Trisvetova E.L.

Belarusian State Medical University, Minsk

Mildronat in the treatment of hereditary connective tissue disorders

Резюме. Рост распространенности наследственных нарушений соединительной ткани (дисплазии) и совершенствование диагностики анатомических и функциональных изменений сердечно-сосудистой системы, характерных для людей молодого возраста, обусловливает поиск патогенетических направлений в лечении. Милдронат в течение многих лет применяют как симптоматическое средство, однако механизмы действия препарата как антиангинального и восполняющего энергодефицит, предупреждающего развитие ишемии миокарда указывают на патогенетические механизмы.

Ключевые слова: наследственные нарушения соединительной ткани, ишемия миокарда, энергодефицитный диатез, лечение, милдронат.

Медицинские новости. – 2014. – №10. – С. 35–38.

Summary. Increase in the prevalence of inherited disorders of connective tissue (dysplasia) and improved diagnosis of anatomical and functional changes in the cardiovascular system, typical for young adults, causes the search for pathogenic directions in treatment. Mildronat for many years used as a symptomatic treatment, but the mechanisms of action of the drug as an anti-anginal and fill the energy deficit, preventing the development of myocardial ischemia, indicate the pathogenetic mechanisms.

Keywords: hereditary disorders of connective tissue, myocardial ischemia, power shortages diathesis, treatment, mildronat.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N10. – P. 35–38.

К наследственным нарушениям соединительной ткани (ННСТ), называемым также в русскоязычной литературе дисплазией соединительной ткани (ДСТ), относятся моногенные синдромы, обусловленные мутацией определенного гена и мультифакториальные не синдромные фенотипы (недифференцированные), в развитии которых помимо генных мутаций, не известных в настоящее время, принимают участие многие эндо- и экзогенные факторы [1]. Нарушения строения и метаболизма соединительной ткани фенотипически проявляются полиорганными изменениями во всех системах организма: сердечно-сосудистой, респираторной, пищеварительной, опорно-двигательной, нервной, репродуктивной [2]. Патогенетическое лечение ННСТ не разработано, и применяемое на практике медикаментозное лечение пациентов, основанное на доказательствах, являющихся результатом наблюдения отдельных исследователей, направлено на купирование симптомов, улучшение качества жизни, предупреждение осложнений. К препаратам, не только улучшающим качество жизни пациентов с ННСТ, но и воздействующим на механизмы развития симптомов на клеточном уровне, относится милдронат.

Несмотря на клиническую гетерогенность ННСТ, полиорганность врожденных отклонений развития и функциональные изменения многих систем организма, на прогноз и качество жизни наиболее часто влияют сердечно-сосудистые аномалии.

Согласно данным Кадуриной Т. И. и соавт., аномалии сердца в 59% случаев сочетаются с сосудистыми изменениями, 45% – с патологией органа зрения, 36% – с врожденными дефектами развития кожи, 27% – с врожденными дефектами зубов, патологией респираторного или желудочно-кишечного тракта [3]. Таким образом, внешние признаки дисморфогенеза (кожные стигмы, аномалии зубов или видимые сосудистые аномалии) «указывают» на целесообразность исследования сердечно-сосудистой системы для выявления висцеральных аномалий. Изолированные поражения органов, в том числе сердца и сосудов, скелета, суставов, нервной системы, при ННСТ наблюдаются крайне редко [3, 4].

Изменения сердца встречаются в виде врожденных пороков сердца (дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток и т.д.), малых аномалий сердца (увеличение количества или размера фестонов створок, пролабирование створок клапанов, расширение атриовентрикулярного кольца, удлинение папиллярных мышц, фенестрация створок, аномально расположенные хорды и т.п.). Сосудистые изменения включают аномалии строения стенок аорты, артерий, вен; микроциркуляторные нарушения; эндотелиальную дисфункцию; извитость, расширение артериальных сосудов, сосудистые аневризмы, разрывы, стенозы, тромбозы, приводящие к ишемии тканей [5–7].

