В последние годы внимание врачей ряда специальностей привлекло изучение проблемы антифосфолипидного синдрома (АФС). Известный в медицине как синдром с 1986 г., АФС в настоящее время претендует на роль одного из наиболее частых заболеваний человека. 20—30% тромбозов глубоких вен развиваются из-за наличия антифосфолипидных антител (аФЛ), которые выявляют у 42,1% женщин, перенесших инсульт, и у 21% пациентов, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет [5].

Поражение лиц молодого трудоспособного возраста, высокий риск инвалидизации, нарушение репродуктивной функции у женщин придают этой проблеме огромное социальное и общемедицинское значение.

Согласно современным представлениям, под АФС понимают невоспалительное аутоиммунное заболевание, определяемое наличием антифосфолипидных антител у пациентов с повторными артериальными или венозными тромбозами и повторными осложнениями беременности [11].

Истинная распространенность АФС в популяции не известна. Частота обнаружения аФЛ колеблется от 0 до 14%, в среднем 2—4% (в высоком титре – менее 0,2%). В общей популяции АФС чаще выявляется у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1).

Этиология и патогенез АФС. Причины АФС до настоящего времени неизвестны. Непременным условием развития заболевания является повышение уровня антифосфолипидных антител. Антитела к фосфолипидам представляют собой гетерогенную популяцию аутоантител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже нейтральными фосфолипидами и (или) фосфолипидсвязывающими сывороточными белками.

К аФЛ относятся антикардиолипиновые антитела — антитела, выявляемые с помощью иммуноферментного метода с использованием кардиолипина; волчаночный антикоагулянт — антитела, обнаруживаемые с помощью функциональных тестов, антитела к 2-гликопротеину I; антитела к различным фосфолипидам (фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину); антипро-тромбиновые, антитромбоцитарные, антиэндотелиальные антитела, антитела к аннексину V и др.

Высказываются предположения о генетической детерминированности гиперпродукции аФЛ. Отмечено повышение частоты обнаружения аФЛ в семьях больных АФС, описаны случаи АФС у членов одной семьи и определенная связь между гиперпродукцией аФЛ и носительством некоторых антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также генетическими дефектами комплемента. Выявлено наличие связи между частотой встречаемости HLA-DRB1 аллеля и антикардиолипиновыми антителами, антителами к 2-гликопротеину I ( 2-ГП I) [8].

Между тем обнаружение антифосфолипидных антител не всегда указывает на наличие АФС. Клинические проявления заболевания развиваются лишь у 30% лиц с волчаночным антикоагулянтом (ВА) и у 30 – 50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG и антител к кардиолипину (аКЛ) [10].

Повышение уровня аФЛ наблюдается на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций, но тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются редко. Это определяется различиями в иммунологических свойствах аФЛ у больных АФС и инфекционными заболеваниями.

Основное клиническое проявление АФС — тромбозы. Механизм тромбозов при АФЛ включает распознавание аФЛ антигена на клеточной поверхности (эндотелиальные клетки — ЭК), что приводит к трансдукции сигнала и изменению клеточной активности. Активация клетки может проявляться продукцией молекул адгезии ЭК и усилением прокоагулянтной активности (экспрессии тканевого фактора) на моноцитах или ЭК. В реализации данного клинического проявления важная роль принадлежит так называемым кофакторам. Установлено, что аКЛ связываются с кардиолипином в присутствии аКЛ кофактора, который был идентифицирован как β2-гликопротеин I. β2-ГП I — гликопротеин с молекулярной массой 50 кД — присутствует в нормальной плазме в концентрации примерно 200 мкг/мл и циркулирует в ассоциации с липопротеинами (обозначается также как аполипопротеин Н). Обладает естественной антикоагулянтной активностью. Антитела, присутствующие в сыворотке больных АФС, на самом деле распознают не антигенные детерминанты анионных фосфолипидов (кардиолипин), а конформационные эпитопы («неоантиген»), формирующиеся в процессе взаимодействия 2-ГП I с фосфолипидами. Напротив, в сыворотке больных инфекционными заболеваниями присутствуют главным образом антитела, реагирующие с фосфолипидами в отсутствие 2-ГП I.

