Komissarova S.M., Melnikova O.P., Sevruk T.V., Ustinova I.B., Kovsh E.V.

Republican Scientific and Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus

Effect of losartan on diastolic function and neurohumoral activity

in subjects with hypertrophic cardiomyopathy

Резюме. С целью оценки эффективности 6-месячной терапии лозартаном 109 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) были распределены на две группы: 1 группа – сочетанного приема бисопролола и лозартана (n=54) и 2 группа – изолированного приема бисопролола (n=55). Всем пациентам исходно и спустя 6 месяцев было проведено клиническое и инструментальное обследование, включая ЭхоКГ, ЭКГ и анализ крови на определение NT-proBNP. К концу периода наблюдения показано, что включение лозартана в схему лечения пациентов с ГКМП сопровождалось значимым снижением соотношения E/Em, содержания NT-proBNP, чего не отмечалось в группе изолированного приема бисопролола. Включение в комплекс терапии пациентов с ГКМП вместе с бета-блокаторами лозартана в течение 6 месяцев тормозит прогрессирование диастолической дисфункции и вызывает снижение нейрогуморальной активности.

Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, диастолическая дисфункция, лозартан

Медицинские новости. – 2015. – №3. – С.  43–46.

Summary. To assess a 6-month losartan efficacy, 109 pts. with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) were distributed into two groups: Group 1 of combined bisoprolol and losartan (n=54) and Group of bisoprolol alone (n=55). Initially and at 6 moths all patients were examined using EchoCG and Holter and their blood was taken for NT-proBNP. Close to the end of follow-up period, it was shown that losartan included into the treatment scheme of HCM pts. was associated with evidently decreased E/Em ratio, contents of NT-proBNP, which was not evident in group of bisoprolol alone. Inclusion of losartan into the treatment scheme of HCM subjects in combination with beta-blockers at 6 months hampered progression of diastolic dysfunction and contributed to a decreased neurohumoral activity.

Keywords: hypertrophic cardiomyopathy, diastolic dysfunction, losartan.

Meditsinskie novosti. – 2015. – N3. – P. 43–46.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой генетически детерминированное заболевание, характеризующееся асимметричной гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) с возможным формированием обструкции его выходного тракта. Распространенность ГКМП в общей популяции относительно высока и составляет 0,2% [1].

Известно несколько патогенетических механизмов, определяющих клиническую картину заболевания: диастолическая дисфункция ЛЖ, обструкция выносящего тракта ЛЖ (ВТ ЛЖ), ишемия миокарда и изменение его электрофизиологических свойств [2]. У большинства пациентов с ГКМП в течение длительного периода систолическая функция остается сохранной и в основе развития и прогрессирования сердечной недостаточности (СН) лежит диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) [3].

Лечение больных ГКМП носит в основном симптоматический характер. Основными препаратами, рекомендованными для лечения ГКМП согласно новым Рекомендациям ESC 2014 года, являются ?-адреноблокаторы (?-АБ) и антагонисты кальция негидропиридинового ряда (верапамил) (класс рекомендаций I, уровень доказательности В) [4]. Благодаря отрицательному хронотропному действию и уменьшению активации симпато-адреналовой системы при физическом и эмоциональном напряжении, ß-АБ предотвращают возникновение или повышение градиента обструкции при физической нагрузке, существенно не влияя на его величину в покое. Лечение ß-АБ снижает частоту и выраженность приступов стенокардии, способствует уменьшению одышки, эпизодов сердцебиения и частоты синкопальных состояний. Урежение ЧСС при приеме ß-АБ увеличивает продолжительность диастолы ЛЖ, что сопровождается улучшением параметров трансмитрального диастолического потока [5].

Несмотря на столь обоснованную целесообразность применения ß-АБ при ГКМП, проводимая терапия, существенно улучшая клинические проявления заболевания, практически не влияет на гипертрофию ЛЖ и прогноз заболевания [4].