Помимо анатомических изменений внутрисердечных образований и сосудов при ННСТ мутации генов, кодирующих различные типы коллагена, фибриллина, транспортных и регуляторных белков, ферментов изменяют структуру и метаболизм внеклеточного матрикса эндокардиального слоя клапанов сердца, сосудов (аорты, легочной артерии и др.), интерстиция миокарда. Для внеклеточного матрикса характерно раннее появление фиброза, к механизмам развития которого относят нарушения микроциркуляции, повышение активности сигнальных путей цитокина TGF-? [6, 9, 10]. TGF-? стимулирует продукцию белков и является модулятором структуры внеклеточного матрикса. Повышение активности сигнального пути TGF-? приводит к снижению податливости миокарда и нарушениям диастолической и систолической функции сердца. При синдроме Марфана механизм формирования дилатационной кардиомиопатии со снижением диастолической и систолической функции объясняют развитием фиброза миокарда, вызванного повышением активности сигнальных путей TGF-? [11, 12].

Современные представления о клеточных нарушениях при ННСТ свидетельствуют о наличии вторичной митохондриальной недостаточности (дисфункции) и энергодефицитного диатеза. Последний термин введен в 2004–2005 гг. сотрудниками Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития РФ. Энергодефицитный диатез представляет собой скрытую форму относительной индивидуальной недостаточности энергообмена и встречается у 15–20% населения [13]. Энергодефицитный диатез может оказывать существенное влияние на течение других заболеваний. У детей при синдроме Марфана, Элерса – Данло и других наследственных заболеваниях соединительной ткани, в том числе недифференцированных, обнаружены митохондриальные нарушения [3]. Клиническая картина митохондриальной недостаточности разнообразна и зависит от степени энергодефицита, вариативность которой у индивидуумов отмечают в широких пределах [14].

Таким образом, многие факторы при ННСТ влияют на состояние сердечно-сосудистой системы, обусловливая многообразные функциональные нарушения. Одна из частых причин обращения за медицинской помощью пациентов молодого возраста с ННСТ – субъективные ощущения в области сердца. При обследовании обнаруживаются нарушения реполяризации миокарда левого желудочка или изредка – коронарного кровотока.

К причинам развития ишемии миокарда, выявляемой у детей, подростков и лиц молодого возраста при ННСТ, относят нарушения кровотока в микрососудах миокарда в результате структурной перестройки микроциркуляторного русла; механического воздействия («мышечные мостики» миокарда, тракция эндо- и миокарда аномально расположенными хордами, папиллярными мышцами, пролабирующими створками митрального клапана); вазоспазма; аномалий развития коронарных артерий, аневризм или перегибов левой коронарной артерии при движениях митрального клапана [15, 16]. При комплексном исследовании, включающем сцинтиграфию миокарда и коронароангиографию, при ННСТ изредка определяют снижение перфузии миокарда и отсутствие гемодинамических нарушений кровотока вследствие атеросклеротического поражения коронарных артерий [17, 18].

Для лиц с ННСТ характерно снижение эффективности работы сердца, определяемое при выполнении дозированной физической нагрузки. На фоне исходно высокой частоты сердечных сокращений (ЧСС) и повышения индекса напряжения миокарда физическая нагрузка сопровождается увеличением энергетических затрат и невысоким объемом выполненной работы. При увеличении ЧСС сокращается время сердечного цикла, укорачивается диастола, в течение которой происходит кровоток в коронарных артериях. Потребность миокарда в кислороде повышается с увеличением ЧСС, а перфузия сердечной мышцы ухудшается в связи с укорочением времени диастолического расслабления и неполноценностью коронарного кровотока. Возникают метаболические нарушения, исходом которых является дистрофия миокарда, создающая субстрат для развития сердечной недостаточности, нарушений ритма и проводимости сердца [19, 20].

Неадекватное потребностям крово-снабжение миокарда усугубляет дисфункцию энергетического обмена.

К энергетическим субстратам кардио-миоцитов относятся свободные жирные кислоты, глюкоза, лактат, аминокислоты и кетоновые тела [21]. Для нормального энергетического метаболизма миокарда необходимо постоянное поступление макроэргических фосфатных соединений для пополнения непрерывного расхода аденозинтрифосфата (АТФ) и креатининфосфата (КФ) во время сердечных сокращений. Запасы АТФ в миокарде достаточны для поддержания нормальной сократимости не более чем в течение 30 секунд. Из жирных кислот вырабатывается 60–80% АТФ, из глюкозы – 20–40%, в том числе путем анаэробного гликолиза. В физиологических условиях энергетические субстраты конкурируют между собой за окисление в митохондриях, следовательно, необходима достаточная концентрация каждого субстрата, бесперебойная доставка кислорода и эффективная работа митохондрий [20, 21].