Участие аФЛ в реализации клинических проявлений АФС наряду с тромбозами представляется более широким. Реализация действия аФЛ может осуществляться по различным направлениям, приводя к развитию:

— гиперкоагуляции (инсульты, инфаркты, тромбофлебиты) вследствие увеличения секреции тканевого фактора, повышенной экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками и подавления выработки простациклина;

— гипервозбудимости нейронов (эпилепсия);

— антигормонального эффекта (плацентарная недостаточность и гибель эмбриона);

— антицитокинового эффекта (интерлейкин-3) с потерей плода;

— индукции апоптоза (например, клетки плаценты);

— быстрого повышения уровня окисленных липопротеидов низкой плотности (раннее развитие атеросклероза);

— активации системы комплемента (некроз плаценты) [8].

Все это в комплексе приводит к разнообразному спектру клинических и лабораторных проявлений АФС.

К самым частым проявлениям АФС относится венозный тромбоз. Как правило, тромбы локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко развивается тромбоз печеночных, портальных, поверхностных и других вен. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда приводящие к легочной гипертензии. АФС – вторая по частоте причина синдрома Бадда – Киари.

Артериальные тромбозы в целом встречаются реже, чем венозные. Они проявляются ишемией и/или инфарктами мозга, коронарных артерий, нарушениями периферического кровообращения. Наибольшая частота локализации тромбоза (50%) — мозговые, реже коронарные артерии. К редким проявлениям АФС относится тромбоз крупных артерий, а также восходящего отдела аорты (с развитием синдрома дуги аорты) и брюшной аорты.

Характерной особенностью АФС является рецидивирующий характер тромбозов. При этом у больных с первичным тромбозом в артериальном русле повторные тромбозы также чаще развиваются в артериях. Если же первым тромбозом был венозный, то повторные тромбозы, как правило, происходят в венозном русле.

Поражение нервной системы. Наличие в крови аФЛ связано с чрезвычайно широким спектром патологии центральной и периферической нервной системы [2].

Клинические проявления условно можно разделить на три большие группы:

1. Связанные с тромбозами: ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки (ТИА), хроническая прогрессирующая цереброваскулярная недостаточность, тромбоз венозных синусов головного мозга.

2. Обусловленные первичным иммунным повреждением вещества головного мозга: эпилептические припадки; хорея; синдром, имитирующий рассеянный склероз; зрительная и периферическая невропатия; синдром миастении; синдром паркинсонизма (несосудистого генеза).

3. Связанные с несколькими патогенетическими механизмами: мигрень, психоз, депрессия.

В структуре ишемических нарушений мозгового кровообращения наиболее часто развивается ишемический инсульт (33%); на долю ТИА приходится 10%; сочетание вышеуказанных проявлений отмечается в 57% случаев [8]. К клиническим особенностям ишемических нарушений мозгового кровообращения следует отнести наличие связи с поражением интрацеребральных и интракраниальных артерий; регресс очаговых неврологических симптомов на фоне проводимой терапии; средние или небольшие размеры инфарктов мозга и наклонность к рецидивированию при отсутствии вторичной профилактики.

Вариант АФС, приводящий к развитию деменции, — синдром Снеддона, который включает тромбозы мозговых сосудов, сетчатое ливедо и артериальную гипертензию [3]. В 4% случаев встречается АФС с цереброваскулярной недостаточностью, но без ливедо. К клиническим особенностям развития деменции при этих синдромах следует отнести постепенный характер ее развития и наличие симптомов очагового поражения задних рогов теменно-височных областей в виде аграфии, акалькулии, апраксии.

Достаточно редкое проявление тромбозов при АФС — тромбоз венозных синусов головного мозга (3%). Клинически проявляется гипертензивным синдромом. Пациентов беспокоит головная боль, отмечается снижение зрения, при осмотре глазного дна выявляется отек дисков зрительных нервов.

 Среди других вариантов неврологических проявлений АФС, не связанных с поражением сосудов, следует назвать эпилептические припадки (ЭП). В основе их развития лежит непосредственное иммунное повреждение вещества головного мозга. ЭП не связаны с ишемией мозга и не относятся к постинсультной эпилепсии (отсутствует корреляция между временем развития припадков и нарушением мозгового кровообращения; наличием припадков и тяжестью цереброваскулярной недостаточности; локализацией инфарктов мозга и эпилептиформной активностью на ЭЭГ).

