Podobed V.M.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Zinc Сarnosin: a new formula of gastroprotection

and making up zinc deficiency

Резюме. Проблема дефицита цинка стала следующей в ряду проблем дефицита йода, кальция и магния. Препараты цинка не только восполняют его нехватку в организме, но и обладают доказанной гастропротективной и антиульцерогенной активностью, что продемонстрировано в данном обзоре. Клинические эффекты реализуются цинком в оптимальной хелатной форме Цинк Карнозин.

Ключевые слова: дефицит цинка, карнозин, гастропротекция, Цинк Карнозин.

Медицинские новости. – 2015. – №2. – С. 17–20.

Summary. The problem of zinc deficiency has become the next in a series of problems of iodine, calcium and magnesium deficiency. Medicines of zinc do not only make up for its deficiency in the organism, but also hold the proven gastroprotective and antiulcerogenic activity, as it is demonstrated in the present review. The clinical effects are realized by the optimal chelate form of zinc, that is Zinc Carnosin.

Keywords: zinc deficiency, carnosin, gastroprotection, Zinc Сarnozin.

Meditsinskie novosti. – 2015. – N2. – P. 17–20.

Цинк (Zn) – микроэлемент, необходимый для нормального функционирования организма. В организме человека содержится 1,4–2,3 г цинка, из них 2% приходится на цинк плазмы крови, 98% на внутриклеточный цинк. Данные о жизненной необходимости цинка для человека получены не более 35 лет назад. Благодаря ему инсулин накапливается в ß-клетках поджелудочной железы. Цинк входит в состав эстрогеновых и ряда других рецепторов. Цинк является основным микроэлементом, регулирующим активность иммунной системы [10].

Биологическая роль цинка определяется тем, что он, являясь компонентом более 300 энзимов, принимает участие во всех видах обмена, входит в состав генетического аппарата клетки (существует около 100 цинксодержащих нуклеопротеидов). Без него невозможна правильная репликация ДНК и РНК. Цинк входит в состав ряда ферментов: щелочной фосфатазы, карбоксипептидаз, ряда дегидрогеназ, аминопептидаз, ангидраз, супероксиддисмутазы и др. [5].

До недавнего времени препараты цинка применяли преимущественно местно в качестве антисептических средств. В последние годы область применения цинка расширилась, его стали использовать для модуляции функции иммунной системы, лечения пролежней, трофических язв, патологии волосяного покрова. Цинк играет важную роль для нормального функционирования органов пищеварения. Это обусловлено его биологическими свойствами и тем, что гомеостатический контроль за ним осуществляется печенью и желудочно-кишечным трактом.

Антиульцерогенное действие цинка. Патогенез хронической гастродуоденальной патологии сложный и многофакторный. В формировании хронических воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны, как известно, большое значение придается дисбалансу между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Появляется все больше публикаций, посвященных вопросу антиульцерогенного действия цинка, в развитии которого имеет значение как местное действие микроэлемента (стимуляция регенерации тканей), так и системное (влияние на нейроэндокринную и иммунную системы) [6, 20, 22].

В экспериментах на животных показано, что цинкдефицитная диета способствует развитию язвенных поражений слизистых оболочек желудка и кишечника. Е. Mengheli и соавт. (1999) назначали крысам диету, содержавшую 1, 20 или 40 мг/кг цинка в день, в течение 10 дней. У животных, получавших 1 мг/кг цинка, были обнаружены многочисленные язвенные поражения, а также воспалительные изменения в желудке, двенадцатиперстной и тонкой кишке. У крыс, получавших 20 мг/кг цинка, были найдены единичные воспалительные инфильтраты в слизистой оболочке тонкой кишки. Кишечник же крыс, получавших 40 мг/кг цинка, не был изменен.

В других исследованиях на крысах введением соляной кислоты вызывались язвенные поражения желудка. После этого животным назначали цинкдефицитную диету или диету с нормальным содержанием цинка. Через 4 дня у крыс, находившихся на цинкдефицитной диете, увеличивалась степень выраженности язвенного поражения слизистой оболочки желудка. У получавших пищу с нормальным содержанием цинка наблюдалась пролиферация клеток по краям язв и снижалась площадь язвенного поражения слизистой оболочки желудка [17].