Жирные кислоты из плазмы крови проникают через клеточные мембраны по градиенту концентрации без затрат энергии. В цитоплазме жирные кислоты под влиянием ацетил-тиокиназы превращаются в ацетил-коэнзим А. Перенос ацетил-коэнзима А в матрикс митохондрий через внутреннюю мембрану осуществляет «карнитиновый челнок». В матриксе митохондрий происходит перенос ацетильных групп с ацетил-карнитина на коэнзим А. В результате образовавшийся ацетил-коэнзим А в дальнейшем подвергается бета-окислению и вступает в цикл Кребса, где происходит трансформация химической энергии в физические градиенты, используемые для синтеза АТФ. Ацетил-коэнзим А, образованный при окислении жирных кислот, конкурирует с ацетил-коэнзимом А, образовавшимся при окислении пирувата. При ишемии миокарда усиление окисления жирных кислот тормозит окисление пировиноградной кислоты в митохондриях, и вклад глюкозы в образование АТФ существенно снижается [22, 23].

Глюкоза, поступающая в цитоплазму клетки, подвергается гликолизу (анаэробный процесс) с образованием двух молекул АТФ и двух молекул пировиноградной кислоты. В случае недостатка кислорода в клетке пировиноградная кислота превращается в лактат, а в присутствии кислорода – в пируват, который поступает в митохондрии до полного окисления в виде воды и углекислого газа. Этот процесс образования АТФ является кислородосберегающим по сравнению с бета-окислением жирных кислот. При окислении в митохондриях пирувата, который образуется из глюкозы или лактата в цитоплазме кардиомиоцита, синтезируется 36 молекул АТФ [23].

Таким образом, именно окисление жирных кислот и пирувата в митохондриях способно обеспечить необходимое количество АТФ для энергетических затрат сердца.

При ишемии миокарда недоокисленные активированные формы жирных кислот накапливаются в митохондриях и блокируют транспорт произведенного АТФ в цитоплазму. Ацетил-коэнзим А уменьшает скорость окисления пирувата, который в результате превращается в лактат, вызывающий закисление цитоплазмы клеток и возникновение внутриклеточного ацидоза. Количество АТФ, образовавшейся при ишемии миокарда, снижается и становится недостаточным для потребления [24]. Метаболиты жирных кислот, накапливаясь в митохондриях, оказывают разрушающее действие на мембраны клеток, тем самым обусловливают нарушения ионного гомеостаза и накопление в клетке избыточных ионов натрия и кальция. Нарушается способность кардиомиоцитов к расслаблению и сокращению, и еще в большей степени повышается потребление АТФ.

В результате активации анаэробного пути образования АТФ снижается интенсивность окисления глюкозы – менее кислородоемкого пути образования АТФ по сравнению с окислением жирных кислот. В  условиях ишемии это способствует нарушению процессов окислительного фосфорилирования, что, помимо уменьшения продукции АТФ, сопровождается интенсивным образованием свободнорадикальных форм кислорода. Свободные радикалы, попадая в цитоплазму из митохондрий, активируют процессы перекисного окисления липидов, повреждающих клеточную мембрану и усугубляющих ионные и ферментные нарушения [22, 25].

При ишемии неадекватный потребности миокарда синтез АТФ, закисление цитоплазмы, повышение внутриклеточной концентрации и перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция вызывают снижение сократительной способности миокарда. Другим исходом ишемии миокарда вследствие длительного существования свободных радикалов, снижения активности антиоксидатных ферментов и накопления метаболитов жирных кислот является гибель кардиомиоцитов путем апоптоза или некроза [23].

Для коррекции метаболических и ишемических нарушений при ННСТ применяют комплексную терапию, включающую цитопротекторы.

