В зависимости от типа жизненного цикла ДНК вируса может быть представлена в двух формах: линейной и в виде эписомы. Обе эти формы реплицируются в ядре клетки хозяина. При продуктивной (литической) инфекции, когда идет активная репликация ВЭБ с разрушением инфицированной клетки (если вирус ее покидает [92]), ДНК вируса имеет линейную структуру. При цитолитическом цикле развития вирус индуцирует экспрессию как собственных ранних антигенов, так и генов клетки хозяина, продукты которых участвуют в репликации вируса [82]. Такой тип репликации ВЭБ имеет место при острой ВЭБ-инфекции (ВЭБИ) и активации хронической ВЭБИ.

Молекулярной основой латентной инфекции является эписома. В этом случае ДНК замкнута в кольцо: на концах линейной вирусной ДНК имеются «терминальные повторы», состоящие из 10—20 копий, которые способны соединяться под действием соответствующих сигналов [82]. Такой тип генома характерен для ВЭБ-инфицированных (ВЭБ(+)) В-лимфоцитов. Даже при первичном инфицировании вирусом В-лимфоцитов в них практически не развивается литический тип репликации, а изначально ДНК вируса замыкается в эписому и в последующем реплицируется в таком виде синхронно с пролиферацией инфицированной клетки [82]. Поэтому гибель ВЭБ(+) В-лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием факторов противовирусного иммунитета, в первую очередь цитотоксических лимфоцитов. Крайне редко, но возможна интеграция вирусного генома в геном клетки хозяина, что значительно повышает вероятность мутаций и, как следствие, малигнизации [54, 73, 82].

При цитолитической репликации маркерами ВЭБ-инфекции являются [82]:

1)      вирусная ДНК-полимераза (при латентной инфекции вирус для репликации использует ДНК-полимеразу клетки хозяина);

2)      фактор процессинга;

3)      хеликаза;

4)      примаза;

5)      рибонуклеотид редуктаза;

6)      тимидин-киназа. Наличие этого фермента объясняет возможность эффективного подавления цитолитического — но не латентного! — типа репликации вируса такими противовирусными препаратами, как ацикловир, валацикловир и т.д.;

7)      вирусный капсидный антиген (viral capsid antigen — VCA), включающий комплекс белков р150, р18 и р23, из которых два последних являются иммунодоминантными;

8)      ранний антиген (Epstein—Barr early antigen — EBEA), включающий белки р54 и р138;

9)      шесть ядерных антигенов (Epstein—Barr nuclear antigen — EВNA): EВNA-1, -2, -3А, -3В, -3С и LP (leader protein);

10) три латентных мембранных протеина (latent membrane protein — LMP): LMP-1, -2А и -2В;

11) другие (в том числе пока мало охарактеризованные суперантигены ВЭБ [17, 19]).

Существуют различные варианты латентной формы ВЭБИ, которые ассоциируются с различными клиническими проявлениями. У большинства иммунокомпетентных людей после перенесенной первичной инфекции формируется напряженный противовирусный иммунитет, на фоне которого вирус никак себя не проявляет. Это состояние расценивается как выздоровление, хотя у здоровых доноров небольшое количество клеток (примерно от 1 до 50 на 1 млн), в основном В-лимфоциты, несут в себе вирусную эписому [56]. Но это, если можно так сказать, «фенотипически нулевые клетки», т.е. клетки с неактивированным фенотипом и отсутствием экспрессии латентных генов [73].

Однако у некоторых людей вирус может находиться вроде бы в латентном состоянии, но при этом некоторые его антигены экспрессируются (так называемая активная латенция). Обычно у таких пациентов спустя годы и даже десятилетия могут развиться ВЭБ-ассоциированные пролиферативные заболевания. Для таких ситуаций было предложено выделять различные варианты активной латенции [54, 73, 82].

·       I тип — наиболее «сдержанная» (малоактивная) латенция. При этом экспрессируются EВNA-1, пара неполиаденилированных РНК (Epstein-Barr-encoded RNA — EBER) — EBER-1 и EBER-2. Кроме того, иногда синтезируется и LMP-2А. Этот вариант латенции ассоциирован с лимфомой Беркитта.

·       II тип латенции встречается при эпителиальных опухолях (назофарингеальная карцинома и др.) и при болезни Ходжкина. В этом случае экспрессируются EВNA-1, LMP-1, LMP-2А и LMP-2В, EBER-1 и EBER-2.

Роль ядерных антигенов вируса в патогенезе ВЭБИ различна. Белки семейства ЕВNA-3 (-3А, -3В, -3С) являются главной мишенью для специфических цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). Вместе с тем ЕВNА-1, наоборот, защищает инфицированную клетку от действия ЦТЛ. Оказалось, что этот белок содержит домен с необычной последовательностью Gly—Gly—Ala различной длины, который мешает процессингу этого белка и презентации его через антигены главного комплекса гистосовместимости I и II класса соответственно CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитам [73, 82].

При латентной ВЭБИ с минимальной активностью EBNA-1 поддерживает репликацию генома ВЭБ в виде эписомы [54]. EBNA-2 играет важную роль в выживании ВЭБ(+) В-лимфоцитов, поскольку является активатором транскрипции клеточных и вирусных генов [56]. Кроме того, этот белок способен ослаблять действие интерферона на ВЭБ(+) клетки через блокаду индуцированной интерфероном сигнальной трансдукции.

