Aliyeva G.Ch.

Scientific Research Institute of Cardiology names after academician J. Abdullayev, Baku, Azerbaijan

Effectiveness of zofenopril in women

with post-menopausal metabolic syndrome

Резюме. В последние годы метаболический синдром (МС) получил широкое распространение среди женщин, особенно в период постменопаузы. Цель исследования – изучить изменения показателей вариабельности ритма сердца у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе при лечении ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) зофеноприлом. В исследование вошли 27 женщин (средний возраст 57,9±1,5 года) с постменопаузальным МС. Для изучения вариабельности ритма сердца использовался метод мониторирования ЭКГ по Холтеру при помощи неинвазивной системы «EСG pro Holter» (Германия). На фоне монотерапии зофеноприлом у 20 больных (74%) удалось достичь целевого уровня АД (меньше 140/90 мм рт.ст.) без учащения частоты сердечных сокращений. Зофеноприл обладает хорошей переносимостью, положительным метаболическим профилем. Препарат увеличивает вклад парасимпатических влияний в общую регуляцию сердечного ритма, одновременно устраняя признаки относительной симпатикотонии и нейро-гуморальных воздействий на ритм сердца.

Ключевые слова: метаболический синдром, постменопауза, артериальная гипертензия, вариабельность ритма сердца, зофеноприл.

Медицинские новости. – 2014. – №11. – С. 65–68.

Summary. In recent years, metabolic syndrome (MS) is widespread among women, especially in post-menopausal. The aim of the study was to examine the effectiveness of the changes of heart rate variability (HRV) in women with postmenopausal metabolic syndrome women for the treatment of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor zofenopril. The study included 27 women with postmenopausal MS average age 57.9±1.5 years. For the study of HRV in postmenopausal women with MS was used the method Holter ECG monitoring using noninvasive system «ESG pro Holter» (Germany). Zofenopril monotherapy in 20 patients (74%) it is possible to achieve target blood pressure (less than 140/90 mm Hg) with no increased frequency of heart rate. Zofenopril is well tolerated, the positive metabolic profile. The drug increases the contribution of parasympathetic influences in the overall regulation of the heart rate, while eliminating signs of relative sympathetic tone and neuro-humoral effects on heart rhythm.

Keywords: metabolic syndrome, postmenopause, arterial hypertension, heart rate variability, zofenopril.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N11. – P. 65–68.

В последние годы метаболический синдром (МС) получил широкое распространение как среди мужчин, так и среди женщин (особенно в период постменопаузы). Эндогенные эстрогены уменьшают уровень ангиотензина II в плазме крови посредством механизма обратной связи, обладают кардиопротективным эффектом. С наступлением менопаузы защитный эффект эстрогенов утрачивается, потому у женщин в постменопаузе большая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), чем у женщин в пременопаузе. Дефицит эстрогенов ассоциируется с развитием артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, абдоминального ожирения, повышения свертываемости крови у женщин с МС. Потому у женщин в постменопаузе, имеющих МС, более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, чем у мужчин [2, 16, 19, 26, 27, 29, 30].

Вероятными механизмами развития МС у женщин в постменопаузе могут быть нарушения вегетативной нервной системы (ВНС) и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой регуляции. Поэтому гипотензивная терапия этих больных должна не только способствовать снижению артериального давления (АД), но и устранять метаболические нарушения, ограничивать влияние на сердечно-сосудистую систему (ССС) нейрогуморальных факторов, снижать активность симпатической нервной системы (СНС), не ухудшая при этом параметры липидного, углеводного, пуринового обменов и вариабельность ритма сердца (ВРС) [22].

Патогенетически обоснованными препаратами выбора у таких больных могут быть ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), применение которых способствует уменьшению активности РААС, наблюдаемой при АГ, инсулинорезистентности и ожирении [10–12].