Применение верапамила основано на способности блокаторов медленных кальциевых каналов снижать уровень свободного кальция в кардиомиоцитах. Это приводит к подавлению сократимости миокарда, нивелирует асинхронию сокращения и улучшает расслабление. Как и ?-АБ, верапамил уменьшает ишемию миокарда и повышает толерантность к физическим нагрузкам [4].

В настоящее время встает вопрос о поиске новых, патогенетически обоснованных путей воздействия на гипертрофию миокарда и диастолическую дисфункцию при ГКМП [2]. Известно, что блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) высоко эффективны в плане обратного развития гипертрофии ЛЖ при артериальной гипертензии. Так, в исследовании SILVIA при сопоставимом гипотензивном эффекте влияние ирбесартана на обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных с АГ было более эффективно в сопоставлении с атенололом [6]. Это позволяет надеяться на эффективность БРА в терапии ГКМП. И действительно, в своем исследовании M. Penicka и соавт. продемонстрировали достоверный регресс гипертрофии ЛЖ у пациентов с необструктивной ГКМП на фоне 12-месячного лечения кандесартаном [7]. На фоне приема кандесартана выявлено значимое улучшение диастолической функции ЛЖ и снижение давления его наполнения. Отмечено также улучшение регионарной сократительной функции миокарда в виде увеличения скорости систолического пика перегородочного отдела митрального клапана, в то время как ФВ ЛЖ осталась неизменной. Следует отметить отсутствие у пациентов каких-либо побочных эффектов, потребовавших отмены кандесартана. Таким образом, авторы пришли к выводу, что использование кандесартана у пациентов с необструктивной ГКМП безопасно.

В рекомендациях по диагностике и лечению ГКМП (2014-ESC) назначение БРА с целью уменьшения клинической симптоматики при необструктивной ГКМП с ФВЛЖ более 50% соответствует IIb C классу доказательной медицины, и только при наличии систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ менее 50%) – I B классу [4]. Вместе с тем БРА могут ухудшать прогноз у пациентов с обструктивной формой ГКМП, снижая преднагрузку вследствие уменьшения общего периферического сопротивления сосудов, вызывая тем самым усиление обструкции ВТЛЖ [4].

На сегодняшний день имеется ограниченное число исследований применения БРА у пациентов с ГКМП. В открытом рандомизированном проспективном исследовании T. Yamazaki с соавт. оценивалась эффективность применения лозартана у пациентов с необструктивной ГКМП [8]. После первичного обследования больные разделены на две группы: 9 пациентам назначен лозартан в дозе 50 мг сутки, 10 пациентов получали ?-АБ или верапамил. Структуру и функцию сердца оценивали с помощью МРТ. Через 1 год наблюдения в группе лозартана прослеживалась тенденция к уменьшению массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) с 203±47 до 190±55 г (p=0,07). В группе пациентов, принимавших ?-АБ, данный показатель практически не изменился и составил 177±78 и 179±45 г (p=0,62) соответственно. Авторы пришли к выводу, что одного года применения БРА у пациентов с необструктивной ГКМП достаточно, чтобы продемонстрировать терапевтический эффект в виде тенденции к снижению ММЛЖ [8].

В открытом неконтролируемом плацебо исследовании A.Q. Araujo с соавт. оценивался эффект 6-месячной терапии лозартаном в дозе 100 мг/сут у 20 пациентов с необструктивной ГКМП по сравнению с группой контроля из 10 пациентов [9]. В итоге в группе лозартана отмечалось улучшение клинического статуса и показателей диастолической функции ЛЖ. Наблюдалось уменьшение диаметра левого предсердия, которое авторы связывают с улучшением диастолической функции ЛЖ. Отмечалось снижение уровня предшественника мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP), найдена значимая корреляция между процентным изменением NT-proBNP и соотношением Е/Еm (r=0,61, p=0,002). Следует отметить, что по сравнению с другими исследованиями показатели толщины стенок ЛЖ по данным ЭхоКГ на фоне приема лозартана не изменились.