Из латентных мембранных протеинов ключевую роль в выживании ВЭБ(+) клеток и их злокачественной трансформации играет LMP-1. Он встраивается в плазматическую мембрану инфицированной клетки хозяина и имитирует действие активаторов различных клеточных рецепторов семейства TNFR (tumor necrosis factor receptors — рецепторы фактора некроза опухолей), таких как TNF-R2, CD40 и CD30 [54, 56, 65, 73, 82]. Такое воздействие влияет на сигнальный каскад с этих рецепторов внутрь клетки. Это приводит к активации клеточных факторов транскрипции: ядерного фактора kВ (nucklear factor kB — NFkB) и АР-1 [54, 56]. Итогом этой цепочки реакций будет повышение выживания и пролиферации ВЕБ(+) В-лимфоцитов (и других инфицированных клеток) [56, 82]. Еще одним не менее важным эффектом LMP-1 является стимуляция антиапоптотических генов Bcl-2 и A20 [56, 82]. Существует гипотеза о том, что эти гены вирус «украл» у клеток человека в процессе эволюции [17]. Подавляя таким образом апоптоз ВЭБ(+) клеток, белок и по этому механизму повышает выживаемость инфицированных клеток. Повышенная устойчивость ВЭБ(+) В-лимфоцитов к апоптозу и стимуляция их пролиферации может иметь для человека ряд неблагоприятных последствий. Во-первых, такие клетки не способны к нормальному функционированию. Во-вторых, возможна поликлональная стимуляция этого пула клеток, в том числе клонов, способных синтезировать аутоантитела, что является одним из возможных механизмов развития аутоиммунных заболеваний на фоне ВЭБИ. В-третьих, в отдаленные сроки это может привести к малигнизации.

Описана способность LMP-1 индуцировать транскрипцию некоторых молекул адгезии и антигенов активации клеток хозяина. Кроме того, белок повышает экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста, индуцирует синтез матриксной металлопротеиназы 9 (коллагеназы), что влияет на инвазивную активность и метастазирование опухолей [82].

ВЭБ кодирует синтез интерлейкин-10-подобного белка, и LMP-1 способен индуцировать его экспрессию [73]. Напомним, что интерлейкин-10 (ИЛ-10) является одним из основных противовоспалительных цитокинов, который подавляет активность как факторов доиммунного воспаления, так и иммунитета [28, 31, 43, 79]. Учитывая все сказанное, становится понятным, почему LMP-1 называют онкогенным протеином [65, 82]. Кроме того, высказывается предположение о возможной роли этого протеина в развитии аутоиммунных заболеваний [65].

Другой вирусный белок (В13) также способен подавлять активность противовирусного клеточного иммунитета за счет торможения выработки ИЛ-12 [28]. Этот цитокин направляет дифференцировку CD4+ Th0-лимфоцитов в сторону Th1, является сильным стимулятором функций NK-клеток и функционального созревания CD8+ цитотоксических лимфоцитов [17].

Из известных механизмов действия LMP-2A и LMP-2B упоминается способность этих белков совместно повышать сигнальную трансдукцию в ВЭБ(+) клетках [54].

Некоторые вирусные белки (gp42 и др.) обладают способностью прямо связываться с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MaJ.or histocompability complex — MHC) клеток человека. С одной стороны, это является одним из путей проникновения вируса в чувствительные клетки (независимо от CD21 рецептора) [58], а с другой — такое «экранирование» нарушает эффекторную функцию ЦТЛ, которая опосредуется через МНС [17].

Роль РНК, закодированных в геноме ВЭБ (EBER-1 и EBER-2), остается неясной. Однако четко установлено, что они не определяются при литическом цикле инфекции и характерны только для активно-латентной формы ВЭБИ [73, 82].

Считается, что в острую фазу ВЭБИ поражается около 20% всех циркулирующих в периферической крови В-лимфоцитов [1, 5]. Хотя существуют данные, показывающие, возможно, менее выраженную экспансию вируса среди этого пула клеток. Так, вирусные антигены удалось выявить только в 0,5—0,9% периферических В-клеток [90]. В другой работе показано, что в острую фазу инфекционного мононуклеоза (ИМ) инфицировано менее 0,1% всех мононуклеаров периферической крови, что, даже если не учитывать возможность поражения Т-лимфоцитов и NK-клеток, составит около 10% циркулирующих В-лимфоцитов [22]. В периоде реконвалесценции количество инфицированных мононуклеаров периферической крови снижается, по крайней мере, на порядок. Из всех ВЭБ(+) В-лимфоцитов до 50% оказываются клетками памяти [37].

С учетом того, что в периферической крови в каждый момент времени находится всего 0,2—2% всех лимфоцитов организма человека [17], можно предположить, что основным местом поражающего действия вируса являются лимфоидные органы, а в них — В-зоны (где находятся В-лимфоциты) и дендритные клетки.

По мере выздоровления количество ВЭБ(+) В-лимфоцитов уменьшается [90], однако и через год после перенесенного ИМ как одного из наиболее частых проявлений острой ВЭБИ они сохраняются в периферической крови [37].

Важная особенность ВЭБ — его способность повышать выживаемость ВЭБ(+) В-лимфоцитов за счет подавления их гибели [34, 61]. При отсутствии адекватного контроля со стороны основных факторов противовирусного иммунитета (цитотоксические лимфоциты, NK-клетки, Th1-зависимые механизмы иммунного ответа) возможна неконтролируемая пролиферация ВЭБ(+) В-лимфоцитов (т.е. клеток, несущих чужеродную генетическую информацию). Потенциально это может привести к развитию В-клеточной лимфопролиферативной болезни (нередко проявляющейся малигнизацией, особенно у людей с исходным иммунодефицитом) [30, 61, 64, 65]. Подавление апоптоза В-лимфоцитов при ВЭБИ теоретически должно отражаться на содержании этих клеток у человека. Однако разные авторы описывают различные изменения содержания В-лимфоцитов в периферической крови человека с острой ВЭБИ. Так, В.В. Иванова и соавт. отмечают отсутствие достоверных изменений уровня лимфоцитов с фенотипом CD20+ у детей с ИМ разной степени тяжести по сравнению со здоровыми детьми и между собой [5]. В других исследованиях отмечали повышение концентрации CD21+ клеток в первые 3 недели болезни у детей с более тяжелым течением ИМ [4, 6]. Об увеличении количества В-лимфоцитов (с фенотипом CD72+) в эти же сроки говорится и в других работах [9, 16]. Однако в литературе есть данные о снижении содержания в периферической крови клеток с фенотипом CD19+ (В-лимфоциты) и CD19+CD23+ (зрелые В-лимфоциты) в острую фазу ИМ и в периоде ранней реконвалесценции. Причем степень выраженности этого уменьшения и его продолжительность прямо коррелировали с тяжестью течения заболевания [50]. Содержание растворимых рецепторов CD23 (sCD23) в крови больных с ИМ в острую фазу повышается, а затем по мере выздоровления снижается [35].

