Aliyev J.A., Isayev I.H., Nasirova G.H., Kuliyeva N.H., Akperov K.S., Kaziyeva R.R.

National Center of Oncology, Ministry of Health of Azerbaijan Republic, Baku

Intracavitary radiation therapy

of esophageal cancer using high dose rate source Ir 192

Резюме. На основании анализа эффективности лучевой терапии 357 больных раком пищевода при различных вариантах ее проведения сделан вывод, что более высокие результаты лечения дает лучевая терапии в сочетанном варианте – как с брахитерапией, так и с локальной СВЧ-гипертермией. Дополнительное облучение опухоли при гиперфракционном режиме с облучением «поле в поле» также повышает результаты по сравнению с традиционным режимом (p≤0,05).

Ключевые слова: рак пищевода, лучевая терапия, брахитерапия, локальная СВЧ-гипертермия, гиперфракционный режим с облучением «поле в поле».

Медицинские новости. – 2014. – №8. – С. 53–56.

Summary. Based on the analysis of the effectiveness of radiotherapy of 357 esophageal carcinoma patients with different variants of its implementation, it can be concluded that higher outcomes have been reported in those patients for whom RT was performed in the combined form – as brachytherapy, and with local microwave hyperthermia. Additional irradiation of the tumor with radiation hyperfractionation mode “field in the field” also improves the results compared to the traditional mode (p≤0,05).

Keywords: of esophageal cancer, radiation therapy, brachytherapy, local microwave hyperthermia, hyperfractionation mode «field in the field».

Meditsinskie novosti. – 2014. – N8. – P.  . 53–56.

Для рака пищевода (РП) характерна широкая вариабельность частоты в различных регионах мира, диапазон ее распространения в 80 странах достигает 100–120 раз. По данным последних 5 лет, в развитых странах заболеваемость раком пищевода в среднем занимает 8-е место, а показатели смертности – 6-е место среди всех злокачественных опухолей [8, 18]. В Азербайджанской Республике эти показатели среди мужчин составляют 8 на 100 тыс. и 7 на 100 тыс., среди женщин – 5,7 на 100 тыс. и 4,5 на 100 тыс. населения соответственно [9]. В России регистрируется в среднем 6,8 случаев заболевания РП на 100 тысяч населения в год, при этом максимальная заболеваемость наблюдается в Якутии, Туве (до 10 на 100  тысяч в год), наиболее низкая – на Северном Кавказе: 4 на 100 тысяч в год [4].

Основные проблемы данного контингента больных – повышение качества жизни и сроков выживаемости – во всей мировой практике пока остаются неразрешенными. Безусловно, для больных РП основным радикальным методом лечения является хирургический. Между тем, по данным разных авторов, и это подтверждается практически во всех литературных источниках, оперативный метод реально применим к довольно ограниченному контингенту больных в силу наличия регионарных метастазов и значительной степени инвазии стенки пищевода к моменту поступления пациента в стационар [5, 15].

Частота радикальных операций пищевода при выполнении трансторакальной эзофагэктомии составляет 60–90%, послеоперационная летальность – 1,5–23% [2, 7, 12]. В связи с рядом особенностей этого заболевания (ранним лимфогенным метастазированием, тяжелым клиническим течением, в результате чего на фоне алиментарно обусловленного истощения формируются грубые метаболические сдвиги, иммунодепрессия, нарушения гомеостаза и т.д.) эффективность хирургического метода также не достигает оптимальных показателей [6, 10]. Результаты оперативного вмешательства в первую очередь зависят от распространенности опухолевого процесса. При этом в отдельных случаях попытка оперативного вмешательства все же реализуется, но, по итогам гистологического исследования препаратов, оно оказывается нерадикальным [15]. Необходимый радикализм операции может быть обеспечен при прохождении границы резекции на расстоянии не менее 10 см от видимого края опухоли, что невозможно в большинстве случаев РП, особенно при высоких локализациях. Об этом свидетельствует и частота ранних рецидивов (70–90%), возникающих уже в течение 6–10 месяцев после подобных операций, а средняя выживаемость пациентов, как правило, не превышает 12,2 месяцев. Наличие регионарных метастазов снижает 5-летнюю выживаемость с 40–45% до 10–25%, а при выходе опухоли за пределы стенки органа ни один больной после оперативного лечения не переживает 5-летнего срока [5, 12]. По другим данным, при показателе N₀ трехлетняя выживаемость больных РП после радикального оперативного вмешательства в среднем составляет 68,6%, пятилетняя – 54,8%, при показателе N_1а (количество метастатических лимфоузлов 1–3) – 47,4% и 12,9% соответственно, при N_1b (количество метастатических лимфоузлов 4–7) и N_1c (8 и более метастатических лимфоузлов) выживаемость более 3 лет практически отсутствует [5, 9].