Достаточно частой жалобой пациентов с АФС при поражении нервной системы является головная боль (65%) [2]. Среди типов головной боли можно выделить два основных – мигрень без ауры (реже с аурой) и головная боль напряжения. Механизм развития головной боли при АФС сложен и включает дисфункцию эндотелия сосудов мозга, нарушение иннервации краниальных артерий, реакцию высвобождения серотонина из тромбоцитов, центральные механизмы.

Синдром, имитирующий рассеянный склероз, встречается реже — в 12% случаев. Данный синдром и рассеянный склероз имеют клиническое и нейровизуализационное сходство. Чаще поражаются лица молодого возраста, присутствует рассеянная неврологическая симптоматика, характерно рецидивирующее или прогрессирующее течение, наличие очагового поражения белого вещества головного мозга. Провести дифференциальный диагноз между этими двумя состояниями помогает наличие других клинических проявлений антифосфолипидного синдрома, обнаружение аФЛ.

Среди невропатий отмечают зрительную (9%) и периферическую (6%). Последняя характеризуется симметричным поражением преимущественно чувствительных волокон, типичен аксонально-демиелинизирующий тип поражения. Клинически проявляется симметричным повреждением, постепенным началом и прогрессированием, меньшей выраженностью цереброваскулярных нарушений, отсутствием эффекта от лечения антикоагулянтами и антиагрегантами.

К другим неврологическим проявлениям, не связанным с тромбозами, относят хорею (15%), синдром миастении (менее 1%), синдром паркинсонизма (менее 1%), острые психотические расстройства (менее 2%).

Среди редких неврологических проявлений АФС – нейросенсорная тугоухость, которая может быть первым проявлением АФС; синдром Гийена—Барре, транзиторная общая амнезия [2, 5].

Поражение сердечно-сосудистой системы. Поражение сердца занимает особенно важное место в спектре клинических проявлений АФС и характеризуется разнообразными формами патологии. Это прежде всего развитие инфаркта миокарда вследствие тромбоза крупных ветвей коронарных артерий, рестеноза после аортокоронарного шунтирования, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики [7]. Инфаркт миокарда встречается у 5% аФЛ-положительных больных. Как правило, это молодые пациенты (до 30 лет) с отсутствием в анамнезе факторов риска ИБС.

Другая форма коронарной патологии у больных АФС связана с развитием мультиорганного микротромбоза, затрагивающего систему коронарной микроциркуляции при отсутствии признаков воспалительного или атеросклеротического поражения крупных ветвей коронарных артерий («тромботическая микроваскулопатия»), что ведет к развитию острой сердечной недостаточности или хронической кардиомиопатии, характеризующейся регионарными нарушениями желудочковой сократимости или диастолической дисфункцией.

Одно из частых кардиологических признаков АФС — поражение клапанов сердца, которое варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографическом исследовании (небольшая регургитация, утолщение створок клапана), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального или трикуспидального клапана). Наиболее часто поражается митральный клапан с развитием утолщения створок (82%). У некоторых больных быстро развивается очень тяжелое поражение клапанов с вегетацией, обусловленной тромботическими наслоениями, неотличимыми от инфекционного эндокардита. Несмотря на высокую частоту поражения клапанного аппарата сердца при АФС, клинически значимая патология, ведущая к сердечной недостаточности и требующая оперативного лечения, наблюдается редко [7]. Описано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому сердца.

Частым осложнением АФС является артериальная гипертензия (АГ), которая может быть лабильной, нередко ассоциирующейся с сетчатым ливедо и поражением церебральных артерий в рамках синдрома Снеддона, или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС связано с многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктация) и интрагломерулярным тромбозом почек. Имеется связь между гиперпродукцией аФЛ и развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий [6].