Исследования гуморального иммунитета в острую фазу заболевания у взрослых больных с ИМ выявило повышение уровня иммуноглобулинов классов M, G и А, а также циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [2], что отражает поликлональную активацию их синтеза. В периоде реконвалесценции у этих же пациентов сохранялось увеличенное содержание IgM и ЦИК.

Исследование содержания иммуноглобулинов у детей выявило несколько иные закономерности. Так, в острый период ИМ было зафиксировано повышение концентрации IgM [13] и в большей степени — при тяжелом течении заболевания [7], а также возрастание уровня IgЕ [5]. Содержание IgА и IgG в этот период достоверно не отличалось от нормы [7, 12, 13]. По уровню ЦИК в крови данные противоречивы. Некоторые авторы обнаружили их увеличение у детей с тяжелым течением ИМ [5, 13], другие не выявили достоверных изменений их концентрации [7]. В периоде реконвалесценции у детей с тяжелым течением ИМ все еще может сохраняться повышенное содержание IgЕ и ЦИК [5].

Контроль за распространением ВЭБ в организме человека, как и при большинстве других вирусных инфекций, осуществляется вначале (на доиммунном этапе) в основном системой интерферонов и NK-клетками, а затем в первую очередь CD8+ цитотоксическими лимфоцитами [23, 41, 47, 61, 76]. Кроме того, CD4+ клетки также участвуют в элиминации ВЭБ [64, 68]. Одним из механизмов этого процесса является стимуляция Fas-FasL-опосредованного апоптоза ВЭБ(+) В-лимфоцитов [93]. При естественном течении инфекции ВЭБ(+) клетки экспрессируют на наружной мембране Fas-рецептора (CD95), активация которого запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих клетку к апоптозу. Специфические Т-лимфоциты (и CD4+, и CD8+) способны экспрессировать активатор этого рецептора — Fas-лиганд (FasL).

При благоприятном течении острой ВЭБИ по мере снижения вирусной и антигенной нагрузки большая часть активированных Т-лимфоцитов, выполнивших свою функцию, также погибает по механизму апоптоза, а остальные превращаются в клетки памяти [29].

Определенный вклад в защиту от ВЭБ вносит и гуморальный иммунитет. При первичной инфекции образуются нейтрализующие антитела к различным вирусным антигенам, которые блокируют проникновение вируса в чувствительные к нему клетки и элиминируют вирус из внеклеточного сектора.

У большинства иммунокомпетентных людей первичное инфицирование ВЭБ заканчивается клиническим выздоровлением. При этом, в отличие от многих других инфекций, вирус остается в организме человека пожизненно. Эффективный иммунный ответ предупреждает в будущем активацию и клиническую манифестацию ВЭБИ.

Однако в ряде случаев ВЭБ способен «ускользать» из-под иммунологического контроля. В этом случае инфекция переходит в хроническую активную или активно-латентную форму. Механизмы этого процесса сложны и многообразны. При рассмотрении изменений со стороны системы иммунитета при ВЭБИ эти механизмы будут кратко рассмотрены.

Как и всякую лимфотропную инфекцию, ВЭБИ следует считать иммуносупрессивным заболеванием, приводящим как минимум к транзиторному иммунодефициту. Ранее уже говорилось, что при острой ВЭБИ наряду с В-лимфоцитами происходят существенные изменения в содержании и уровне функциональной активности Т-лимфоцитов и NK-клеток. Эти сдвиги, по данным разных авторов, носят разнонаправленный характер. Так, в ряде работ указывается на повышение при острой ВЭБИ относительного и/или абсолютного уровня Т-лимфоцитов (CD3+ клеток) [2, 7, 13, 16, 29, 98]. Другие отмечают некоторое снижение содержания клеток с данным фенотипом в острый период ИМ [9, 49].

Изменения субпопуляционного состава Т-лимфоцитов также описываются по-разному. Повышенное содержание (или тенденция к повышению содержания) CD4+ клеток в острый период ИМ и в периоде ранней реконвалесценции (через 2—3 нед. от начала заболевания) показано в работах [4, 5, 7, 12]. Однако есть исследования, в которых обнаружено, что уровень этих клеток при остром ИМ не изменяется [38] или снижается [2, 98].

Важным для понимания патогенеза ВЭБИ является не столько учет уровня общего пула CD4+ клеток, сколько соотношение количества и функциональной активности его субпопуляций: Т-хелперов 1-го (Тh1) и 2-го (Th2) типов. Именно на адекватном балансе активности этих клеток во многом строится нормальное функционирование иммунной системы.

Эффективный противовирусный иммунитет формируется, если развитие иммунного ответа идет по Th1-зависимому пути. Это сопровождается повышением уровня γ-ИНФ (который стимулирует функциональную активность ЦТЛ, NK-клеток и макрофагов) и ИЛ-2 (обеспечивающего пролиферацию и повышение активности лимфоцитов, в первую очередь Т- и NK-клеток, и моноцитов/макрофагов [14]), а также усилением инфильтрации Т-клетками пораженных вирусом органов [15]. Если же по каким-то причинам (высокая вирусная нагрузка, экспрессия вирусом определенных белков, индивидуальные особенности иммунной системы ребенка, фоновые заболевания с повышенной активностью Th2, цитокиновый дисбаланс с увеличением уровня ИЛ-4 и ИЛ-10 на фоне нормального или сниженного содержания ФНО-α γ-ИНФ и т.д.) функционирование иммунной системы пойдет по Th2-зависимому пути, эффективный противовирусный иммунитет не сформируется. Фактически это будет означать развитие вторичного иммунодефицита (ВИД), на фоне которого острая ВЭБИ может перейти в хроническую форму.