К представителям новой группы препаратов – парциальных ингибиторов жирных кислот (partial fatty and oxidation inhibitors – pFOX-ингибитор) относится Милдронат®, уменьшающий интенсивность бета-окисления свободных жирных кислот, ограничивающий транспорт через мембраны митохондрий длинноцепочечных жирных кислот, препятствующий накоплению недоокисленных жирных кислот в митохондриях. Препарат относится к цитопротекторам-антигипоксантам, обеспечивает защиту и энергоснабжение различных клеток организма в условиях ишемии и повышенной физической нагрузки. Милдронат является обратимым ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы, которая катализирует превращение гамма-бутиробетаина в карнитин, тем самым снижается карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондрии мышечной ткани [26, 27].

Вследствие ограниченного транспорта и окисления жирных кислот в митохондриях увеличивается их концентрация в цитоплазме, в результате усиливается альтернативный путь производства энергии – аэробный гликолиз.

Милдронат повышает чувствительность инсулинового рецептора к инсулину и стимулирует контролируемый инсулином захват глюкозы, что способствует доступности глюкозы для включения в процессы производства энергии. Одновременно милдронат активирует и индуцирует синтез двух наиболее важных ферментов аэробного гликолиза – гексокиназу и пируватдегидрогеназу, которые вовлекают образовавшийся из глюкозы пируват в цикл Кребса, предотвращая образование лактата [28].

В экспериментальных и клинических исследованиях показана антиишемическая эффективность милдроната при стенокардии (исследования MILSS, MILSS I, MILSS II), инфаркте миокарда, аортокоронарном шунтировании. Милдронат, применяемый со стандартной терапией в дозе 1,0 г/д (1–2 раза в сутки в первой половине дня) в течение 1,5–3–6 месяцев, уменьшает частоту приступов стенокардии, снижает потребление нитратов, повышает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до возникновения депрессии сегмента ST, улучшает качество жизни [29–32].

Отмечено положительное влияние милдроната на функцию эндотелия. Препарат стимулирует эндотелиальную NO-синтазу, увеличивая тем самым выработку оксида азота, влияющего на гладкую мускулатуру сосудов, вызывает вазодилатацию. Вазодилатирующий эффект милдроната обусловлен его ацетилхолиноподобным действием [27].

Сосудистые эффекты милдроната – снижение периферического сопротивления, уменьшение вазоспастической реакции, торможение агрегации тромбоцитов и улучшение энергетического обмена в миокарде – обусловили его применение при хронической сердечной недостаточности [29].

В настоящее время в схемы, рекомендованные для лечения пациентов с ННСТ, включен милдронат как препарат, оптимизирующий энергетический обмен, уменьшающий потребность тканей в кислороде независимо от ее вида и локализации [1].

Нечаева Г. И. и соавт. для оценки эффективности милдроната в восстановительном лечении при ДСТ обследовали 240 пациентов (средний возраст 24,41±7,62 года). Милдронат применяли у всех пациентов по 5 мл 10% внутривенно в течение 10 дней, далее – внутрь по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 мес. Авторы отметили улучшение качества жизни пациентов: снижение частоты жалоб на усталость, утомляемость, мышечную слабость; уменьшение доли пациентов с ЭКГ-признаками нарушения реполяризации (р<0,05); увеличение конечного диастолического объема, фракции выброса левого желудочка по результатам эхокардиографического исследования. После проведенного лечения при выполнении пробы с физической нагрузкой авторы наблюдали повышение толерантности к физической нагрузке и преобладание нормотонической реакции. При применении препарата отмечена хорошая переносимость, отсутствие нежелательных реакций [33].

Кадурина Т. И. и соавт. рекомендуют в лечении пациентов с ННСТ разработанную методику коррекции биохимических нарушений индивидуально подобранными и патогенетически обоснованными схемами систематического лечения, включающими милдронат. На фоне проводимой терапии отмечают значительное улучшение клинико-биохимических показателей, состояния больных детей с ДСТ, что, по мнению авторов, способствует замедлению темпов прогрессирования заболевания [3].

Земцовский Э. В., рассматривая проблемы диагностики и места среди других заболеваний пролапса митрального клапана, функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы, вызванные изменениями внутрисердечной гемоднамики, нарушениями структуры внеклеточного матрикса и дисфункцией вегетативной нервной системы, обосновывает целесообразность комплексного лечения, в том числе милдронатом, в случае системного вовлечения соединительной ткани и выявления ННСТ [34].