В экспериментах in vivo доказано, что цинк может не только предотвращать развитие ульцерогенных изменений, но и оказывать заживляющее действие на язвенный процесс. B. Troscot и соавт. показали, что индукция цистеамином язвы двенадцатиперстной кишки сопровождалась заметным снижением уровня цинка в сыворотке, а пероральное введение животным сульфата цинка (20, 40 или 80 мг/кг) за 1 час до воздействия цистеамина ингибировало развитие язв в зависимости от дозы: максимальная доза цинка давала максимальный клинический эффект.

В сходном исследовании после индуцированной соляной кислотой ульцерации желудка крысам в течение 15 дней назначали 30 или 60 мг/кг хлорида цинка в день в качестве монотерапии или в сочетании с 11,4 мг циметидина. В дозе 60 мг/кг антиульцерогенное действие цинка не отличалось от такового циметидина. Цинк подавлял синтез соляной кислоты и не влиял на биосинтез гастрина, тогда как циметидин снижал продукцию как соляной кислоты, так и гастрина. Эффективность комбинированной терапии (цинк плюс циметидин) была на 25% выше эффективности монотерапии [13].

Интересно, что антиульцерогенные свойства цинка проявляются не только в остром, но и в хроническом периоде (в эксперименте). Например, при длительном назначении индометацина (3 мг/кг) или диклофенака (5 мг/кг) крысам в качестве побочного эффекта развивались язвенные поражения желудка. Одновременное назначение цинка в дозе 5 мг/кг в течение 7 дней позволяло полностью редуцировать ульцерогенный эффект индометацина и существенно снизить его у диклофенака. Так, цинк восстанавливает биосинтез простагландина Е2, что может быть одним из механизмов антиульцерогенного действия цинка [9].

Согласно данным Y. Fuji и соавт., защитное действие цинка от ульцерогенного эффекта индометацина также обусловлено ингибированием процесса апоптоза клеток слизистой оболочки желудка. На культуре клеток слизистой оболочки желудка крыс они установили, что индометацин вызывает активацию капсазы-3, а цинк как сам по себе, так и в комплексе с L-карнозином ингибирует способность индометацина вызывать апоптоз. Антиапоптотическую активность цинка подтвердили также М. Ishido и соавт., которые обнаружили стимуляцию цинком синтеза ДНК, а также A. Szuster-Citsielska и соавт.

Еще одним механизмом гастропротекции может служить стимуляция цинком образования слизи в желудке. Действительно, стимулирующее влияние цинка на продукцию слизи установлено в экспериментах. У крыс язвенные поражения вызывали этанолом или аспирином. Применение цинка цексамата перед введением ульцерогенных препаратов способствовало уменьшению площади язвенных поражений и увеличению выработки слизи в желудке [18].

Наконец, если язвенное поражение желудочно-кишечного тракта вызвано Helicobacter pylori, то антиульцерогенное действие цинка может быть связано с высокой концентрацией цинка, токсичной для этого микроорганизма. Показано, что соединения цинка обладают противохеликобактерной активностью. Механизм данного антимикробного эффекта цинка, возможно, связан с его способностью стабилизировать конформацию антимикробного пептида гистатина-5, который есть в слюне и только в присутствии цинка способен лизировать микроорганизмы.

Следующий механизм действия цинка может быть связан с потенцированием энергетического обмена в клетках желудочно-кишечного тракта. Показано, что под влиянием цинка увеличивается кровенаполнение капилляров слизистых оболочек, возрастают биосинтез РНК и содержание АТФ в клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [22].

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о способности цинка оказывать лечебное и профилактическое действие при образовании язвы. В механизмах цитопротективного действия цинка на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта может участвовать множество факторов (перекисное окисление липидов, активность лизосомальных ферментов, процессы апоптоза, биосинтеза нуклеиновых кислот, простагландинов).

Несколько лет назад ученые обнаружили, что цинк ингибирует особые рецепторы на поверхности кератиноцитов и дендритных клеток – так называемые толл-подобные рецепторы (toll-like receptor, TLR). Название получили благодаря сходству с белком, который кодируется открытым в 1985 г. геном Toll у дрозофилы. Влияя на данные рецепторы, при местном применении препараты цинка оказывают противовоспалительное, бактериостатическое и ранозаживляющее действие. Наличие подобных рецепторов в структуре клеток кишечника изучается [11].