Действительно, оказалось, что высокая вирусная нагрузка при острой и хронической ВЭБИ прямо коррелирует с тяжестью заболевания [45, 95], и при увеличении тяжести течения инфекции идет смена фенотипа Т-хелперов с Th1 на Th2 [4, 57]. Это, по-видимому, является частным примером общебиологической закономерности, по которой Th1-зависимый иммунный ответ развивается при относительно невысокой антигенной нагрузке, в то время как Th2-опосредованный иммунитет генерируется в условиях значительно большей величины антигенного стимула [3].

Определенный вклад в формирование иммунного ответа по такому пути может внести и сам вирус путем изменения соотношения экспрессии различных своих антигенов. Так, преимущественная экспрессия ядерного антигена 1-го типа (EBNA-1) повышает активацию Th 2, а EBNA-3с стимулирует Th1 [77]. При хронической ВЭБИ (ХВЭБИ) отмечается одновременное повышение активности Th1 и Th2, что сопровождается выраженным цитокиновым дисбалансом [62, 63]. Это также нарушает эффективный иммунологический контроль над вирусом.

В отношении содержания Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+ данные различных исследователей также противоречивы. Большинство авторов указывают на повышение уровня этих клеток в острую фазу ИМ [2, 7, 16, 26, 38, 51, 98]. При этом отмечается увеличение содержания активированных Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+CD38+ [2, 51, 97] и CD8+HLA-DR+ [51, 96]. Причем если инфекция переходит в хроническую форму, маркеры активности CD8+ клеток сохраняются и через 4 мес от начала острой ВЭБИ [51]. Кроме того, в крови больных с ИМ в острую фазу заболевания повышается уровень растворимых рецепторов sCD8+ и sCD4+, и это повышение сохраняется спустя 2—4 мес [26, 96].

Однако есть работы, в которых отмечается тенденция к уменьшению содержания CD8+ клеток при острой ВЭБИ [12] или зависимость этого показателя от тяжести течения острого ИМ: при легком течении ИМ уровень CD8+ клеток повышен, а при тяжелом — снижен [4, 6].

Первичный иммунный ответ при остром ИМ сопровождается поликлональной стимуляцией Т-лимфоцитов, т.е. стимулируется пролиферация лимфоцитов с различными Т-клеточными рецепторами [53, 76], причем ответ CD4+ клеток иногда может быть более поликлональным, чем ответ CD8+ клеток [25]. Это разнообразие в развитии иммунного ответа при ИМ может быть важным для формирования эффективного контроля над вирусом и, следовательно, для исхода острой ВЭБИ. Правда, несмотря на повышение в крови уровня антиген-специфичных клонов Т-лимфоцитов, многие из них, судя по спектру и количеству секретируемых ими цитокинов, функционально малоактивны [17, 29]. А низкая активность Т-киллеров является одним из определяющих факторов перехода острой ВЭБИ в хроническую [41]. Разбалансированность в работе клеточного иммунитета проявляется также повышением в крови клеток-предшественников кортикальных тимоцитов (CD3+ CD4+ CD8+) в острую фазу ИМ [91], различным соотношением среди Т-лимфоцитов клеток с фенотипом CD45RO+ (клетки памяти) и CD45RА+ (зрелые неиммунные, или «наивные», лимфоциты) [32, 33, 36, 38, 49, 53]. Интересной представляется способность ВЭБ поражать Т-лимфоциты на ранних этапах Т-лимфопоэза еще в тимусе. Оказалось, что популяция больших незрелых тимоцитов (с фенотипом CD3+ CD4+ CD8+) экспрессирует рецептор CD21+. Очевидно, это способствует инфицированию данных клеток вирусом. Из этого факта вытекает следующее. Во-первых, тимоциты являются одним из мест размножения ВЭБ. Во-вторых, влияние ВЭБ на ранние формы Т-лимфоцитов может иметь различные последствия: нарушение их пролиферации, функциональной активности, развитие аутоиммунных заболеваний и опухолей [66, 86].

Существенный вклад в развитие ВИД при острой ВЭБИ вносит нарушение в функционировании системы апоптоза. ВЭБ способен активировать апоптоз неинфицированных клеток (CD4+ и CD8+ лимфоцитов, NK-клеток, моноцитов, нейтрофилов) и защитить от апоптоза ВЭБ(+) клетки (в первую очередь В-лимфоциты) [8, 52, 74]. Хотя при благоприятном течении острой ВЭБИ с переходом ее в неактивную латентную форму должно было быть все наоборот: апоптоз ВЭБ(+) клеток и только затем — активированных эффекторных клеток, выполнивших свою функцию [17, 74]. Основными механизмами, запускающими апоптоз инфицированных клеток, являются Fas-FasL взаимодействие и действие перфоринов/гранзимов, которые выделяются активированными ЦТЛ и естественными киллерами при взаимодействии с ВЭБ(+) клетками [4, 17, 74, 84, 89, 93]. В последнем случае перфорины вызывают образование пор в мембране клеток-мишеней, через которые в клетки вводятся гранзимы. Эти сериновые протеиназы и запускают каскад внутриклеточных реакций, обеспечивающих запрограммированное разрушение клеток. Одновременно с разрушением собственно клеточных структур деградации подвергаются и внутриклеточные паразиты, включая их геном. Однако, если по каким-то причинам биохимические механизмы апоптоза внутри клетки не «срабатывают», клетка подвергается осмотическому лизису. При этом внутриклеточные возбудители и их генетический материал не погибают и способны поражать рядом расположенные клетки [17]. Возможно, одним из механизмов выживания ВЭБ в организме человека является его способность нарушать работу внутриклеточных реакций, лежащих в основе апоптоза.