Среди иАПФ есть важные различия по химической структуре и по способности иметь индивидуальные фармакологические свойства, определяющие выраженные положительные клинические эффекты. К таковым относится зофеноприл – SH-содержащий препарат, обладающий высокой липофильностью, кардиоселективностью и выраженной антиоксидантной активностью. Зофеноприл способен угнетать как циркулирующую, так и тканевую РААС, что объясняет его выраженные кардио- и вазопротективные эффекты. Обладая высокой липофильностью, препарат активно проникает в ткани, особенно эффективно захватывается сердцем и сосудами, сохраняя эффект в течение 24 часов. Только зофеноприл содержит две молекулы SH, благодаря чему восстанавливает сосудистую функцию эндотелия за счет повышения периода полужизни эндогенного и экзогенного оксида нитрата, способствующего пролонгированию вазодилатирующего, антиоксидантного, антиатеросклеротического, антипролиферативного, антиагрегационного эффектов. У зофеноприла два пути выведения – через печень и почки, – что позволяет использовать его при почечной недостаточности [3, 4, 7, 8, 15, 24, 32].

Цель исследования – изучить изменения показателей вариабельности ритма сердца и липидного спектра крови у женщин с метаболическим синдромом в постменопаузе при лечении иАПФ зофеноприлом.

Материалы и методы

В исследование вошли 27 женщин с постменопаузальным МС (средний возраст 57,9±1,5 года), госпитализированных в Научно-исследовательский институт кардиологии им. Дж. Абдуллаева (Баку, Азербайджан) для прохождения планового лечения. Группу контроля составили 20 практически здоровых женщин в состоянии постменопаузы, сопоставимых с больными основной группы по возрасту.

На первом этапе пациентки проходили общее клиническое обследование с измерением роста, веса, артериального давления, вычислением индекса массы тела (ИМТ), окружности талии, биохимическим исследованием крови (липидный спектр, глюкоза венозной крови натощак).

Для диагностики МС использовались критерии Международной федерации диабета [23], такие как наличие основного критерия: абдоминального ожирения (объем талии более 80 см) и двух дополнительных критериев: повышенное АД (систолическое больше или равно 130 мм рт.ст., диастолическое больше или равно 85 мм рт.ст.); дислипидемия (холестерин липопротеидов высокой плотности <1,29 ммоль/л; триглицериды больше или равно 1,7 ммоль/л; гипергликемия натощак больше или равно 5,6 ммоль/л).

Критерии исключения из исследования: симптоматическая гипертензия, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия напряжения III–IV функционального класса (ФК) по Канадской классификации, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III–IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, устойчивая желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярные блокады, мерцательная аритмия, синдром слабости синусового узла, тяжелые хронические заболевания легких с признаками дыхательной недостаточности, злокачественные новообразования, перенесенный мозговой инсульт.

Общая клиническая характеристика обследованных женщин (n = 27): возраст – 57,9±1,5 года; ЧСС – 75,4±1,3; индекс массы тела – 33,3±0,9; систолическое АД – 163,4±9,3 мм рт.ст.; диастолическое АД – 101,9±6,1 мм рт.ст.

Всем больным назначался зофеноприл (Зокардис, Берлин-Хеми) в виде монотерапии. Начальная доза препарата составляла 15–30 мг один раз в день. При недостаточном гипотензивном эффекте дозу зофеноприла методом титрования увеличивали до 45–60 мг в сутки (в среднем 55,6±6,2 мг) и/или добавляли гидрохлортиазид 12,5 мг в сутки. Повторные исследования проводились к концу 6-го месяца лечения.

Для изучения вариабельности ритма сердца у женщин с постменопаузальным МС использовался метод мониторирования ЭКГ по Холтеру при помощи неинвазивной системы «EСG pro Holter» (Германия). Методика анализа ВСР соответствовала Стандартам измерений, физиологических интерпретаций и клинического использования, выработанным рабочей группой Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества по стимуляции и электрофизиологии (1996) [31].