Также известно, что язвенные поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта могут быть связаны не только с действием ульцерогенных веществ, но и с гиперактивацией процессов перекисного окисления липидов мембран эпителиальных клеток. Вероятно, ульцерация при гиперактивации процессов перекисного окисления липидов связана с тем, что окислительный стресс уменьшает сродство цинка к металлотионеину. Добавление к цинку комплексов, обладающих антиоксидантным эффектом, будет усиливать действие последнего [7].

Карнозин (ß-аланил L-гистидин) – дипептид, состоящий из остатков аминокислот бета-аланина и гистидина. Впервые был обнаружен в составе мышечной ткани в 1900 г. российскими биохимиками Гулевичем и Амираджиби. В последние десятилетия наибольший интерес исследователей привлекали антиоксидантная и мембрано-протекторная активность карнозина и его способность связывать ионы тяжелых металлов и протоны. Причиной этому стало возрастание внимания к изучению роли активных форм кислорода и образующихся при их участии других свободных радикалов в нарушении клеточного гомеостаза и развитии многих патологических процессов в организме, в том числе поражений кишечника [2].

Известно, что карнозин является хорошей ловушкой пероксильных и гидроксильных радикалов, а также супероксид-аниона кислорода. Ускорение заживления тканей при участии карнозина было открыто Фроловым с соавт. в 1936 г., когда обнаружили его способность стимулировать эпителизацию слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни. После этих работ изучение тканезаживляющей активности было подхвачено японскими учеными. Карнозин был первым из широко распространенных в организме соединений, у которого была обнаружена способность ускорять заживление хирургических ран на фоне уменьшения болей (Nagai, 1976). Было показано, что карнозин стимулирует заживление трофических язв (Nagai, Yamane, 1978), ускоряет заживление эрозии шейки матки (Shimanaka, 1985, цит. по Nagai, Suda, 1988). Продемонстрировано, что карнозин способствует заживлению ран роговицы (Шехтер и др., 1991) и легкого (Перельман и др., 1989; Корнилова, 1993) [1].

Способность карнозина регулировать развитие воспалительного процесса проявляется на разных его стадиях. Сокращая воспалительную стадию раневого процесса, смягчая экссудацию, карнозин значительно ускоряет заживление кожных ран. При остром воспалении (вызванном, например, экстракцией зубов) карнозин на ранней стадии оказывает противовоспалительное действие (Nagai, 1976; Nagai, Yamane, 1978). На последующих стадиях он стимулирует клеточную пролиферацию, т.е. выступает как фактор, завершающий цикл воспаления.

Главные биохимические механизмы действия карнозина не опосредованы через специфические рецепторы, а являются результатом регулирующего метаболизм влияния: модуляция эффектов медиаторов в ходе их рецепторных эффектов, стабилизация клеточных мембран, усиление белкового синтеза и энергетического обмена (Мжельская, Болдырев, 1997). Перечисленные выше эффекты карнозина на гомеостаз на биохимическом уровне как основа тканезаживляющего эффекта, по всей видимости, дополняются его прямым или опосредованным действием на надмолекулярном уровне на механизмы гомеостаза, обеспечивающие структурное и функциональное единство организма – регенерацию, репарацию и иммунобиологическую реактивность (Горизонтов, 1981) [8].

Клинические исследования. А.Е. Лаврова и Л.А. Щеплягина обследовали 300 детей с хроническим гастродуоденитом в возрасте 3–7 лет. Установлено, что у 81% обследованных наблюдался дефицит цинка в сыворотке крови (менее 12,8 мкмоль/л). Дефицит цинка установлен в волосах 45,5% обследуемых детей. Дефицит цинка, обнаруженный в волосах, в подавляющем большинстве случаев подтверждался результатами исследования цинка сыворотки крови (95,83%) [4]. Таким образом, сыворотка крови отражает элементный статус, кратковременный по экспозиции и значительный по степени отклонения. Волосы отражают элементный статус, который формируется в течение длительного времени (месяцы, годы) и более подходит для клинической оценки.

В зависимости от уровня цинка в волосах дети с гастродуоденитом были разделены на 2 группы наблюдения: I группа (основная) – 86 детей с хроническим гастродуоденитом, имевших дефицит цинка в волосах (81,26±1,55 мкг/г), II группа (сравнения) – 100 детей с хроническим гастродуоденитом и нормальным содержанием цинка в волосах (131,94± 2,66 мкг/г). Анализируя данные анамнеза, исследователи отметили, что случаи обострения хронического гастродуоденита достоверно чаще (р<0,05) наблюдаются в группе пациентов с дефицитом цинка (2,52±0,1 мкг/г), чем у детей группы сравнения (1,64±0,07 мкг/г). У детей с пониженным содержанием цинка наблюдается достоверно более выраженное снижение концентрации фукозы желудочной слизи (2,68±0,17 мкг/г) по сравнению со II группой (3,56±0,15 мкг/г, р<0,05).