Поражение почек. Отмечается примерно у 25% пациентов с первичным АФС. Проявления данной патологии при АФС весьма разнообразны. У большинства наблюдается бессимптомная умеренная протеинурия (менее 2 г/сут) без нарушения функции почек. Наличие тромбов в клубочках коррелирует с обнаружением волчаночного антикоагулянта, но не аКЛ. Основной механизм повреждения почек — внутриклубочковый микротромбоз, который определяется как “почечная тромботическая микроангиопатия”. Полагают, что клубочковый микротромбоз — причина последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции почек.

Поражение легких. Основное легочное проявление АФС — легочная тромбоэмболическая болезнь — практически не отличается от «обычной» тромбоэмболии у пациентов без аФЛ и может быть первым симптомом заболевания. Характерны рецидивы легочных тромбозов. Эмболии и инфаркт легких наблюдаются примерно у трети пациентов с рецидивирующим тромбозом глубоких вен голени и нередко приводят к легочной гипертензии, а затем к правожелудочковой недостаточности. Наряду с этим описаны следующие формы легочной патологии: острый респираторный дистресс-синдром взрослых, внутриальвеолярные легочные кровоизлияния, фиброзирующий альвеолит, рефрактерная невоспалительная легочная васкулопатия.

Редкое осложнение АФС — тромботическая легочная гипертензия, связанная как с рецидивирующими венозными эмболиями, так и с местным (in situ) тромбозом легочных сосудов. Описано несколько больных с первичным АФС, у которых поражение легких характеризовалось альвеолярными геморрагиями, легочным капилляритом и микрососудистым тромбозом вплоть до развития “шокового” легкого.

Патология беременности. Одним из наиболее характерных признаков АФС является акушерская патология.

Неблагоприятные исходы беременности классифицируются следующим образом:

·       Аборт, спонтанный или искусственный, до 20-й недели беременности. В первом триместре аборт развивается до 13-й недели беременности, во втором -— между 14-й и 20-й неделями.

·       Рецидивирующая потеря плода (спонтанный аборт) определяется как два и более развивающихся последовательно спонтанных аборта.

·       Преэмбриональная потеря плода развивается от момента зачатия до конца 4-й недели.

·       Эмбриональная потеря плода отмечается между 5-й и 9-й неделями беременности.

·       Гибель плода — внутриутробная смерть в любое время после 10 недель беременности.

·       Преждевременные роды — рождение жизнеспособного или мертвого ребенка после 20-й и до 37-й недели беременнности.

Потеря беременности означает аборт, гибель плода или рождение нежизнеспособного ребенка в любой период беременности.

Гиперпродукция аФЛ ассоциируется с развитием нескольких форм акушерской патологии:

·       необъяснимая внутриутробная гибель плода после 10-й недели беременности;

·       ранняя тяжелая преэклампсия и эклампсия;

·       внутриутробная задержка роста плода и аритмия у плода;

·       три и более необъяснимых последовательно развивающихся спонтанных выкидыша до 10-й недели беременности;

·       венозные и/или артериальные тромбозы у матери.

Кроме того, синтез аФЛ ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи аФЛ.

Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, такими как сетчатое ливедо, кожные язвы, псевдоваскулитные и васкулитные поражения. Описано повышение уровня аФЛ при болезни Дего – очень редкой системной васкулопатии, проявляющейся распространенными тромбозами кожи, ЦНС и ЖКТ.

В рамках редких клинических проявлений АФС описано поражение надпочечников с развитием надпочечниковой недостаточности. В основе данной патологии лежит сочетание тромбоза надпочечниковых вен и геморрагического инфаркта.

Наиболее частое проявление патологии печени и сосудов у пациентов с АФС — синдром Бадда—Киари, в основе которого лежит обструкция крупных печеночных вен с развитием некроза печени. Возможно развитие обструкции мелких печеночных вен с нетромботическим концентрическим сужением просвета мелких центрилобулярных вен. Инфаркты печени наблюдаются редко, главным образом у беременных в рамках HELLP-синдрома или в послеродовом периоде.

Тромбоцитопения — типичное гематологическое проявление, как правило, носящее умеренный характер и не требующее специального лечения. Нередко наблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии). Среди показателей коагулограммы обращают внимание на удлинение АЧТВ.