Основной принцип стратегии для больных РП заключается в сведении к минимуму как необоснованных отказов от радикальных методов, так и возможностей их нерационального применения. В ряде случаев, особенно у пациентов пожилого возраста, с отягощенным соматическим статусом, а также при наличии метастатического поражения значительного количества лимфоузлов, проксимальном расположении опухоли и других неблагоприятных факторах, проведение правильно спланированного радикального курса лучевой терапии (ЛТ) может считаться реальной и достаточно эффективной альтернативой хирургическому лечению [17].

ЛТ остается одним из ведущих методов лечения больных РП. Радиотерапия используется в 70–80% случаев при злокачественных новообразованиях пищевода в самостоятельном варианте или как компонент мультимодальной терапии: в пред- и послеоперационном периоде, в комбинации с химиотерапией и радиомодификаторами, при различных режимах фракционирования дозы ионизирующего излучения. Кроме того, в отличие от оперативного лечения, показания к применению ЛТ менее ограничены, и она, как правило, не чревата тяжелыми осложнениями [6, 9]. ЛТ, в зависимости от распространенности процесса, может использоваться как в радикальной, так и в паллиативной дозе – для снятия дисфагии, болевого синдрома и др. Однако только у 45–60% больных при проведении радикального курса дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) до суммарной очаговой дозы (СОД) ≥ 60 Гр наблюдалась полная или частичная регрессия опухоли, а показатели трехлетней выживаемости варьируют, по данным разных авторов, в пределах 15–25%. [3, 9, 17].

Основными причинами высокой смертности больных РП были продолженный рост опухоли и развитие рецидивов в результате неизлеченности первичного очага [6, 8, 14]. Попытки улучшить результаты лечения с помощью увеличения СОД на патологический очаг ограничены толерантностью окружающих здоровых тканей и органов увеличением числа тяжёлых лучевых осложнений [16]. Кроме того, после достижения полной регрессии опухоли в среднем у 80–90% больных РП в ближайшие 2 года после завершения ЛТ развиваются локо-регионарные рецидивы, лечение которых сложно и проблематично [1, 2, 11].

В Национальном центре онкологии (НЦО) Азербайджанской Республики уже долгие годы изучается эффективность ЛТ при РП. Проведен ряд научных исследований, охвативших более 5000 больных. Попытки улучшить результаты лечения с помощью увеличения СОД путем повышения дозы дистанционной ЛТ были ограничены толерантностью окружающих здоровых тканей и органов и вели к увеличению числа тяжелых лучевых осложнений. Даже в наши дни, с использованием современного оборудования и техники ДЛТ (линейные ускорители с многолепестковыми коллиматорами и фотонными пучками разных энергий, высокопрецизионные методы облучения – 3D конформальная ЛТ, модулированная по интенсивности ЛТ (IMRT), динамическая волюметрическая ЛТ (VMAT), стереотактическая ЛТ (SBRT)), невозможно полностью исключить окружающие ткани из поля облучения. Принимая во внимание данные факты, внутрипросветная (или эндолюминальная) брахитерапия с использованием источников высокой мощности дозы (HDRBt) находит все большее применение благодаря таким преимуществам, как локальное воздействие на опухоль без значительной лучевой нагрузки на окружающие ткани [1, 8, 11, 13, 14].

Исходя из вышеизложенного, можно утверждать, что при ЛТ больных РП следует придерживаться принципа достижения максимального воздействия на патологический очаг и минимального – на окружающие ткани, что и является одной из основных концепций радиобиологии. Предпринимая данное исследование, мы основывалось на стремлении к их реализации в клинической практике.