В ходе данного исследования также было выявлено, что гипертрофические, суб-атрофические, эрозивные (по данным эндоскопии) и диффузные (по данным морфологического исследования) изменения в слизистой двенадцатиперстной кишки и антрального отдела желудка коррелировали с более низкими показателями цинка в сыворотке крови. Включение в состав комплексного лечения терапевтических доз цинка способствовало положительной клинико-лабораторной динамике [4].

Стабильность лизосомальных мембран имеет важное значение в развитии воспалительных процессов, в частности эрозивных поражений слизистой оболочки желудка. Обнаружено, что у здоровых лиц общая активность лизосомальных ферментов слизистой оболочки желудка составляет 8,45±1,49 МЕ/мг, у больных с эрозивными гастропатиями – 18,37±4,52 МЕ/мг. По данным L.E. Rodrigues и соавт. (1998), после приема этими больными сульфата цинка по 100 мг 2 раза в день в течение 2 недель активность лизосомальных ферментов достоверно снижалась до 5,49±1,02 МЕ/мг. Авторы отметили, что цинк, способствуя стабилизации лизосомальных мембран, обусловливает терапевтический эффект при эрозивных гастропатиях.

Изменения содержания цинка в плазме крови зафиксированы при развитии язвенного процесса в кишечнике. Например, у пациентов с неспецифическим язвенным колитом уровень этого микроэлемента в крови оказался ниже, чем у здоровых доноров. Степень снижения соответствовала выраженности язвенного поражения. Несмотря на то что в экспериментах на животных ряд микроэлементов (селен, медь, цинк и др.) оказывал антиульцерогенное действие, только цинк был эффективен при лечении больных с язвенными поражениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Так, 117 больным неспецифическим язвенным колитом назначали цинк в качестве монотерапии. Через 2 недели у них уменьшилась выраженность воспалительного процесса, начали заживать язвы. Плацебо не давало подобного эффекта [9].

Ранозаживляющее действие цинка усиливается карнозином. У 173 пациентов с обострением хронического гастрита, ассоциированным с наличием хеликобактерной инфекции, назначение комплекса цинка и карнозина в дозах 75 и 150 мг в течение 3 недель достоверно улучшало клиническую симптоматику и морфологическую эндоскопическую картину. Результаты исследования продемонстрировали дозозависимый характер эффективности терапии: улучшение было отмечено у 61,4% пациентов, принимавших 75 мг и у 83,7% пациентов, получавших 150 мг комплекса Цинк Карнозин [14].

В следующем исследовании результаты были получены на основании данных эндоскопической картины тонкой кишки. Обследовано 20 пациентов, получающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (100 мг в сутки), при этом одна группа (10 человек) получала комплекс Цинк Карнозин в дозе 150 мг в сутки в течение 4 недель с последующим эндоскопическим контролем лиц обеих групп. Исходно пациенты обеих групп имели сходную эндоскопическую картину: около двух эрозий/язв у пациента (диапазон 0–7). После лечения в основной группе среднее число эрозий/язв достоверно (р=0,039) уменьшилась до 0 (0–4), эндоскопическая картина во второй группе не претерпела изменений [24].

Наконец, 66 пациентов с гастродуоденальными язвами были пролечены трехкомпонентной классической эрадикационной схемой (лансопразол, амоксициллин, кларитромицин) в течение 7 дней. 35 из них дополнительно получали комплекс Цинк Карнозин 150 мг в сутки. Хеликобактерный статус был оценен уреазным дыхательным тестом или данными микробиологического исследования биопсийного материала как до начала лечения, так и через 4 недели после его окончания. Уничтожение возбудителя наблюдалось у 24 из 28 пациентов (85,7%) после терапии классической схемой и у 33 из 33 пациентов (100%) при добавлении в схему терапии комплекса Цинк Карнозин [16].