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности 6-месячной терапии лозартаном у пациентов с необструктивной ГКМП по сравнению с группой контроля.

В исследование были включены 109 пациентов с ГКМП в возрасте от 18 до 70 лет, (медиана 47 лет), среди которых мужчин было 64 (58,7%), женщин – 45 (41,3%). Диагноз ГКМП устанавливали согласно рекомендациям Международного комитета экспертов по ГКМП [1]. Критериями включение в исследование были наличие у пациентов: 1) синусового ритма; 2) сохраненная ФВ ЛЖ (ФВ ЛЖ > 50%); 3) отсутствие артериальной гипертензии (АД - 140/80 мм рт. ст.); 4) отсутствие обструкции в выносящем тракте левого желудочка (ГД ВТЛЖ < 30 мм рт. ст. в покое и при физической нагрузке).

Всем больным проводились клиническое обследование с определением ФК ХСН по NYHA, измерение офисного АД, использовались инструментальные методы диагностики (электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ)).

Эхокардиографическое исследование выполнялось опытными специалистами на аппарате IE-33 фирмы Philips. Определяли толщину миокарда межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), конечный систолический и диастолический размер (КСР и КДР) левого желудочка (ЛЖ), размер левого предсердия (ЛП), наличие обструкции выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ), индекс массы миокарда (ИММ), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА). Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока, кровотока в легочных венах и тканевого допплеровского исследования диастолического подъема основания ЛЖ. Определяли следующие показатели: соотношение максимальных скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий (Е/А), время изоволюмического расслабления (ВИВР), время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT) и соотношение максимальной скорости Е трансмитрального кровотока и диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Е/Еm) тканевого допплеровского исследования.

Уровень NT-proBNP в плазме крови определялся иммуноферментным методом с помощью наборов «Dialab». По данным фирмы – изготовителя набора верхняя граница нормы для Nt-proBNP составляла 4,80 фмоль/мл (в контрольной группе здоровых лиц ? 4,05 фмоль/мл).

Согласно дизайну исследования, все пациенты были случайным образом распределены на две группы: пациентам 1-й группы (n=54, средний возраст 47,5±15,8 года, мужчин 34, женщин 20) в дополнение к базовой терапии (бисопролол) назначали лозартан (Cентор, ОАО «Гедеон-Рихтер»); пациенты 2-й группы (n=55, средний возраст 47,8±15,6 года, мужчин 37, женщин 18) получали только базовую терапию (бисопролол) в индивидуально подобранных дозах. Начальная доза лозартана составила 25 мг. Через 2 недели, при отсутствии побочных эффектов (гипотония, гиперкалиемия, дисфункция почек), дозу лозартана увеличивали вдвое – до 50 мг. Доза бисопролола на протяжении исследования была без изменения – 5 мг/сут. Продолжительность приема препаратов составила 6 месяцев.

В рамках оценки безопасности исследования отслеживались любые нежелательные явления (смерть больного, угроза для жизни пациента, явление, требующее госпитализации, приводящее к значительной нетрудоспособности или инвалидности).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003, Statistica (V.6.0).

Исходная характеристика и динамика структурно-функциональных показателей пациентов в ходе лечения представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические и структурные характеристики пациентов 1-й и 2-й групп исходно и в динамике лечения

П р и м е ч а н и е : * – p<0,05; ** – p < 0,01;*** – p<0,001 по сравнению со значением показателя при исходном исследовании. Данные представлены как среднее значение по группам ± стандартное отклонение среднего.

По исходным клиническим и эхокардиографическим показателям группы сравнения были сопоставимы друг с другом.

За время исследования в обеих группах достоверного снижения среднего ФК NYHA не произошло. Терапия исследуемыми лекарственными средствами сопровождалась снижением систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) в обеих группах (p=0,0001).