У больных с АФС выявляют волчаночный антикоагулянт, аКЛ, антитела к β2-гликопротеину I, а также антинуклеарный фактор, антитела к ДНК (редко) [1]. ВА обладает более высокой специфичностью, аКЛ – большей чувствительностью. С клиническими проявлениями АФС лучше всего коррелируют IgG анти- β2-ГП I, особенно если они обнаруживаются в высоких титрах. Присутствие аФЛ сопровождается 40%-ным риском развития тромбозов. Увеличение уровня антител, реагирующих с β2-ГП I, коррелирует с развитием тромбозов лучше, чем аКЛ. Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений в большинстве случаев не связаны с изменением титров аФЛ. 

В раздел «Лабораторные критерии» в отдельную подрубрику введено определение антител к β2-гликопротеину I. Уточнены диагностически значимые уровни ВА — средние и высокие титры (более 40 GPL или MPL*) и антител к 2-гликопротеину I (более 99 perсentil), которые должны быть выявлены 2 и более раз с интервалом 12 недель.

Предложено:

1. Учитывая наметившуюся тенденцию к гипердиагностике АФС, интервал времени, на протяжении которого аКЛ должны оставаться повышенными, продлить с 6 до 12 недель.

2. Не исключать возможность развития синдрома у лиц, имеющих иные факторы риска тромбоза (возраст, АГ, сахарный диабет, повышение холестерина ЛПНП, снижение холестерина ЛПВП, курение, наследственные тромбофилии, опухоли, микроальбуминурия, оральные контрацептивы, нефротический синдром, иммобилизация, хирургические вмешательства, клубочковая фильтрация менее 60 в 1 мл), но обозначать их в отдельной рубрике.

3. Классифицировать лиц с АФС в зависимости от лабораторных показателей на следующие категории:

·        категория 1 — наличие более одного лабораторного критерия;

·        категория 2А — при выявлении только ВАК;

·        категория 2В — при выявлении только аКЛ;

·        категория 2С — при выявлении антител к 2β -гликопротеину I.

4. Не разделять АФС на первичный и вторичный. 

Основные задачи лечения заключаются в снижении риска развития тромбозов, акушерской патологии, предотвращении рецидивирования тромбозов.

В настоящее время считается доказанным факт, что циркуляция аФЛ в крови представляет собой серьезный фактор риска развития тромбозов [5].

Первичная профилактика включает обязательный учет и коррекцию других факторов, повышающих вероятность данного осложнения. Выделяют потенциально контролируемые и неконтролируемые факторы риска тромбозов при АФС. К потенциально контролируемым относят артериальную гипертензию, гиперлипидемию, курение, беременность, прием оральных контрацептивов, активность системной красной волчанки (СКВ), интеркуррентные инфекции, хирургические операции, стресс, гипергомоцистеинемию, тромбоцитопению, быструю отмену непрямых антикоагулянтов; к неконтролируемым — стойкое увеличение уровня IgG и ВА (рецидивирование тромбозов более тесно связано с увеличением ВА, чем с аКЛ); одномоментное увеличение уровня IgG аКЛ, ВА и анти- β2-ГП I; дефекты факторов свертывания (мутация фактора V, дефект антитромбина III, дефицит белка С, дефицит белка S).

При высоком уровне аФЛ без клинических признаков АФС и отсутствии факторов риска, в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе, профилактика тромбозов заключается в приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (75—100 мг/сут) и тщательном динамическом наблюдении [10].

 Наличие высокопозитивных аФЛ (Ig G>65 GPL; Ig M aKЛ >45 MPL) у пациентов без клинических проявлений АФС ассоциируется со значительным риском тромбообразования и требует проведения комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой в малых дозах (75—100 мг/сут) и гидроксихлорохином (200 мг/сут) [9]. Применение гидроксихлорохина, по результатам выполненных исследований, значительно снижает риск тромботических осложнений, что обусловлено его противовоспалительным, гиполипидемическим и антитромботическим (за счет подавления агрегации и адгезии тромбоцитов, уменьшения размера тромба) эффектами [9]. Антитромботическое действие гидроксихлорохина подтверждено при экспериментальном моделировании тромбоза у мышей, индуцированного введением аФЛ человека [10]. Известно, что хороший антитромботический препарат обладает и противовоспалительным действием. Уровень воспалительных цитокинов (интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли) у больных СКВ, принимавших гидроксихлорохин 3 мес и более, был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой.