Таким образом, продемонстрирована антиульцерогенная эффективность комплекса Цинк Карнозин, включение которого в схему лечения позволяет повысить эффективность проводимой противоязвенной и антихеликобактерной терапии. Особенно хочется отметить тот факт, что по современным данным курс эрадикационной терапии рекомендовано продлять до 10–14 дней, в то время как с использованием комплекса Цинк Карнозин 100% эффективность, как отмечено выше, достижима уже в срок 7 дней.

Цинк Карнозин компании «Lamyra» (Великобритания) представляет собой уникальный аминокислотный хелатный комплекс, который производится с помощью запатентованной технологии. Активные ингредиенты: карнозин 58 мг и цинк 17 мг (что не превышает верхний допустимый уровень потребления цинка 25 мг в сутки) [3].

Дефицит цинка в организме восполняют различные минеральные добавки, однако препараты, содержащие цинк в дозе, превышающий верхний допустимый уровень потребления цинка (25 мг в сутки), должны назначаться врачом с учетом возможных имеющихся противопоказаний.

Процесс усвоения минералов, в том числе и цинка, происходит в тонком кишечнике путем активного транспорта, который подразумевает присоединение свободного иона металла к транспортному белку (аминокислоте), переносящему ион в кровоток. Такой процесс называется органической хеляцией. Связь ионов минералов с аминокислотами называется хелатной.

Слово «хелат» произошло от греческого «chele», что означает клешня, так как хелатные соединения похожи на клешни краба в миниатюре, окружающие ион минерала. Минералы, находясь в оболочке аминокислоты (в составе так называемого хелатного комплекса), не требуют дополнительных превращений в организме. Хелатные комплексы минералов являются готовыми к всасыванию клетками эпителия тонкой кишки, что значительно повышает их усвояемость и, как следствие, оказываемое на организм действие.

Значительная часть минералов, поступающих в организм в виде неорганических солей, не может подвергнуться органической хеляции в полной мере. Это связано с тем, что без определенных аминокислот, поступающих ежедневно с пищей в строго необходимом количестве, хелаты не могут быть образованы, а значит, и минералы не могут быть усвоены.

Проведено достаточное количество научных исследований и клинических испытаний, подтверждающих преимущества хелатных форм минералов перед их неорганическими соединениями:

– биодоступность минералов в хелатном комплексе 3–4 раза выше [21];

– всасываемость минералов в хелатной форме в 2 раза выше [19];

– минеральное удержание минералов в хелатной форме на 57% выше [12];

– большая эффективность минералов в хелатной форме в меньших дозах [23];

– минералы в хелатной форме в 2–3 раза лучше защищены от ингибиторов абсорбции [15].

Таким образом, хелатная форма цинка усваивается гораздо эффективнее по сравнению с неорганическими соединениями цинка (например, сульфатом цинка), что позволяет более полно восполнять дефицит цинка и поддерживать его необходимый уровень в организме. Кроме того, хелатная форма цинка переносится лучше по сравнению с неорганическими соединениями цинка, так как при ее приеме не происходит раздражения желудочно-кишечного тракта свободными ионами металлов.

Также при приеме хелатной формы цинка не возникает отложений нерастворимых осадков (фитатов) на стенках кишечника.

Хелатный комплекс Цинк Карнозин устраняет желудочный дискомфорт и воспаление, защищает от образования язв и восстанавливает слизистую желудочно-кишечного тракта за счет как местного, так и системного действия; поддерживает защитные силы организма против инфекции H.pylori.

Цинк Карнозин эффективный гастропротектор:

?снимает воспаление, подавляя процесс образования клетками эпителия желудочно-кишечного тракта провоспалительного хемокина – интерлейкина-8, и модулирует реакцию иммунной системы;

?усиливает регенерацию поврежденного эпителия желудочно-кишечного тракта за счет увеличения выработки инсулин-подобного фактора роста 1 (IGF-1) и восстановления биосинтеза простагландина Е2;

?увеличивает кровенаполнение капилляров слизистых оболочек, биосинтез РНК и ДНК, содержание АТФ в клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта;

?обладает антиоксидантными свойствами, обеспечивающими защиту от воспаления слизистой желудочно-кишечного тракта, вызванного окислительными агентами, такими как алкоголь и лекарственные препараты;

?усиливает секрецию защитной слизи;

?снижает секрецию соляной кислоты.

Все вышеуказанные эффекты, а также ряд других механизмов действия, оставшихся за рамками данного обзора, наряду с хорошей переносимостью хелатного комплекса, делают Цинк Карнозин высокоэффективным в лечении желудочно-кишечной патологии.