За время исследования размеры ЛП и ЛЖ (ЛП, КДР, КСР) достоверно не изменились на протяжении проводимой терапии. Отсутствие значимого прироста показателей, характеризующих гипертрофию ЛЖ (ИММЛЖ, ТМЖП, ТЗС), в обеих группах оценивалось как положительный результат, так как заболевание у большинства пациентов носило прогрессирующий характер.

Поскольку применение БРА для пациентов с ГКМП имеет ограничения, внимательно оценивали влияние лечения на выраженность обструкции. Отрицательной динамики ГД ВТЛЖ у пациентов с ГКМП при добавлении к базовой терапии лозартана не наблюдали. Значение показателя СДЛА достоверно уменьшалось у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой, что отражало улучшение диастолической функции ЛЖ и снижение давления наполнения ЛЖ.

Показатели допплеровского трансмитрального кровотока (Е/А, ВИВР, DT) за период наблюдения в обеих группах значимо не изменялись. При анализе показателей тканевого допплеровского исследования было выявлено, что в 1-й группе пациентов, получавших лозартан, отмечалась тенденция к увеличению показателя Еm (p=0,07) и снижение соотношения E/Em (p=0,008), отражающего давление наполнения ЛЖ. Тогда как в группе изолированного приема бисопролола (2-я группа) показатель Еm и соотношение E/Em достоверно значимо не изменялись.

За время лечения содержание NT-proBNP в плазме крови в обеих группах пациентов значимо не изменялось.

Таким образом, отмечено положительное влияние терапии с включением лозартана на диастолическую функцию ЛЖ, что подтверждалось достоверным уменьшением соотношения E/Em, наиболее тесно связанного с давлением наполнения ЛЖ.

Однако не у всех пациентов терапия лозартаном была одинаково эффективна в плане улучшения диастолической функции. Так, отсутствие улучшения диастолической функции зарегистрировано у 23 (42,6%) пациентов, у остальных 31 (57,4%) пациентов выявлена положительная динамика показателей диастолической функции ЛЖ. В зависимости от эффективности влияния лозартана на диастолическую функцию пациенты 1-й группы были разделены на две подгруппы: I подгруппа – пациенты с отсутствием эффекта лечения и II подгруппа – пациенты с положительным эффектом медикаментозной терапии. Анализ клинических и эхокардиографических показателей у больных ГКМП с различной эффективностью лечения представлен в табл. 2.

Таблица 2. Динамика клинических данных на фоне терапии лозартаном у больных ГКМП с различной эффективностью лечения

П р и м е ч а н и е: * – p<0,05; ** – p < 0,01; *** – p<0,001 по сравнению со значением показателя при исходном исследовании. Данные представлены как среднее значение по группам ± стандартное отклонение среднего.

При анализе клинических данных отмечено отсутствие значимых изменений ФК NYHA. Гипотензивный эффект терапии наблюдался в обеих группах (p<0,001). Анализ динамики эхокардиографических показателей, характеризующих выраженность гипертрофии ЛЖ (ИММ, ТМЖП, ТЗС), и размеров ЛП и ЛЖ не выявил значимых изменений.

При анализе показателей диастолической функции у пациентов II подгруппы наблюдалось увеличение показателя Еm (p=0,0002) и снижение соотношения E/ Еm, что указывает на улучшение характера наполнения ЛЖ. У пациентов I подгруппы, напротив, выявлено снижение показателя Еm (p=0,0001) и увеличение соотношения E/Em (p=0,0003), указывающее на увеличение давления наполнения ЛЖ и ухудшение диастолической функции. За время исследования показатели трансмитрального диастолического кровотока (Е/А, ВИВР и DT) значимо не изменились в обеих подгруппах. Необходимо отметить, что у пациентов обеих групп снизился показатель СДЛА, отражающий систолическое давление в легочной артерии.

За период наблюдения у пациентов обеих подгрупп наблюдалось снижение уровня NT-proBNP (p=0,05), при этом более выраженное снижение уровня NT-proBNP (p=0,01) выявлено у пациентов II подгруппы.