Тактика ведения пациентов с высоким уровнем аФЛ, наличием факторов риска и отсутствием клинических проявлений АФС заключается прежде всего в устранении потенциально контролируемых факторов риска. Рекомендуется отказаться от курения, женщинам исключить прием эстрогенсодержащих лекарственных препаратов, при наличии АГ — подобрать адекватную гипотензивную терапию, а также снизить активность заболевания, на фоне которого развился АФС.

Медикаментозная коррекция включает прием варфарина под контролем Международного нормализованного отношения (МНО), которое поддерживается на уровне менее 2,0 (оптимально 1,5) в сочетании с гидроксихлорохином (200 мг/сут). Тактика лечения варфарином при АФС идентична таковой при других тромбофилиях и заключается в назначении 2,5—5 мг/сут с последующим подбором оптимальной дозы препарата под контролем МНО.

Тем не менее следует отметить, что к настоящему времени отсутствуют контролируемые исследования, касающиеся профилактики тромбозов у аФЛ-позитивных больных, и четко не определены роль и место гидроксихлорохина в первичной профилактике тромбозов у больных с высокопозитивными аФЛ.

Тактика ведения пациентов с первым тромбозом. Развитие тромбозов у пациентов с АФС увеличивает риск повторных тромбозов, частота которых, по различным данным, колеблется от 22 до 69% [5, 10]. После эпизода венозного тромбоза рецидив имеет место в 70%, а после артериального — в 90% случаев. Этот факт является определяющим в тактике лечения пациентов с АФС.

Больные с развившимся тромбозом нуждаются в проведении профилактического лечения антикоагулянтами в течение длительного времени. Низкие дозы аспирина обычно не предотвращают повторные эпизоды окклюзий. Прекращение приема антикоагулянтов при АФС способствует рецидиву тромбозов той же локализации или с вовлечением других сосудов. Риск рецидива наиболее высок в первые 6 мес после прекращения приема препарата.

Непрямые антикоагулянты, в первую очередь варфарин, являются общепринятыми средствами профилактики тромбозов, эффективность которых доказана длительными исследованиями на большом количестве материала. Основной механизм действия варфарина связан с блокадой в печени синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X). Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 3—5-й день от начала применения препарата и завершается через 3—5 дней после приема последней дозы. Начальная доза препарата составляет 2,5 — 5 мг/сут, в последующем она постепенно увеличивается до достижения целевых значений МНО. Всю дозу целесообразно принимать однократно в утренние часы до определения МНО. У лиц пожилого возраста для достижения того же уровня гипокоагуляции следует использовать более низкие дозы варфарина.

Прием непрямых антикоагулянтов при несоблюдении условий приема препарата связан с риском развития кровотечений. Вероятность данного осложнения повышается у пациентов пожилого возраста, с неконтролируемой АГ (систолическое АД > 180 мм рт. ст., диастолическое АД>100 мм рт. ст.), при наличии язвенной болезни желудка, приеме алкоголя, НПВП. Вследствие этого лечение варфарином должно проводиться под тщательным клиническим и лабораторным контролем с определением протромбинового времени. Для стандартизации результатов этого теста рекомендуют оценивать МНО, которое учитывает влияние используемого в тесте тромбопластина на величину протромбинового времени.

Уровень МНО, необходимый для снижения риска повторных тромбозов, зависит от вида тромбоза: при венозном доза варфарина должна обеспечивать уровень МНО от 2 до 3 (в среднем 2,5); при артериальном тромбозе МНО необходимо поддерживать на уровне более 3. Монотерапия варфарином эффективна в случае венозного тромбоза и часто недостаточна при развитии тромбоза в артериальном русле. В таких случаях возможно проведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, которая наиболее оправдана у лиц молодого возраста без факторов риска развития кровотечений (вторичный АФС, тромбоцитопения, нарушение функции тромбоцитов, связанные с присутствием ВА, дефекты протромбина).