Цель исследования – проанализировать эффективность различных вариантов лучевой терапии у больных раком пищевода: в сочетании с брахитерапией, с локальной СВЧ-гипертермией, с дополнительным облучением опухоли при гиперфракционном режиме с облучением «поле в поле», в традиционном режиме.

Материалы и методы

В Национальном центре онкологии Азербайджана для больных РП в последние годы принят стандартный алгоритм, включающий наряду с оценкой клинической картины последовательное применение определенных инструментальных методик. В обязательном порядке производится эзофагоскопия с биопсией опухоли и гистологическим исследованием биоптата, контрастное рентгенологическое исследование, ультразвуковая томография органов и лимфоузлов, эндоскопическое ультразвуковое исследование, компьютерная томография, различные биохимические тесты, ЭКГ. Наряду с отмеченными основными методами больным при необходимости осуществлялись и другие диагностические мероприятия – радионуклидные исследования, МРТ, консультации профильных специалистов и др.

На основании данных, полученных при подобном обследовании, нами были выделены 4 группы больных РП с поражением грудного и абдоминального отделов пищевода (поражение шейного отдела в силу своей специфики в данное исследование не включалось): в I группе (37 больных) РП ДЛТ проводилась в сочетании с брахитерапией; во II группе (120 больных) она сочеталась с внутриполостной СВЧ-гипертермией; в III группе (154 пациента) использовался режим ускоренного гиперфракционирования с использованием методики «поле в поле»; в IV группе, контрольной (46 больных), ЛТ проводилась в традиционном режиме (схематически методы лечения представлены в табл. 1).

Таблица 1. Методы лучевой терапии больных раком пищевода, применявшиеся в исследовании

П р и м е ч а н и е : ДЛТ – дистанционная лучевая терапия, РОД – разовая очаговая доза, СОД – суммарная очаговая доза.

Каждый метод имеет свое теоретическое обоснование, свои исторические корни и официально разрешен к применению. Сочетание ДЛТ с локальными методами воздействия на опухоль в разных интерпретациях применялось и раньше. При этом брахитерапия с высокой мощностью дозы (HDR) значительно повышает суммарную очаговую дозу в опухоли, не повышая при этом лучевой нагрузки на окружающие ткани. Локальная СВЧ-гипертермия в сочетании с динамическим режимом фракционирования, основанном на радиобиологических закономерностях, уменьшает гетерогенность реакции опухоли за счет сенсибилизации клеток к облучению, угнетает процессы репарации пострадиационных повреждений, а также обладает собственным цитотоксическим эффектом. При ускоренном гиперфракционировании методикой «поле в поле» с интервалом между фракциями в 4 часа используется эффект разницы скорости репарации здоровых и опухолевых тканей, а также эффект дополнительного воздействия непосредственно на опухоль: весь длинник пищевода (PTV) облучается дважды в разовой очаговой дозе (РОД) 1,2 Гр., а сама опухоль (GTV) получает дополнительно +1,0 Гр [3, 16].

После завершения обследования и уточнения всех параметров опухолевого процесса, а также соматического статуса больного осуществлялась предлучевая подготовка по методике, принятой в отделении лучевой терапии НЦО и соответствующей международным стандартам (рисунок).

Результаты и обсуждение

Все полученные данные были проанализированы и обработаны методами вариационной статистики. Критериями оценки полученных результатов были приняты непосредственные результаты, выраженные в степени регрессии опухоли после завершения ЛТ, выживаемость больных РП, длительность безрецидивного периода, переносимость проводимого лечения. Непосредственные результаты оценивались, как указывалось выше, через 1,5–2 месяца после завершения ЛТ на основании клинических и инструментальных методов обследования. Полученные результаты отражены в табл. 2.

Таблица 2. Степень регрессии опухоли у больных раком пищевода после лучевой терапии (M±m, %)

Как видно из представленных цифровых данных, положительный эффект ЛТ наиболее выражен у больных I и II групп: полная и частичная регрессия опухоли отмечалась в 83,7 и 86,4% случаев при сочетанной ЛТ с применением брахитерапии и локальной СВЧ-гипертермии соответственно. Более выраженный эффект по сравнению с традиционным режимом отмечался при ЛТ в гиперфракционном режиме с облучением «поле в поле» – 73,6 и 61,4% соответственно (p≤0,05). В то же время в ближайшие сроки наблюдения отмечался наиболее высокий процент полной регрессии у больных I группы (p≤0,05).