В данном исследовании доказано положительное влияние терапии с включением лозартана на диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с ГКМП. Прием лозартана предотвращал прогрессирование диастолической дисфункции, что подтверждалось достоверно значимым уменьшением отношения E/Em, наиболее тесно связанного с давлением наполнения ЛЖ. Отсутствие изменений показателей трансмитрального кровотока можно объяснить тем, что эти показатели представлены параболическим распределением между нормальным наполнением и выраженным нарушением релаксации. Визуализация с помощью тканевого допплеровского исследования является более чувствительным методом оценки диастолической функции ЛЖ, особенно у пациентов с ГКМП. Более того, соотношение Е/Еm, отражающее давление наполнение ЛЖ, сочетает в себе как скорость трансмитрального кровотока, так и скорость движения септальной части фиброзного кольца митрального клапана, что более точно позволяет оценить диастолическую дисфункцию ЛЖ у пациентов с ГКМП. По результатам исследований H. Kitaoka и соавт. соотношение Е/Еm является независимым предиктором риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как нарастание симптомов ХСН до III ФК по NYHA, развитие фибрилляции предсердий, инсульт, госпитализация, летальный исход, у пациентов с ГКМП [10].

Также установлено, что терапия с включением лозартана приводит к достоверно значимому снижению уровня NT-proBNP в плазме крови, содержание которого, по данным ряда исследований, тесно коррелирует с тяжестью ХСН, степенью выраженности гипертрофии ЛЖ и прогнозом у пациентов с ГКМП [11].

Таким образом, опыт применения лозартана в лечении пациентов с ГКМП свидетельствует о целесообразности и эффективности его применения у пациентов с необструктивной формой заболевания. На фоне лечения лозартаном в дозе 50 мг в сутки в течение 6 месяцев наблюдается улучшение диастолической функции (увеличение систолического пика Еm, уменьшение соотношения Е/Еm и снижение уровня NT-proBNP в плазме крови). Учитывая, что не у всех пациентов отмечается одинаковая эффективность терапии лозартаном, что, по-видимому, связано с генетически обусловленной индивидуальной чувствительностью к БРА, в дальнейших наших исследованиях мы планируем изучить ассоциации клинико-функциональных проявлений заболевания с генетическими особенностями пациентов с ГКМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. MaronB.J. McKennaW.J., Danielson G.K. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. –Vol.42. – P.1587–1713.

2. Gersh B.J., Maron B.J., Bonow R.O. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2011. – Vol.58 (25). – P.1–49.

3. Maron B.J., Spiritto P., Green K.J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1987. – Vol.4. – P.733–742.

4. Elliot P., Anastaskis A., Borger M.A. et al. // Eur. Heart. J. – 2014. – Vol.24. – P.1965–1991.

5. Spirito P., Seidman C.E., McKenna W.J. et al. // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol.336. – P.775 – 785.

6. Kurland L., Melhus H., Karlsson J. et al. // J. Hypertens. – 2002. – Vol.20. – P.657–663.

7. Penicka M, Gregor P., Kerekes R. et al. // J. Mol. Diagn. – 2009. – Vol.11. – P.35–41.

8. Yamazaki T., Suzuki J., Shimamoto R. et al. // Int. Heart J. – 2007. – Vol.48 (6). – P.715–724.

9. Araujo AQ, Arteaga E., Ianni B.M. et al. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol.96. – P.1563–1567.

10. Hiroaki Kitaoka, Toru Kubo, Yoshihisa Matsumura et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. – 2011. – Vol.24. – P.1020–1025.

11. Hiroaki Kitaoka, Toru Kubo, Hayashi K. et al. // Eur. Heart. J. Cardiovasc. Imaging. – 2013. – Vol.14. – P.544–549.

Медицинские новости. – 2015. – №3. – С. 43-46.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.