При применении варфарина и оценке эффективности терапии необходимо учитывать следующее. У многих пациентов с АФС наблюдаются спонтанные колебания МНО, затрудняющие подбор эффективной и безопасной дозы. Эти колебания могут быть связаны с приемом лекарственных средств, влияющих на метаболизм непрямых антикоагулянтов, многие из которых используются в ревматологии (цитотоксические иммуносупрессанты, глюкокортикоиды, аллопуринол, НПВП, цефалоспорины). Снижают антикоагулянтное действие варфарина барбитураты, эстрогены, антациды, противогрибковые и противотуберкулезные препараты; усиливают НПВП, антибиотики, пропранолол, ранитидин и др. Необходимо помнить, что значительное влияние на развитие эффекта при приеме варфарина оказывает принимаемая пища. Богатая витамином К пища (печень, зеленый чай, брокколи, шпинат, брюссельская и кочанная капуста, репа, салат-латук) способствует развитию резистентности к варфарину. Недоучет этого фактора может привести к неоправданному повышению дозы препарата.

Применение варфарина в первоначальной дозе свыше 5 мг может сопровождаться транзиторной гиперкоагуляцией. Последняя связана со снижением уровня белка С в течение первых 36 часов лечения варфарином; в последующем показатели МНО постепенно стабилизируются.

У некоторых больных с АФС отмечается резистентность к антикоагулянтной терапии. По результатам исследований, проведенных на базе Института ревматологии РАМН, такая проблема имеет место в среднем у 6% пациентов с АФС. Вследствие этого доза варфарина, необходимая для поддержания МНО в терапевтических пределах от 2 до 3, в ряде случаев достигает 20—25 мг/сут. В некоторых случаях резистентность к непрямым антикоагулянтам у пациентов с АФС имеет генетическую природу и связана с мутацией V и II факторов. Резистентность и подавление активности протеина С при мутации в гене V фактора свертывания крови (Leiden) определяют дифференцированный подход к лечению больных. При носительстве этой мутации следует крайне осторожно назначать непрямые антикоагулянты, их прием возможен только при тщательном мониторинге уровня протеина С в плазме крови. Как уже указывалось, непрямые антикоагулянты относятся к группе антагонистов витамина К и угнетают не только выработку К-зависимых факторов свертывания (VII, IХ, Х, II), но и продукцию естественных антикоагулянтов — протеинов С и S, что может привести к усилению тромбофилического статуса и рикошетным тромбозам на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами, а также к образованию обширных кожных язв. Для АПС (активированный протеин С)-резистентности характерны такие осложнения, как липодерматосклероз, образование дигитальных и трофических язв, которые связаны с массивным микротромбообразованием вследствие дефицита протеина С.

При отсутствии эффекта от проводимой терапии, резистентных рецидивирующих тромбозах лечение АФС включает применение варфарина с поддержанием уровня МНО свыше 3,0 в сочетании с человеческим иммуноглобулином, плазмаферезом и последующей пульс-терапией.

Острые тромботические осложнения при АФС. Центральное место в терапии острых тромботических состояний занимают прямые антикоагулянты (гепарин и препараты низкомолекулярного гепарина). Тактика применения прямых антикоагулянтов у пациентов с АФС не отличается от общепринятой при развитии тромбозов. Если больные до этого не получали непрямые антикоагулянты, то их следует назначать в течение первых 24—48 часов от начала гепаринотерапии. Лечение гепарином необходимо продолжать до достижения МНО в пределах 2—3.

Беременные с АФС. АФЛ стоят в первом ряду среди причин невынашивания беременности. Спектр препаратов, применение которых возможно во время беременности, небольшой. Использование варфарина и других непрямых антикоагулянтов, особенно в ранние сроки беременности, противопоказано, так как это приводит к варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями.

Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов (ГК) в настоящее время практически не применяется из-за отсутствия доказательств их эффективности и негативного воздействия на организм как матери, так и плода. Применение ГК оправдано, только если АФС развивается на фоне какого-то заболевания (системной красной волчанки, болезни Шегрена и др.). Использование ГК в этих случаях направлено на лечение не АФС, а основного заболевания.

Оптимальным для профилактики рецидивирующих потерь плода, а также венозных и артериальных тромбозов в послеродовом периоде является сочетанное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярных гепаринов.