Временной анализ включал в себя статистический анализ изменений длительности интервалов R-R между последовательными синусовыми кардиоциклами. Использовали следующие временные параметры: SDNN, мс – стандартное отклонение R-R интервалов, отражает общую ВРС; iSDANN, мс – стандартное отклонение средних значений нормальных интервалов за 5-минутные записи в течение 24 часов, характеризует симпатические влияния на сердце; rMSSD, мс – квадратный корень из средней суммы квадратов разности между NN-интервалами, расположенными друг за другом, используется преимущественно для оценки парасимпатической составляющей спектра; pNN50, % – процент различающихся на 50 мс интервалов NN, расположенных друг за другом, отражает активность парасимпатической нервной системы.

Спектральный анализ, проведенный на основе быстрого преображения Фурье, позволил различить следующие компоненты спектральной мощности:

– ТР – полный частотный спектр или общая мощность всех R-R интервалов, отражает суммарную активность регуляторных механизмов. Мощность спектра оценивалась в абсолютных единицах (мс²): площадь под кривой спектра, соответствующая определенному частотному диапазону (меньше или равно 0,4Гц);

– VLF – компонент спектра в очень низких частотах, мс², 0,003–0,04 Гц, маркёр нейрогуморальной (РААС и др.) и метаболической активности;

– LF – составляющая спектра в низких частотах, мс², 0,04–0,15 Гц, характеризует преимущественно активацию симпатического отдела ВНС;

– HF – составляющая спектра в высоких частотах, мс², 0,15–0,4 Гц, в ее основе лежит вагусная активность, обусловленная дыхательной аритмией, отражает колебания парасимпатического отдела ВНС.

Для характеристики баланса ВНС определяли индекс симпатовагального соотношения LF/HF; значением этого показателя характеризовали баланс симпатических и парасимпатических влияний. Измерение LF и HF проводилось также в относительных (нормализованных) единицах (LFnu и HFnu), которые представляют собой относительный вклад каждой колебательной составляющей в общую мощность спектра, из которой вычитается мощность VLF:

LFnu = LF / (TP–VLF) X 100;

HFnu = HF / (TP–VLF) X 100.

Кроме того, использовали подход, позволяющий оценивать состояние не только сегментарных (LF, HF), но и надсегментарных (VLF) механизмов вегетативной регуляции. Для этого рассчитывались относительные показатели, отражающие вклад каждого компонента спектра в процентах в общий спектр нейрогормонального регулирования (%VLF, %LF, %HF). При этом показатель общей мощности спектра ТР принимался за 100%.

Липидный спектр крови изучали на полуавтоматическом анализаторе StatFax.

Определяли общий холестерин (ОХС); триглицериды (ТГ); ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП); ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) по формуле Фридвальда:

ХС ЛПНП=ОХС – ХС ЛПВП–ХС ЛПОНП.

ХС липопротеинов очень низкой плот-ности (ХС ЛПОНП):

ХС ЛПОНП=ТГ/2.2.

Индекс атерогенности (ИА):

ИА=ОХС–ХС ЛПВП / ХС ЛПВП.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 8.0 на компьютере с помощью электронной таблицы EXCEL. Все полученные результаты сведены в таблицы. Ввиду неправильности распределения непрерывных величин использовался непараметрический критерий Вилкоксона – Манна – Уитни. Данные исследований представлены в виде средних значений с минимальными и максимальными величинами показателя. Различия между группами считались статистически значимыми при Р<0,05.

Результаты и обсуждение

Зофеноприл более 10 лет используется в клинической практике и имеет большую доказательную базу. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали эффективность и безопасность раннего и длительного применения зофеноприла у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3–5, 7–9, 11, 15, 24]. Наиболее важна в оценке эффективности лечения больных с АГ степень ее влияния на уровень АД. Адекватный контроль АД в значительной мере позволяет предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений и в конечном итоге увеличить продолжительность жизни пациентов. Результаты нашего исследования показали, что на фоне монотерапии зофеноприлом у 20 больных (74%) удалось достичь целевого уровня АД (меньше 140/90 мм рт.ст.) без учащения частоты сердечных сокращений. Только 7 больным (26%) для оптимального снижения АД потребовалось дополнительное назначение диуретика гидрохлортиазида. В литературе приводятся данные о целевом снижении АД при монотерапии препаратом больных с АГ у 55–80% пациентов с АГ I и II степени [5, 7]. Следовательно, по степени снижения АД зофеноприл не уступает другим гипотензивным препаратам.