Таким образом, из 357 больных РП всех четырех групп положительный эффект ЛТ достигнут у 247 пациентов – 76,7±2,2% (p≤0,05).

Проанализированы сроки ремиссии, количество пациентов без признаков рецидива или продолженного роста опухоли у больных с ее полной и частичной регрессией. Данные представлены в табл. 3.

Таблица 3. Количество больных раком пищевода без признаков рецидива или продолженного роста при полной и частичной регрессии опухоли после лучевой терапии (M ±m %)

При анализе полученных данных выявлено, что при сочетании ЛТ с внутриполостной брахитерапией в период наблюдения ≥12 мес. рецидив или продолженный рост опухоли отмечался у 11% больных, при сочетании ЛТ с СВЧ-гипертермией – у 13,2%, при гиперфракционном режиме с облучением «поле в поле» – у 18,4%, при традиционном курсе ЛТ – у 32,2% (p≤0,05). Далее, на втором году, при оценке полученных данных отмечается уменьшение количества рецидивов практически во всех группах больных РП. Это наглядно проявляется после 18 месяцев контроля: 3,1% в I группе,7,3% – во II группе,7,5% – в III группе и 9,1% – в IV группе больных РП.

Следует отметить, что в первый год наблюдения прогрессирование процесса в подавляющем большинстве случаев (86,5%±2,2%) отмечалось у пациентов с наличием частичной регрессии опухоли в первых трех группах, но в IV группе у 4 из 10 больных с наличием полной регрессии опухоли к концу ЛТ в период наблюдения ≥12 месяцев отмечался рецидив заболевания.

Приведенные данные свидетельствуют о реальной степени излеченности первичного очага, что с наибольшей эффективностью достигнуто в группах, где проводилось внутриполостное локальное воздействие на опухоль.

Проанализирована выживаемость больных РП после лучевой терапии по группам. Полученные результаты представлены в табл. 4.

Таблица 4. Выживаемость больных раком пищевода после лучевой терапии по группам, %

Наибольший процент больных РП, проживших год и более после ЛТ, отмечался при сочетанной ЛТ и применении динамического режима облучения в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией. Еще более выраженные различия отмечались во второй год наблюдения: показатели выживаемости в I и II группах больных РП были почти в 2 раза, а в III группе – почти в 1,5 раза выше, чем при традиционном режиме ЛТ (p≤0,05).

В плане комплексной оценки эффективности проведенных видов лечения были также проанализированы негативные реакции со стороны органов и тканей, вовлеченных в процесс облучения, а также со стороны всего организма в целом. Реакции и осложнения оценивали по критериям RTOG/EORTC. Нами были изучены и оценены как местные (эпидермиты, эзофагиты), так и общие реакции (со стороны крови, астенический синдром и т.д.). Основополагающей мы посчитали реакцию со стороны пищевода, которая в ряде случаев может стать лимитирующим фактором для дальнейшей терапии.

Практически у всех больных РП, прошедших курс ЛТ, неизбежно возникали явления эзофагита. В то же время степень их проявления неодинакова. В нашем исследовании III и IV степени лучевого эзофагита наиболее часто отмечалась в группах больных, получавших сочетанную ЛТ и внутриполостную СВЧ-гипертермию. Этот результат был в принципе ожидаемый, и пациентам проводилась адекватная корригирующая терапия, в некоторых случаях 2–5-дневный перерыв в облучении. Соответственно в этих группах на этапах мониторинга чаще наблюдался и постлучевой фиброз. Следует отметить, что в большинстве случаев клинические его проявления отсутствовали, и он обнаруживался только при эзофагоскопии и компьютерной томографии.

Выводы:

1. Внутриполостная лучевая терапия с применением источника высокой мощности дозы Ir 192 при сочетании с дистанционной повышает непосредственные результаты лечения больных РП по сравнению с традиционным и гиперфракционным режимами облучения с методикой «поле в поле», что выражается в повышении частоты полной и частичной регрессии опухоли: 54,0 и 29,7%; 20,2 и 41,2%; 28,0 и 45,6% соответственно (p≤0,05).