Неврологические аспекты ДСТ исследованы Бутолиным Е. Г. и соавт. у пациентов (более 500 человек) молодого трудоспособного возраста. В зависимости от степени тяжести ДСТ наблюдали сосудистые нарушения, вегетативные расстройства, астенический, вертеброгенный синдромы, пирамидные нарушения без двигательных дисфункций, вестибулярные дисфункции, нейропатию. Авторами рекомендован комплексный подход к терапии пациентов с ННСТ, включающий немедикаментозное лечение с использованием многих физиотерапевтических методов и лечебной физкультуры, а также медикаментозное лечение согласно схемам Российских рекомендаций по ННСТ, в том числе милдронатом [35].

Действительно, милдронат для пациентов с ННСТ является универсальным лекарственным средством, его эффективное действие наблюдают в разных тканях при патологических состояних. Милдронат повышает устойчивость клеток головного мозга к гипоксии в условиях ишемии, переводя окисление свободных жирных кислот на более экономичный путь в патологических условиях. Милдронат, восстанавливая равновесие между доставкой и потреблением кислорода, так же эффективен при ишемии головного мозга, как и при ишемии миокарда. Важно отметить, что применение милдроната показано при нейропатиях различного генеза и вегетативных расстройствах [27].

Свойства милдроната как цитопротектора и восполняющего энергодефицит препарата послужили основанием для включения его в схемы лечения ННСТ в опубликованных рекомендациях Российского кардиологического общества (2009, 2012), а также в проектах рекомендаций Российского национального общества терапевтов и педиатров, рекомендаций Белорусского научного общества кардиологов.

За годы, прошедшие с начала XXI века, значительно возрос интерес разных специалистов к ННСТ. Многообразие синдромов и трудности их дифференциальной диагностики; системность проявлений, распознавание которых предполагает знания признаков дисморфогенеза; взаимосвязь и взаимообусловленность внешних и висцеральных признаков; обилие жалоб, нередко связанных с дисфункцией вегетативной нервной системы, и вследствие того частое посещение врача и длительный поиск тяжелых соматических заболеваний; выявление аномалий, лечение и прогноз при которых неясен – это немногие из тех проблем, которые возникают при встрече с пациентом с ННСТ. Трудности продолжаются и на этапе выбора и обоснования терапии, поскольку доказательная база применения немедикаментозных и медикаментозных средств основывается часто на результатах краткосрочных наблюдений отдельных исследователей. Единичные работы освещают влияние ННСТ на клинические проявления наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний [36].

Вместе с тем, изменения структуры и метаболизма соединительной ткани оказывают существенное негативное влияние на ремоделирование миокарда, способствуют появлению жизнеугрожающих аритмий, развитию фиброза. Коррекцию милдронатом нарушений энергетического обеспечения кардиомиоцитов, дисфункции эндотелия, вазоспазма, возникающих в молодом возрасте у лиц с ННСТ, можно рассматривать в качестве первичной профилактики ИБС и сердечной недостаточности. Несомненно, необходимы проспективные исследования и создание полноценной доказательной базы обоснованного выбора лекарственных средств при наследственных нарушениях соединительной ткани.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Рос. рекомендации (I пересмотр). Москва, 2012 г. // Рос. кард. журн. – 2013. – №1 (99), прилож. 1. – С.1–32.

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. – М.: Медицина, 1997. – 288 с.

3. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Рук-во для врачей. – ЭЛБИ, 2009. – 714 с.

4. Beighton P., de Paepe A., Danks D. et al. //Am. J. Med. Genet. – 1988. – N29. – Р.581–594.

5. Трисветова Е.Л., Юдина О.А. Анатомия малых аномалий сердца. – Минск: Белпринт, 2006. – С.104.

6. Трисветова Е.Л. Состояние системной микроциркуляции, периферического и тканевого кровотока при малых аномалиях сердца. Сб. тр. III междунар. науч.-практ. конф. «Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования», 18–20 мая 2004 г. Витебск. – Витебск, 2004. – С.260–263.

7. Яковлев В.М., Глотов А.В., Миневич О.Л. // М-лы симпоз. «Дисплазия соединительной ткани». – Омск, 2002. – С.57–61.