Под влиянием проводимой терапии зофеноприлом у женщин с МС в постменопаузе обнаружено существенное улучшение показателей, характеризующих их клиническое состояние: статистически значимое уменьшение частоты и выраженности жалоб (на головные боли, головокружения, приливы, шум в голове). Среди побочных эффектов при приеме препарата у 5 пациенток наблюдался сухой кашель, у 2 – ортостатическая гипотензия, у одной – головная боль. Но перечисленные нежелательные эффекты были незначительными и не потребовали прекращения лечения. Это еще раз доказывает выраженную клиническую эффективность и безопасность препарата при лечении женщин с постменопаузальным МС.

Одно из главных требований к медикаментозной терапии женщин с постмено-паузальным МС, для которого характерно сочетание метаболических и гормональных нарушений, – комплексность воздействия. Лекарственный препарат должен положительно влиять не только на уровень АД, но и на липидный и углеводный обмен, на динамику массы тела. Результаты изменения показателей липидного профиля крови у женщин с постменопаузальным МС на фоне лечения зофеноприлом отражены в табл. 1.

Таблица 1. Изменения показателей липидного спектра крови у женщин с МС в постменопаузе на фоне лечения зофеноприлом, n=27

*P<0,05.

На фоне лечения зофеноприлом наблюдается положительная динамика в показателях липидного спектра крови. Так, к концу 6-го месяца лечения наблюдалось достоверное снижение уровня ТГ на 14,3% и, как результат, уменьшение атерогенных ЛПНП на 12,1%, что привело к уменьшению ИА на 33,3% (P<0,05). Изменения концентраций ОХС, ЛПОНП были недостоверными, но также имели тенденцию к снижению. Одновременно прослеживалась тенденция к увеличению антиатерогенных ЛПВП, что свидетельствует о благоприятном метаболическом профиле зофеноприла при лечении женщин с МС в период постменопаузы.

Постменопаузальный МС проявляется увеличением массы тела с формированием абдоминально-висцерального ожирения. Жировая ткань считается крупнейшим эндокринным органом, секретирующим биологически активные вещества, оказывающие влияние на процессы прогрессирования инсулинорезистентности, атеросклероза, тромбообразования [1, 6, 11, 13, 14, 16–18, 20, 21, 25, 28]. Потому гипотензивная терапия больных с МС должна быть направлена одновременно и на снижение избыточной массы тела. Как показало наше исследование, терапия зофеноприлом положительно влияет на антропометрические показатели, что выражалось в снижении массы тела на 3–4% от исходного уровня у 17 (63%) женщин. Причем снижение веса может быть связано как с непосредственным воздействием самого препарата, так и с изменением образа жизни пациенток.

Математический анализ сердечного ритма признается принципиально новым методологическим подходом к оценке функционального состояния различных звеньев вегетативной нервной системы при патологии сердечно-сосудистой системы. Данный анализ подразумевает исследование вариабельности сердечного ритма при помощи неинвазивных систем мониторирования электрокардиограммы, которое позволяет изучить вклад симпатических, парасимпатических, гуморальных влияний в общую регуляцию сердечного ритма. Особенности изменения ВРС у женщин с МС в постменопаузе на фоне лечения зофеноприлом, полученные в нашем исследовании, отражены в табл. 2. Так, исходно у пациенток с постменопаузальным МС, по сравнению с контрольной группой, прослеживается ухудшение показателей ВРС, особенно в спектральной области.

Таблица 2. Изменения показателей вариабельности ритма сердца у женщин с МС в постменопаузе на фоне лечения зофеноприлом

П р и м е ч а н и е : статистическая значимая разница с показателями контрольной группы: *– p<0,05; **– p<0,01; ***– p<0,001; группы до лечения: ^#– p₁<0,05; ^## – p₁<0,01; ^### – p₁<0,001.