Относительно содержания еще одних эффекторных клеток — естественных киллеров или NK-клеток (CD16+) — также существуют противоречивые данные. В некоторых исследованиях указывается на повышение (абсолютное и/или относительное) уровня этих клеток в острый период ИМ [7, 9, 16]. Другие авторы констатировали снижение содержания NK-клеток в тот же период заболевания [4, 6, 12], причем более выраженное при тяжелом течении ИМ [4, 6].

Кроме естественных киллеров ВЭБ способен поражать и другие клетки, определяющие естественную цитотоксичность: моноциты/макрофаги и нейтрофилы. Последние отличаются высокой способностью отвечать на активационные факторы и высокой скоростью развития ответной реакции. Нарастание максимальной киллерной активности нейтрофилов происходит в течение первых 3 часов с момента действия раздражителя. У макрофагов этот процесс занимает около 24 часов [10]. Наряду с повышением фагоцитарной активности, нейтрофилы выделяют различные цитокины (фактор некроза опухолей-α, интерлейкин-1β, интерлейкин-8, γ-интерферон, интерлейкин-4), способные влиять как на развитие неспецифического воспаления, так и на формирование специфического иммунитета [18].

Роль нейтрофилов в патогенезе ВЭБИ недостаточно ясна, но имеются данные, свидетельствующие о том, что функционирование этого фактора системы естественной цитотоксичности существенно изменяется на фоне данной инфекции. Хорошо известно, что при остром ИМ отмечается относительная и нередко абсолютная нейтропения (вплоть до агранулоцитоза). Это может быть обусловлено различными факторами. Во-первых, оказалось, что около 30% нейтрофилов периферической крови являются ВЭБ-положительными, и это инфицирование не связано с CD21 рецептором [24, 48]. Присутствие ВЭБ в нейтрофилах во время острой фазы ИМ не вызывает прямого лизиса клеток и не приводит к латентной инфекции ВЭБ в этих клетках (у здоровых серопозитивных людей вирус в нейтрофилах не определяется). Однако это инфицирование индуцирует апоптоз полиморфноядерных гранулоцитов, так как на ВЭБ(+) нейтрофилах повышается экспрессия Fas-рецептора, а в крови — Fas-лиганда (FasL) [48]. Во-вторых, в крови больных с ИМ появляются антинейтрофильные антитела, которые также способны вызывать нейтропению [75]. Наконец, в-третьих, универсальный механизм элиминации вирусов путем воздействия ЦТЛ (CD8+) на инфицированные клетки может срабатывать не только против ВЭБ(+) В-лимфоцитов, но и в отношении других инфицированных клеток, в том числе нейтрофилов.

Наряду с количественными нарушениями ВЭБ вызывает изменение функциональной активности нейтрофилов. Так, под действием вируса индуцируется синтез нейтрофилами как интерлейкина-1β (ИЛ-1β) [24], так и растворимого антагониста рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1Ra) [24, 72], причем последний синтезируется в значительно большем количестве, чем ИЛ-1α и ИЛ-1β [72]. Таким образом, подавляя активность одного из основных провоспалительных цитокинов, ВЭБ модулирует как функционирование системы естественной цитотоксичности, так и иммуногенез, что может помогать вирусу избегать действия защитных факторов организма человека. Кроме того, взаимодействие одного из рецепторов оболочки вируса (gp350) с нейтрофилами индуцирует продукцию последними таких цитокинов, как ИЛ-8 (который, кроме прочего, является хемокином для Т-лимфоцитов) и MIP-1a (macrophage inflammatory protein-1α) — хемотаксин для Т- и В-лимфоцитов. Выделение указанных хемокинов способствует миграции лимфоцитов в очаг воспаления. Итог этой миграции, по-видимому, может быть различным у разных больных. С одной стороны, выход антиген-специфичных ЦТЛ в очаг воспаления будет способствовать защите от вирусной агрессии. С другой стороны, такая миграция потенциально увеличивает число клеток-мишеней для ВЭБ [55, 83]. Процесс выработки указанных хемотаксических факторов усиливает гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) [71], синтез которого стимулируется ВЭБ в моноцитах [70].

Наряду с указанными хемотаксинами на миграцию Т-лимфоцитов могут влиять и другие хемокины. Так, было показано, что ВЭБ(+) В-лимфоциты способны экспрессировать хемокины как для Th2 (CCL17 и CCL22), так и для Th1 и ЦТЛ (CCL3, CCL4 и CCL5) [59]. По-видимому, в первом случае это помогает вирусу избегать контроля со стороны противовирусного клеточного иммунитета и способствует переходу ВЭБИ в хроническую форму. И наоборот, привлечение в очаг инфекции Th1 и ЦТЛ обеспечивает создание надежного контроля над вирусом и переход инфекции в неактивную латентную форму. Таким образом, исход острой ВЭБИ может определяться, кроме всего прочего, и спектром экспрессирующихся хемокинов.

Моноциты при ВЭБИ также вовлекаются в инфекционный процесс. Оказалось, что моноциты/макрофаги несут на своей поверхности рецепторы ко всем компонентам системы комплемента, в том числе ко 2-му — CR2 (или CD21) [20]. Очевидно, поэтому одним из видов атипичных мононуклеаров являются видоизмененные моноциты [16]. Последствия воздействия ВЭБ на систему моноцитов/макрофагов в настоящее время активно изучаются.

Естественно, перечисленные выше изменения содержания и функциональной активности клеток защитной системы человеческого организма не могут не отражаться на цитокиновом спектре крови у больных с ВЭБИ. Очевидно, что эти изменения могут быть различными у разных пациентов в зависимости от тяжести течения заболевания, фазы болезни и прогноза (переход в латентную или хроническую инфекцию).

В острую фазу ВЭБИ у больных в крови повышается уровень ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) [7, 94], γ-ИНФ [7, 23], причем их содержание прямо коррелировало с тяжестью течения ИМ [7]. Существуют данные, что при тяжелом течении ИМ в острую фазу заболевания в большей степени повышается концентрация в крови ИЛ-4, что отражает преобладание Th2 [57]. Это может способствовать переходу ВЭБИ в хроническую форму. Однако в другой работе показано, что уровень в крови ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-6 и ФНО-a существенно не изменялся ни в острую фазу ИМ, ни через 6 мес [23].