Препараты низкомолекулярного гепарина обладают существенными преимуществами перед нефракционированным гепарином при лечении венозных тромбозов и акушерской патологии и практически полностью вытеснили последний. Отсутствие геморрагических осложнений, клинических признаков остеопороза, минимальные местные побочные реакции в виде малых гематом при использовании НМГ сделали их препаратами выбора для терапии беременных с аФЛ.

Тактика ведения беременных с АФС, режим дозирования во многом зависят от предшествующего анамнеза (наличия/отсутствия неплацентарных тромбозов, количества спонтанных абортов, предшествующей терапии). В связи с этим можно выделить следующие подгруппы:

1. Пациентки только с аФЛ (без предшествующей беременности, с одним эпизодом необъяснимого спонтанного аборта до 10 недель гестации), без тромбозов в анамнезе.

Тактика ведения этой категории женщин заключается в применении малых доз ацетилсалициловой кислоты, которая назначается на весь период беременности и в течение 6 мес после родоразрешения.

При наличии у беременных высокопозитивных аКЛ (более 65 ЕД GPL) целесообразно назначение низкомолекулярных гепаринов (эноксапарина 1 мг/кг или дальтепарина 50 Ед/кг 1 раз в сутки, надропарина). Риск развития тромботических осложнений высок не только во время беременности, но и в послеродовом периоде (в течение 6 мес после родов). При родоразрешении естественным путем целесообразно возобновление лечения НМГ в послеродовом периоде. В случае проведения кесарева сечения введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2—3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов.

2. Пациентки с АФС без неплацентарных тромбозов в анамнезе и женщины с аФЛ и двумя или более необъяснимыми спонтанными абортами (до 10 недель гестации) в анамнезе.

Тактика ведения данной категории беременных заключается в сочетанном применении малых доз ацетилсалициловой кислоты (81 мг/сут) с момента зачатия до родоразрешения и нефракционированного гепарина (эноксапарина, дальтепарина, надропарина) или нефракционированного гепарина (10000 ЕД каждые 12 часов) с момента документированной беременности и до родов. Через 12 часов после родов необходимо возобновить лечение низкомолекулярными гепаринами, нефракционированным гепарином (или варфарином).

Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза. Вследствие этого все беременные, получающие гепаринотерапию, обязательно должны принимать препараты кальция (1500 мг/сут) и витамина D3 (800 МЕ/сут).

3. Пациентки с АФС и неплацентарными тромбозами в анамнезе (получавшие варфарин до беременности).

Необходимо до 6 недель беременности отменить варфарин. В последующем беременная принимает ацетилсалициловую кислоту в низких дозах в сочетании с нефракционированными гепаринами.

Перспективы в лечении АФС из-за предсказуемости действия, отсутствия необходимости лабораторного контроля и удобного режима введения связывают с применением препаратов, действующих на более поздних этапах свертывания крови и ингибирующих факторы IX, X, XI или их кофакторы (фондапаринукс и идрапаринукс), и прямых ингибиторов тромбина (ксимелагатран) [12].

Описаны случаи успешного лечения резистентного АФС ритуксимабом, использование которого привело к нормализации уровня тромбоцитов, снижению аКЛ [13].

1. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Новикова С.Д. // Научно-практическая ревматология. — 2004. — N 4. — C. 47—53.

2. Калашникова Л.А. Неврология антифосфолипидного синдрома. — М.: Медицина, 2003.

3. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З. и др. // Терапевт. архив. — 1993. — N 3. — C. 64—66.

4. Клюквина Н.Г. // Рус. мед. журнал. — 2002. — Т. 10, N 22. — C. 15—20.

5. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтерра, 2004.

6. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. — Москва; Ярославль, 1995.

7. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С. и др. // Терапевт. архив. — 1993. — N 22. — С. 10—15.

8. Решетняк Т.М. // Научно-практическая ревматология. — 2004. — N 1. — С. 102—107.

9. Решетняк Т.М. // Consilium medicum. — 2006. — Т. 8, N 2. — С. 25—29.

10. Hanly J.G. // CMAJ. — 2004. — N 24. — Р. 168—181.

11. Miyakis S. et al. // J. Thromb. Haemost. — 2006. — N 4. — Р. 295—306.

12. Ruffati A., Favaro M., Tonello M. et al. // Lupus. — 2004. — N 14. — Р. 120—128.