Среди временных показателей параметр общей ВРС – SDNN был на 18% ниже, чем в группе контроля (р<0,01). Аналогичные изменения наблюдались в показателях как симпатической (iSDANN на 14%, р<0,05), так и парасимпатической (rMSSD на 32%, р<0,01; pNN50 на 59%, р<0,001) активности временного анализа ВРС. Таким образом, у женщин с МС в постменопаузе наблюдается уменьшение симпатического, а еще больше – парасимпатического тонуса временных показателей ВРС по сравнению со здоровыми добровольцами.

Изменения спектральных параметров ВРС у женщин с постменопаузальным МС характеризовались усилением нейрогуморальных влияний на ритм сердца (увеличение VLF и VLF% соответственно в 1,2 (р<0,01) и 1,3 раза (р<0,001)) по сравнению со здоровыми женщинами. Подобные изменения сопровождались уменьшением абсолютного вклада симпатических влияний на кардиальный ритм (снижение LF и LF% в 3,6 и 3,6 раза (р<0,001)) на фоне относительной симпатикотонии (увеличение LFnu и LF/HF, соответственно в 1,2 (р<0,01) и 1,7 (р<0,001) раза) и уменьшения парасимпатического тонуса (уменьшение HF, HFnu и HF% соответственно в 6,2; 1,5 и 6,2 раза (р<0,001)).

К концу 6-го месяца лечения зофеноприлом наблюдалось значительное улучшение временных и спектральных показателей ВРС. Среди временных параметров значения SDNN, iSDNN, rMSSD, pNN50 улучшились настолько, что достоверно не отличались от результатов контрольной группы.

Изменения спектральных параметров, в первую очередь, сопровождались значительным уменьшением нейрогуморальных воздействий на ритм сердца: VLF и VLF% в 1,2 (р<0,05) и 1,1 раза (р<0,001).

Симпатическая активация вызывает выброс ренина в почках и образование ангиотензина 2, который в свою очередь усиливает симпатическую иннервацию почек, способствует поддержанию высокого АД, вызывает формирование патологических типов ремоделирования сердца, повышая риск развития структурно-функциональных изменений органов-мишеней, характерных для АГ, особенно при МС [7]. Поэтому гипотензивная терапия этих больных должна быть направлена на подавление симпатической активности. Как показало наше исследование, на фоне лечения зофеноприлом происходило устранение признаков относительной симпатикотонии (уменьшение LFnu и LF/HF в 1,4 и 1,7 раза; р<0,01) на фоне повышения абсолютного вклада симпатических влияний на ритм сердца (возрастание LF и LF% в 2,2 и 2,3 (р<0,01) раза) по сравнению с данными до лечения. Аналогичные данные получены в работах других исследователей [7, 9]. Так, в исследовании [7] на фоне 12-месячного лечения зофеноприлом наблюдалось значительное уменьшение признаков симпатикотонии: параметра LF/HF на 15,7% (р<0,01).

Спектральный анализ показал увеличение вклада высокочастотного спектра в общую мощность, что косвенно указывает на усиление вагусных влияний на ВРС в течение 6 месяцев терапии препаратом. При этом наблюдалось усиление парасимпатических влияний на ритм сердца как в абсолютных величинах (HF), так и в нормализованных единицах (HFnu) и в процентном отношении (HF%) соответственно в 3,8; 1,2 и 3,8 (р<0,001) раза. Это происходило, возможно, за счет липофильности зофеноприла и способности проникновения через гемотоэнцефалический барьер.

Таким образом, современный гипотензивный препарат для лечения женщин с МС в постменопаузе зофеноприл эффективно снижает систолическое и диастолическое артериальное давление без изменения частоты сердечных сокращений, обладает хорошей переносимостью, положительным метаболическим профилем. Препарат увеличивает вклад парасимпатических влияний в общую регуляцию сердечного ритма, одновременно устраняя признаки относительной симпатикотонии и нейрогуморальных воздействий на ритм сердца.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. // Пробл. женского здоровья. – 2008. – №3(4): 23–33.

2. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Корнеева Е.В. и др. Особенности метаболического синдрома у женщин в разные периоды жизни: патогенез, клиника, диагностика, лечение. – Сургут: Академия естествознания, 2010. – 114 с.