2. Частота полной и частичной регрессии опухоли у больных РП, достигнутые при сочетании дистанционной лучевой терапии с внутриполостной СВЧ-гипертермией, составляют 50,4 и 36,0% соответственно, превышая эффективность традиционного режима и гиперфракционного при методике «поле в поле». При этом они сопоставимы с результатами ее сочетания с брахитерапией (p ≤0,05).

3. Длительность безрецидивного периода наиболее высока при сочетании дистанционной лучевой терапии с брахитерапией и локальной СВЧ-гипертермией по сравнению с традиционным и гиперфракционным режимами с методикой «поле в поле»: 2 года без рецидива жили 27,0%, 24,8%, 12,3% и 20,1% больных соответственно (p≤0,05).

4. Непосредственные результаты лучевой терапии при РП, выраженные в степени регрессии опухоли, имеют прямую корреляцию с выживаемостью больных, которая была наилучшей в группах при сочетании с внутриполостным воздействием: двухлетняя выживаемость при брахитерапии составляла 39,4%, при локальной СВЧ-гипертермии –35,1%, при традиционном режиме – 19,3%, при гипер-фракционном режиме с методикой «поле в поле» – 25,6% (p≤0,05);

5. Среди индуцированных негативных реакций наиболее выражены были эзофагиты, в наибольшей степени (III и IV) они отмечались при сочетании дистанционной терапии с брахитерапией и локальной СВЧ-гипертермией, менее часто – при традиционном и гиперфракционном режиме с методикой «поле в поле» соответственно. На этапах мониторинга наименьшее число постлучевого фиброза отмечалось при традиционном режиме (3,0%), наибольшее – при сочетании дистанционной и брахитерапии (8,3%) (p≤0,05).

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Алиев Д.А., Исаев И.Г., Кулиева Н.Г. и соавт. // Azerbaijan J. Oncol. Hematol. – 2012. – №1. – С.51.

2. Давыдов М.И., Стилиди И.С. Рак пищевода. – М.: Практ. медицина, 2007. – С.36–39.

3. Исаев И.Г. Лучевое лечение больных раком пищевода при динамическом режиме фракционирования дозы излучения в комбинации с модификаторами: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1989.

4. Крутилина Н.И. Рак пищевода: метод. рекоменд. – Минск: БелМАПО, 2008. – 34 с.

5. Стилиди И.С. с соавт. // Практ. онкология. – 2003. – Т.4, №2. – С.70–75.

6. Ask A., Albertsson M., Jarhult J., Cavallin-Stahl E.A. // Acta Oncologica. – 2008. – Vol.32. – Р.462–475.

7. Bosetti C., Bertuccio P., Levi F. et al. // Ann. Oncol. – 2008. – Vol.19. – P.631–640.

8. Cellini F., Ramella S., Ciresa M. et al. // Rays. – 2007. – Vol.4. – P.329–333.

9. C?mil ?. ?liyev, Isa H. Isayev. B?dxass?li sisl?rin süa müalic?si: n?z?ri, ?saslar?, t?tbiqi, n?tic?l?ri. –Bak?, 2012. – 1227 s.

10. Davydov M.I. et al. // Asian J. Surg. – 2003. – Vol.26, N 1 (Suppl.). – S.67.

11. Minsky B.D., Pajak T.F., Ginsberg R.J. et al. // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol.20. – P.1167–1174.

12. Mueller J., Erasmi H., Stelzner M. et al. // Br. J. Surg. – 2007. – Vol.87. – P.745–757.

13. Muijs C.T. et al. // Radiotherapy and oncology. – 2012. – Vol.102. – P.303–308.

14. Okawa T., Dokiya T., Nishio M. et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2008. – P.623–628.

15. Siewert J.R., Stein H.J., Feith M. et al. // Ann. Surgery. – 2008. – Vol.234. – P.360–367.

16. Steel G.G. Basic clinical radiobiology., second edition. – Oxford University Press, Inc., New York, 2007. – P.131.

17. Sykes A.J. // Radiotherapy and oncology. – 1998. – Vol.48. – P.15–21.

18. Zhang H., Chen S.H., Li Y.M. // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.10. – P.1834–1835.

Медицинские новости. – 2014. – №8. – С. 53--56.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.