Как видно из представленных данных (далеко не полностью характеризующих те изменения иммунитета, которые происходят в организме человека на фоне ВЭБИ), исход острой инфекции зависит от действия различных факторов. Попробуем выделить основные патогенетические механизмы, способствующие защите ВЭБ от контроля со стороны иммунной системы человека и переходу ВЭБИ в хроническую форму.

Существует ряд хорошо известных механизмов «ускользания» различных вирусов от действия защитных факторов организма: антигенная изменчивость, ингибирование работы системы интерферонов, поражение иммунокомпетентных клеток и нарушение их функций, стимуляция продукции иммуносупрессивных факторов, торможение синтеза наиболее важных цитокинов, действие вирусных суперантигенов и др. [15]. Многие механизмы имеют место и при ВЭБИ. Напомним главные из них:

1)      нарушение содержания и функциональной активности практически всех типов клеток, участвующих в формировании противовирусного иммунитета;

2)      действие самого вируса (высокая вирусная нагрузка) и отдельных продуктов экспрессии его генов (в первую очередь LMP-1, EBNA-1, ИЛ-10-подобный белок). Кроме того, в процессе жизнедеятельности вирус способен изменять экспрессию своих антигенов таким образом, что они перестают распознаваться специфическими цитотоксическими лимфоцитами [42, 64, 78, 85];

3)      извращение реакций апоптоза в сторону повышения выживаемости ВЭБ(+) и гибели ВЭБ(-) клеток (в последнем случае это касается прежде всего участвующих в противовирусной защите Т-лимфоцитов);

4)      действие вирусных суперантигенов. (Правда, суперантиген-зависимый механизм повреждения иммунной системы работает не всегда. Возможно, здесь действуют какие-то дополнительные ко-факторы, так как ВЭБИ широко распространена и с ней рано или поздно сталкивается каждый человек, однако серьезные иммунологические проблемы после перенесенной инфекции возникают редко.)

Описанные изменения со стороны иммунной системы не только позволяют вирусу «ускользнуть» от контроля со стороны защитных систем организма человека. К сожалению, развивающаяся в период острой ВЭБИ иммуносупрессия не всегда обратима. Сформировавшийся вторичный иммунодефицит в дальнейшем может прогрессировать, и это связано не только с рассмотренными ранее механизмами. Особенностью хронической ВЭБИ является преимущественное поражение вирусом Т-лимфоцитов и NK-клеток, т.е. основных противовирусных эффекторных типов клеток [44, 46, 62]. Поражение пула Т-лимфоцитов сопровождается значительным снижением (иногда до неопределяемого уровня) ВЭБ-специфических ЦТЛ (CD8+ с антигенраспознающим рецептором к ВЭБ) [27, 80]. Кроме того, Т-лимфоциты больных с ХВЭБИ, как оказалось, подавляют способность нормальных В-лимфоцитов к продукции антител [87], что усугубляет и гуморальный иммунодефицит. Все это сопровождается дисбалансом цитокинового профиля [63] и вносит свой вклад в патогенез этой формы заболевания.

Таким образом, транзиторный ВИД после перенесенной острой ВЭБИ затрагивает как адаптивный иммунитет (содержание и функциональную активность Т- и В-лимфоцитов), так и факторы естественной цитотоксичности (NK-клетки, моноциты/макрофаги, нейтрофилы). Изменения носят стойкий характер и даже при легком течении ИМ сохраняются около 3 мес, а при среднетяжелом и тяжелом — до года (и даже больше). Это лежит в основе повышения восприимчивости таких детей к различным инфекционным заболеваниям в течение всего этого времени. Кроме того, при затяжном характере иммунологических нарушений создаются условия для перехода ВЭБИ в хроническую форму или в отдаленном будущем — для развития хронических ВЭБ-ассоциированных заболеваний. Об этом речь пойдет позже.

Литература

1.      Внутренние болезни. В 10 книгах. Кн. 4. Пер. с англ. / Под ред. Е.Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. — М.: Медицина, 1994. — С. 101—109.

2.      Давидович Г.М., Карпов И.А. // БГМУ. — 2004. — N 1. — С. 41—43.

3.      Железникова Г.Ф. // Журнал микробиологии. — 2005. — N 2. — С. 104—112.

4.      Железникова Г.Ф., Васекина Л.И., Мочакова П Е. и др. // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. — 2000. — N 4. — С. 87—94.

5.      Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Аксенов О.А. и др. // Инфекционные болезни. — 2004. — Т. 2, N 4. — С. 5—12.

6.      Иванова В.В., Родионова О.В., Железникова Г.Ф. и др. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2003. — N 4. — С. 50—54.

7.      Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Петрова Е.В. и др. // Детские инфекции. — 2005. — N 1. — С. 29—32.

8.      Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. // Иммунология. — 1998. — N 6. — С. 17—18.

9.      Новицкий В.В., Уразова О.И., Наследникова И.О. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. — 2002. — Т. 134, N 7. — С. 66—68.

10.     Олиферук Н.С., Ильинская А.Н., Пинегин Б.В. // Иммунология. — 2005. — N 1. — С. 10—34.

11.     Поляков В.Е., Лялина В.Н., Воробьева М.Л. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1998. — N 6. — С. 50—54.

12.     Родионова О.В., Александрова Н.В., Букина А.А. и др. // Иммунология. — 2003. N 4. — С. 233—237.

13.     Сабурова Е.Б. //Клиника и информативность иммунологических показателей при различных формах тяжести инфекционного мононуклеоза и оптимизация лечения у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2000. — С. 22.

14.     Симбирцев А.С. // Иммунология. — 1998. — N 6. — С. 3—8.

15.     Титов Л.П., Казак Н.Ф., Капашкова Т.А. и др. // Вирусология (характеристика возбудителей, патогенез и диагностика вирусных инфекций): Учеб.-метод. пособие. — Мн.: БГМУ, 2003. — C. 76.