Выводы

и практические рекомендации

Восполнение дефицита цинка является обязательным в лечении целого ряда заболеваний. Хелатная форма Цинк Карнозина, благодаря своим уникальным местным и системным эффектам, хорошей переносимости и доказанной эффективности, открывает новые возможности в терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Цинк Карнозин эффективен для поддержания функции желудочно-кишечного тракта при органических диспепсиях: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при гастрите и гастродуодените (в том числе, вызванных Helicobacter рylori), при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни; при заболеваниях кишечника, сопровождающихся нарушением целостности его слизистой оболочки и при функциональных диспепсиях.

Цинк в форме Цинк Карнозин клинически может использоваться для поддержания защитных функций желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или других лекарственных препаратов, обладающих гастротоксичностью.

Цинк Карнозин, 1 таблетка в сутки, усиливает действие ингибиторов протонной помпы, Н2-блокаторов, антацидов, повышая эффективность терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта, сокращая ее сроки, а также может использоваться в качестве поддерживающей терапии после их отмены.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. – М.: Изд-во Моск. ун-та, 1998. – 320 с.

2. Болдырев А.А., Стволинский С.Л., Федорова Т.Н. // Успехи физиол. наук. – 2007. – №3. – С.57–71.

3. Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю). Приложение 2 // Сайт Евразийской экономической комиссии. – http:// www.tsouz.ru/KTS/KTS17/ Pages/R_299.aspx, свободный. 12.01.2015.

4. Лаврова А.Е., Щеплягина Л.А. // Рос. педиатр. журн. – 2004. – №4. – С.44–46.

5. Лифшиц И.В. Значение клинико-эндоскопических, биохимических, морфологических критериев и микроэлемента цинка в прогнозировании течения язвенной болезни: автореф. дис. …канд. мед. наук. – Саратов, 2005. – 26 с.

6. Марушко Ю.В., Асонов А.О. // Журн. Гродн. гос. мед. ун-та. – 2013. – №4. – С.87–90.

7. Матсукура Т., Танака X. // Биохимия. – 2000. – №7. – С.961–968.

8. Рожкова Е.А. и соавт. // Эксперим. и клинич. фармакология. – 2007. – №5. – С.44–46.

9. Сергеев П.В. // РЖГГК. – 2003. – №2. – С.27–31.

10. Тарасова Л.В. Роль алиментарного дефицита селена, цинка и марганца в патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: автореф. дис. …д-ра мед. наук. – М., 2012. – 38 с.

11. Цинковый «огнетушитель»: противовоспалительные цинковые аппликации в лечении акне и атопического дерматита // Косметика и медицина. – 2013. – №3. – С.72–78.

12. Ashmead H.D. // Biol. Trace Element. Research. – Washington DC: ACS, Cap 24. – 1991. – P.306–319.

13. Barbarino F., Toganel E., Brilinschi C. // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. – 1992. – Vol.14, N9. – Р.685–694.

14. CDC: Division of Bacterial and Mycotic Diseases. Helicobacter pylori infections (H. pylori). Retrieved July 7, 2003, from http://www.cdc.gov/ulcer

15. Hurrell R.F., Lynch S., Bothwell T. et al. // Int. J. Vitam. Nutr. Res. – 2004. – Vol.74, N6. – P.387–401.

16. Kashimura et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol.13, N4. – Р.483–487.

17. Lapenna D., Cuccurullo F. // Dig. Dis. Sci. – 1994. – Vol.39, N9. – Р.1882–1884.

18. Mahmood A. et al. // Gut. – 2007. – Vol.56(2). – Р.168–175.

19. Novell-Benjamin et al. // Amer. J. C1in. Nutr. – 2000. – Vol.71. – P.1563–1569.

20. Ohkawara T. et al. // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol.12, N38. – P.6178–6181.

21. Pineda O. // Nutrition. – 2001. – Vol.17. – P.381–384.

22. Skrovanek S. et al. // World J. Gastrointest. Pathophysiol. – 2014. – Vol.15, N4. – Р.496–513.

23. Szarfarc S.C., de Cassana L.M., Fujimori E. et al. // Arch. Latinoam. Nutr. – 2001. – Vol.51, suppl. 1. – P.42–47.

24. Watari I. et al. // BMC Gastroenterol. – 2013. – Vol.13. – Р.108.

Медицинские новости. – 2015. – №2. – С. 17-20.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.