8. Ягода А.В., Гладких Н.Н., Гладких Л. Н. и др. // РКЖ. – 2013. – №1 (99). – С.28–32.

9. Agrotis A., Kalinina N., Bobik A. // Curr. Vasc. Pharmacol. – 2005. – N3. – P.55–61.

10. Attias D. Stheneur C., Roy C. et al. // Circulation. – 2009. – N25 (109). – P.2541–2549.

11. Alpendurada F. Wong J., Kiotsekoglou A. et al. // Eur. J. Heart. Fail. – 2010. – N12(10). – P.1085–1091.

12. Aalberts J. J., van Tintelen J.P., Meijboom L.J. et al. Relation between genotype and left-ventricular dilatation in patients with Marfan syndrome. – Gene. – 2014. – N534. – P.40–43.

13. Сухоруков В.С. // Мед. вестник. – 2010. – №3 (508). – С.11.

14. Сухоруков В.С., Ключников С.О. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. – 2006. – №6 (51). – С.79-86.

15. Трисветова Е.Л. Малые аномалии сердца (клиника, диагностика, экспертное значение у мужчин молодого возраста). – Мн.: Ковчег, 2005. – С.200.

16. Гнусаев С.Ф. Cиндром соединительнотканной дисплазии сердца у детей // Леч. врач. – 2010. – №8: http://www.lvrach.ru/2010/08/15404079/

17. Guthmann J.P., Rossignol A.M., Wolf J.E. et al. // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. – 1991. – N84(5). – P.735–738.

18. Manenti V., Zuily S., Aliot E. // Arch. Cardiovasc. Dis. – 2013. – N106(5). – P.340–341.

19. ФорстерО.В., ШварцЮ.Г. // Вестн. аритмологии. – 2004. – №33. – С.18-21.

20. Физиология человека. В 3 томах. Т.2 / пер. с англ. под ред. Р.Шмидта и Г.Тевса. – М.: Мир, 1996. – С.313.

21. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. В 2 томах. Т.1/ пер. с англ. – М.: Мир 1993. – С.384.

22.Stanley W.C. // Heart. Metab. – 2005. – N27. – P.30–33.

23. Ussher R., Lopaschuk G.D. // Heart. Metab. – 2006. – N 32. – P.9–17.

24. Dhalla N.S., Temsah R.M., Netticadan T. // J Hypertens. – 2000. – N18. – P.655–673.

25. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, et al. // Am. J. Med. – 1991. – N91. – P.95S–105S.

26. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлеболаров Ф.Е. и др. // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2012. – №11(1). – С.95–102.

27. Дзерве В.Я., Калвиньш И.Я. Милдронат в кардиологии. – АО «Grindex»; Рига, 2013. – С.74.

28. Liepinsh E., Skapare E., Svalbe B. et al. // Eur. J. Pharmacol. – 2011. – N658. – P.277–283.

29. Виноградов А.В., Арутюнов Г.П., Дмитриев Д.В. // Эксперим. и клинич. фармакотер. – 1991. – №19. – C.135–139.

30. Стаценко М.Е., Туркина СВ., Беленкова С.В. и др. // РКЖ. – 2010. – №2(82). – С.45–51.

31. Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Люсов В.А. // РКЖ. – 2009. – №1 (75). – С.31–37.

32. Дзерве В.Я., Поздняков Ю.М. // РКЖ. – 2011. – №1 (87). – С.49–55.

33. Нечаева Г.И., Дрокина О.В., Дубилей Г.С., Друк И.В. // Кардиология. – 2014. – №4. – С.46–50.

34. Земцовский Э.В. Пролапс митрального клапана. – СПб.: Общество «Знание» СПб. и Ленингр. обл., 2010. – С.160.

35. Бутолин Е.Г., Чернышова Т.Е., Иванова И.Л. и др. Неврологические аспекты дисплазии соединительной ткани: диагностика, лечение, реабилитация: учеб.-метод. пособие / под ред. Т.Е.Чернышовой. – Ижевск, 2012.

36. Евсевьева М.Е., Власянц Е.А., Алейник О.Н. // Мед. вестн. Сев. Кавказа. – 2008. – №2. – С.58–63.

Медицинские новости. – 2014. – №10. – С. 35-38.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.