16.     Уразова О.И., Помогаева Ф.П., Новицкий В.В. и др. // Инфекционные болезни. — 2004. — Т. 2, N 4. — С. 17—21.

17.     Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. — М.: Медицина, 2000.

18.     Швыдченко И.Н., Нестерова И.В., Синельникова Е.Ю. // Иммунология. — 2005. — N 1. — С. 31—34.

19.     Ялфимова Е.Ю., Пронин А.В. // Журнал микробиологии. — 1999. — N 3. — С. 98—104.

20.     Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. — М.: Медицина, 1999.

21.     Anagnostopoulos I., Hummel M., Kreschel C. et al. // Blood. — 1995. — V. 85, N3. — Р. 744—750.

23.     Attarbaschi T., Willheim M., Ramharter M. et al. // Eur. Cytokine Netw. — 2003. — V. 14, N 1. — Р. 34—39.

24.     Beaulieu A.D., Paguin R., Gosselin J. // Blood. — 1995. — V. 86, N 7. — Р. 2789—2798.

25.     Beverley Р.C., Maini M.K. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. — 2000. — V. 355, N 1395. — Р. 401—406.

26.     Biglino A., Sinicco A., Forno B. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1996. — V. 78, N 1. — Р. 61—69.

27.     Borisiewicz L.K., Haworth S.J., Cohen J. et al. // Q. J. Med. — 1986. — V. 58, N 226. — Р. 111—121.

28.     Brander C., Walker B.D. // Current Opinion in Microbiology. — 2000. — V. 3. — Р. 379—386.

29.     Callan M.F.C., Fazou C., Yang H. et al. // J. Clin. Invest. — 2000. — V. 106, N 10. — Р. 1251—1261.

30.     Crawford D.H. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. — 2001. — V. 356, N 1408. — Р. 461—473.

31.     Dugas N., Palacios-Calender M., Dugas B. et al. // Cytokines. — 1998. — V. 10. — Р. 680—689.

32.     Dunne Р.J., Faint J.M., Gudgeon N.H. et al. // Blood. — 2002. — V. 100, N 3. — Р. 933—940.

33.     Faint J.M., Annels N.E., Curnow S.J. et al. // J. Immunol. — 2001. — V. 167, N 1. — Р. 212—220.

34.     Gregory C., Dive C., Henderson S. et al. // Nature. — 1991. — V. 349. — Р. 612.

35.     Hashimoto S., Takei M., Gon Y. et al. // J. Med. Virol. — 1997. — V. 54, N 4. — Р. 384—387.

36.     Hislop A.D., Annels N.E., Gudgeon N.H. et al. // J. Exp. Med. — 2002. — V. 195, N 7. — Р. 893—905.

37.     Hochberg D., Souza T., Catalina M. et al. // J. Virol. — 2004. — V. 78, N 10. — Р. 5194—5204.

38.     Hudnall S.D., Patel J., Schwab H. et al. // Citometry B. Clin. Cytom. — 2003. — V. 55, N 1. — Р. 22—28.

39.     Huston D.Р. // JAMA. — V. 278, N 22. — Р. 1804—1814.

40.     Ikuta K., Satoh Y., Hoshikawa Y. et al. // Microbes Infect. — 2000. — V. 2, N 2. — Р. 115—120.

41.     Imai S. // Hokkaido Igaku Zasshi. — 1990. — V. 65, N 5. — Р. 481—492.

42.     Imai S., Sugiura M., Oikawa O. et al. // Blood. — 1996. — V. 87, N 4. — Р. 1446—1457.

43.     Kanegane H., Wakiguchi H., Kanegane C. et al. // J. Infect. Dis. — 1997. — V. 176, N 1. — Р. 254—257.

44.     Kasahara Y, Yachie A. // Crit. Rev. Oncol. J. Hematol. — 2002. — V. 44, N 3. — Р. 283—294.

45.     Kimura H., Hoshino Y., Hara S. et al. // Microbiol. Immunol. — 2002. — V. 46, N 8. — Р. 579—582.

46.     Kimura H., Morishima T., Kanegane H. et al. // J. Infect. Dis. — 2003. — V. 187. — Р. 527—533.

47.     Klein E., Ernberg I., Masucci M.G. et al. // Cancer Res. — 1981. — V. 41, N 11, Pt 1. — Р. 4210—4215.

48.     Larochelle B., Flamand L., Gourde Р. et al. // Blood. — 1998. — V. 92, N 1. — Р. 291—299.

49.     Lima M., Teixeira Mdos A., Queiros M.L. et al. // Blood Ctlls Mol. Dis. — 2003. — V. 30, N 1. — Р. 1—12.

50.     Luo X.M., Zhou F.Y., Zhou Y.L. et al. // Zhonghua Er Ke Za Zhi. — 2004. — V. 42, N 9. — Р. 701—704.

51.     Lynne J.E., Schmid I., Matud J.L. et al. // J. Infect. Dis. — 1998. — V. 177, N 4. — Р. 1083—1087.

52.     Macallan D.C., Wallace D.L., Irvine A.J. // Eur. J. Immunol. — 2003. — V. 33, N 10. — Р. 2655—2665.

53.     Maini M.K., Gudgeon N., Wedderburn L.R. et al. // J. Immunol. — 2000. — V. 165, N 10. — Р. 5729—5737.

54.     McCance D.J. Oncogenic viruses: Encyclopedia of life sciences. —Nature Publishing Group, 2001. — www.els.net.

55.     McColl S.R., Roberge C.J., Larochelle B. et al. // J. Immunol. — 1997. — V. 159, N 12. — Р. 6164—6168.

56.     Methods in molecular biology, V. 174: Epstein-Barr virus protocols / Ed. by: J.B.Wilson and G.H.W.May. — Humana Press Inc., Totova, N.J. — Р. 81, 103, 111, 125, 147, 203, 271, 313, 325—327.