3. Борджи К., Амбросиони Е., Ново С. и др. // Рос. кардиол. журн. – 2012. – №4(96). – С.5–13.

4. Добровольский А.В., Сыркин А.Л. // Рус. мед. журн. – 2006. – №17. – С.56–63

5. Евдокимова А.Г., Ольхин В.А., Леоненко Н.В. // Системные гипертензии. – 2008. – №3. – С.51–54.

6. Золотарева Н.В., Чесникова А.И., Кудинов В.И. и др. // Пробл. женского здоровья. – 2011. – №6(3). – С.26–30.

7. Князева Л.И., Михалевская Н.А., Свидовская С.В., Князева Л.А. // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. – 2013. – №11(154). – С.113–118.

8. Кобалава Ж.Д., Киязбеков Г.К. Зофеноприл. Клинико-фармакологические аспекты. – М.: МедэкспертПресс, 2006.

9. Латфуллин И.А., Ишмурзин Г.П., Ким З.Ф. и др. // Вестн. соврем. клинич. медицины. – 2009. – Т.2, вып.4. – С.43–46.

10. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошоро-ва С.Д. // Лечащий врач. – 2011. – №2. – С.11–15.

11.Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д., Латыйпова Е.Р. // Пробл. женского здоровья. – 2013. – №2(8). – С.5–10.

12. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Чаляби Т.А. и др. // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2009. – №1. – С.88–98.

13. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Родионо-ва Ю.Н. // Системные гипертензии. – 2011. – №2. – С.42–46.

14. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Панферова Е.К. // Системные гипертензии. – 2010. – №4. – С.62–67.

15. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Бугримова М.А. и др. // Рус. мед. журн. – 2007. – №4. – С.3–10.

16. Прилепская В.Н., Цаллагова Е.В. // Consilium medicum. – 2008. – №6. – С.64–68.

17. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома: второй пересмотр. – М., 2009. – 28 с.

18. Сеидова Г.Б. Метаболический синдром у женщин с ишемической болезнью сердца в пре- и постменопаузе: автореф. дис. …д-ра мед. наук. – СПб., 2006. – 44 с.

19. Сметник В.П., Шестакова И.Г. // Consilium medicum. – 2003. – Т.5, №9. – С.23–29.

20. Стародубова А.В., Кисляк О.А., Матюхи-на М.Н. // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2011. – №1(4). – С.83–89.

21. Цыганкова О.В., Федорова Е.Л., Бондаре-ва З.Г. и др. // Пробл. женского здоровья. – 2011. – №6(2). – С.35–40.

22. Хурс Е.М., Андреев П.В., Поддубная А.В. // Клинич. медицина. – 2010. – №6. – С.39–43.

23. Alberti K., Zimmet P., Shaw J. et al. // Lancet. – 2005. – N360. – P.1050–1067.

24. Borghi C., Ambrosioni E. // Am.Heart J. – 2007. – Vol.153(3),445. – P.е7–14.

25. Hanefeld M., Karasik A., Koehler C. et al. // Diab. Vasc. Dis. Res. – 2009. – N6(1). – P.32–37

26. Lafortuna C., Agosti F., De Col A. et al. // Obes. Facts. – 2012. – N5(1). – P.127–137

27. Leuzzi C., Marzullo R., Modena M. // G. Ital. Cardiol. – 2012. – N13(6). – P.401–406

28. Milewicz A. // Minerva Endocrinol. – 2012. – N37(1). – P.93–101

29. Mottillo S., Filion K., Genest J. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – N56. – P.1113–1132.

30. Rachas A., Raffaitin C., Barberger-Gateau P. et al. // Heart. – 2012. – N98(8). – P.650–655.

31. Task force of the European society of cardiology and the North American society of pacing and electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use // Circulation. – 1996. – N93. – P.1043–1065.

32. Zanchetti A., Parati G., Malacco E. // Drugs. – 2006. – N66(8). – P.1107–1115.

Медицинские новости. – 2014. – №11. – С. 65-68.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.