57.     Mosmann T., Sad S. // Immunol. Today. — 1996. — V. 17, N 3. — Р. 138—146.

58.     Mullen M.M., Haan K.M., Longnecker R. et al. // Mol. Cell. — 2002. — V. 9, N 2. — Р. 375—385.

59.     Nakayama T., Hieshima K., Nagakubo D. et al. // J. Virol. — 2004. — V. 78, N 4. — Р. 1665—1674.

60.     Niedobitek G., Agathanggelou A., Herbst H. et al. // J. Pathol. — 1997. — V. 182, N 2. — Р. 151—159.

61.     Ohga S., Nomura A., Takada H. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2002. — V. 44, N 3. — Р. 203—215.

62.     Ohga S., Nomura A., Takada H. et al. // J. Med. Virol. — 2004. — V. 74, N 3. — Р. 449—458.

63.     Ohga S., Nomura A., Takada H. et al. // J. Infect. Dis. — 2001. — V. 183, N 1. — Р. 1—7.

64.     Paludan C., Munz C. // Cur. Mol. Med. — 2003. — V. 3, N 4. — Р. 341—347.

65.     Panagopoulos D., Victoratos Р., Alexiou M. et al. // J. Virol. — 2004. — V. 78, N 23. — Р. 13253—13261.

66.     Paterson R.L., Kelleher C.A., Streib J.E. et al. // J. Immunol. — 1995. — V. 154, N 3. — Р. 1440—1449.

67.     Practical Guide to Clinical Virology / Ed. by L.R. Haaheim, J.R. Pattison and R.J. Whitley. —John Wiley @ Sons, Ltd., 2002. — Р. 157—165.

68.     Precopio M.L., Sullivan J.L., Willard C. et al. // J. Immunol. — 2003. — V. 170, N 5. — Р. 2590—2598.

69.     Quintanilla-Martinez L., Kumar S., Fend F. et al. // Blood. — 2000. — V. 96, N 2. — Р. 443—451.

70.     Roberge C.J., Larochelle B., Rola-Pleszczynski M. et al. // Virology. — 1997. — V. 238, N 2. — Р. 344—352.

71.     Roberge C.J., McColl S.R., Larochelle B. et al. // J. Immunol. — 1998. — V. 160, N 5. — Р. 2442—2448.

72.     Roberge C.J., Poubelle Р.E., Beaulieu A.D. et al. // J. Immunol. — 1996. — V. 156, N 12. — Р. 4884-4891.

73.     Rowe M., Rickinson A.B. Epstein-Barr virus and cancer: Encyclopedia of life sciences. —Nature Publishing Group, 2001. — www.els.net.

74.     Sato T., Hirasawa A., Kawabuchi Y. et al. // Intern. J. Hematol. — 2000. — V. 72, N 3. — Р. 329—336.

75.     Schooley R.T., Densen Р., Harmon D. // Amer. J. Med. — 1984. — V. 76, N 1. — Р. 85—90.

76.     Silins S.L., Cross S.M., Elliott S.L. et al. // J. Exp. Med. — 1996. — V. 184, N 5. — Р. 1815—1824.

77.     Steigerwald-Mullen Р., Kurilla M.G., Braciale T.J. // J. Virol. — 2000. — V. 74, N 15. — Р. 6748—6759.

78.     Steven N.M. // Rev. Med. Virol. — 1997. — V. 7, N 2. — Р. 97—106.

79.     Stuart A. D., Stewart J., Arrand J. R. et al. // Oncogene. — 1995. — V. 11, N 9. — Р. 1711—1719.

80.     Sugaya N., Kimura H., Hara S. et al. // J. Infect. Dis. — 2004. — V. 190, N5. — Р. 985—988.

81.     Sugiura M. // Nippon Rinsho. — 1997. — V. 55, N2. — Р.409—415.

82.     Sung N.S., Pagano J.S. Epstein-Barr virus: Encyclopedia of life sciences. — Nature Publ. Group, 2001. — www.els.net.

83.     Takata H., Tomiyama H., FuJiwara M. et al. // J. Immunol. — 2004. — V. 173, N 4. — Р. 2231—2235.

84.     Tanner J., Alfieri C. // Blood. — 1999. — V. 94, N 10. — Р. 3439—3447.

85.     Tierney R. J., Steven N., Young L. S. et al. // J. Virol. — 1994. — V. 68, N 11. — Р. 7374—7385.

86.     Todd S.C., Tsoucas C.D. // J. Immunol. — 1996. — V. 156, N 11. — Р. 4217—4223.

87.     Tosato G., Straus S., Henle W. et al. // J. Immunol. — 1985 — V. 134, N 5. — Р. 3082—3088.

88.     Tosato J. // Adv. Cancer Res. — 1987. — V. 49. — Р. 75.

89.     Verbeke C.S., Wenthe U., Bergler W.F. // Clin. Exp. Immunol. — 2000. — V. 120, N 2. — Р. 294—300.

90.     Wagner H.J., Hornef M., Middeldorp J. et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1995. — V. 2, N 6. — Р. 696—699.

91.     White C.A., Cross S.M., Kurilla M.G. et al. // Virology. — 1996. — V.219, N 2. — Р. 489—492.

92.     Whitley R.J. Herpesviruses (human): Encyclopedia of life sciences. —Nature Publ. Group, 2001. — www.els.net.

93.     Wilson D., Redchenko J., Willian N. // Intern. Immunol. — 1998. — N 8. — Р. 149—157.

94.     Wright-Browhe V. // Leuk. Lymphoma. — 1998. — V. 5—6. — Р. 583—589.

95.     Yamamoto M., Kimuro H., Hironaka T. et al. // J. Clin. Microbiol. — 1995. — V. 33, N 7. — Р. 1765—1768.

96.     Yoneyama A., Nakahara K., Higascihara M. // Brit. J. Haematol. — 1995. — V. 89, N 1. — Р. 47—54.

97.     Zidovec Lepe J. S., Vince A., Dakovic Rode O. // Clin. Exp. Immunol. — 2003. — V. 133, N 3. — Р. 384—390.