Butorova L.I.¹, Kadnikova N.G.², Kalashnikova M.A.³, Osadchuk M.A.¹,

Plavnik T.E.⁴, Rekkel S.R.⁵, Sokovich E.I.⁶, Tokmulina G.M.¹

¹I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia

²Central Clinical Hospital of Restorative Treatment, Moscow region, Solnechnogorsky district, Goluboe village, Russia

³Combined hospital and Policlinic of the President Administration, Moscow, Russia

⁴City clinic №195 of the Health Care Department of Moscow, Russia

⁵Policlinic №2 of the President Administration, Moscow, Russia

⁶State Scientific Research Center of Preventive Medicine, Moscow, Russia

Drug damage of liver in patients with metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease: new possibilities of prevention and treatment

Резюме. Проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование с участием 3711 пациентов в возрасте 35–75 лет с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), которые нуждались в медикаментозной коррекции статинами (в соответствии с критериями ATP III NCEP). Набор пациентов осуществлялся в течение 2,5 лет. Оценили безопасность и эффективность терапии стандартизированным силимарином Легалон® в комбинации с симвастатином при лечении дислипидемии у больных с НАЖБП и метаболическим синдромом. Лечение оригинальным силимарином (Легалон®) эффективно снижало уровень АЛТ и АСТ. Применение Легалона^® в дозе 140 мг три раза в сутки предотвращало гепатотоксичность статинов. Оценили гиполипидемический эффект комбинированной терапии стандартизированным силимарином Легалон® и симвастатином у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и метаболическим синдромом. Комбинация Легалона®и статинов может быть эффективна и безопасна при лечении дислипидемии и НАЖБП у больных с метаболическим синдромом.

Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатотоксичность статинов, гепатотоксичность гипогликемических препаратов, неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, антиоксиданты, Легалон®.

Медицинские новости. – 2014. – №8. – С. 41–47.

Summary. Randomized open multicenter research of 3711 patients aged 35–75 with metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease, who required medical statin correction (according to ATP III NCEP criteria). Patients enroll was being held during 2.5 years. Safety and efficiency of therapy with silymarin standardized Legalon® combined with simvastatyn during dislipidemia treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease was evaluated. Treatment with original silymarin (Legalon®) has effectively decreased ALT and AST levels. Legalon® dose 140mg three times a day has prevented statin hepatotoxicity.

Hypolipidemic effect of combined therapy by silymaryn standartised Legalon® and simvastatin by patients with non-alcoholic steatohepait and metabolic syndrome has been evaluated. Legalon® and statin combination may be effective and safe during dislipidemia and non-alcoholic fatty liver disease treatment by patients with metabolic syndrome.

Keywords: drug liver damage, statin hepatotoxicity, hypoglycemic medicines hepatotoxicity, non-alcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome, antioxidants, Legalon®.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N8. – P. 41–47.

Основные положения

Потенциальная гепатотоксичность всех лекарственных препаратов при введении в терапевтических дозах, сложности диагностики, многообразие патологических реакций, развивающихся в печени, непредсказуемость клинического течения и исходов, трудности лечения определяют особую важность проблемы лекарственного поражения печени для врачей всех специальностей. Токсические реакции на лекарственные препараты хорошо маскируются под «обычные» болезни печени. Клинические проявления лекарственных поражений печени могут варьировать от неспецифических нарушений печеночных проб, холестаза, острого гепатита и острой печеночной недостаточности до более редких синдромов, таких как обструкции синусоидов или печеночных вен, узловатая регенераторная гиперплазия, хронический гепатит по типу аутоиммунного, цирроз печени и доброкачественные или злокачественные опухоли. Поэтому независимо от клинических проявлений заболевания всегда следует иметь в виду более или менее вероятную возможность причинно-следственной связи между приемом лекарственного средства и поражением печени.

Лекарственные поражения печени – разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени, вызванных лекарственными средствами, которые применяются по медицинским показаниям в терапевтических дозах и вводятся в организм предусмотренными для каждого медикамента путями. Известно более 300 препаратов, обладающих гепатотоксичностью. И хотя лекарственные повреждения печени составляют около 6% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением лекарственных препаратов, частота тяжелых побочных лекарственных реакций выше. Как показали исследования американских коллег, более 50% всех случаев острой печеночной недостаточности обусловлены действием лекарств [1].

К факторам, повышающим риск лекарственного повреждения печени, можно отнести фармакологические особенности самого препарата, длительность его приема и дозу; возраст, пол, генетическую предрасположенность (реакции гиперчувствительности), сопутствующие нарушения обмена веществ и существующие заболевания печени, параллельный прием нескольких лекарственных средств и/или алкоголя.

Патогенетические механизмы, лежащие в основе гепатотоксического действия препаратов, включают: 1) дозозависимое поражение (истинно токсические), 2) метаболическую (токсико-иммунологическую) идиосинкразию и 3) иммуноаллергические реакции.

Среди современных препаратов лишь очень немногие обладают дозозависимым гепатотоксическим действием. Это такие лекарственные средства, как парацетамол; препараты, используемые в химиотерапии онкологических заболеваний – циклофосфамид, бусульфан, кармустин; противомалярийное средство амодиахин; дериват мирацила – гикантон, применяющийся для лечения шистосомоза; растительные и грибковые токсины – алкалоиды пирролизина, афлатоксин; этанол; соли желчных кислот. Из гиполипидемических препаратов дозозависимый гепатотоксический эффект присущ никотиновой кислоте. Поражение печени, как правило, развивается при дозе никотиновой кислоты, превышающей 2 г/сут, но известны случаи фульминантной печеночной недостаточности при применении низких доз препаратов (500 мг/сут) с замедленным высвобождением активного вещества (никотинамид). Это в большей степени касается пациентов с жировой инфильтрацией печени. У больных с патологией печени, принимающих производные сульфаниламидов, повышена чувствительность к токсическим эффектам никотинамида [2].

Явные признаки поражения печени при приеме дозозависимых гепатоксинов появляются в течение нескольких часов, а иногда и 1–2 суток. Печень могут повреждать сами вещества или их метаболиты. Для каждого дозозависимого гепатотоксина характерны определенные морфологические изменения печени. Так, внутривенное введение тетрациклина в дозе более 1,5 г/сут приводит к мелкокапельной жировой дистрофии печени [3]. При употреблении большого количества парацетамола, случайно или с суицидальными намерениями, в печени возникают массивные центролобулярные некрозы. Признаки поражения печени развиваются при одномоментном приеме 15–25 г препарата, а иногда и меньше [4].

Развитие идиосинкразической реакции – это особенный ответ организма на лекарство, при этом поражение печени не зависит от дозы или химической структуры вещества или его метаболитов. Идиосинкразия непредсказуема и может развиться в любой момент во время приема препарата или даже вскоре после отмены. В большинстве случаев появление идиосинкразии связано не с иммуноаллергическими реакциями, а с токсическим действием метаболитов лекарственных средств – «метаболическая идиосинкразия». Метаболическая идиосинкразия зависит от фармакологических вариантов метаболизма препарата и защитных антиоксидантных механизмов печеночных клеток. Накопление токсических метаболитов и развивающийся оксидативный стресс могут стимулировать или обрывать межклеточные сигнальные взаимодействия, направленные на определенные гены, которые регулируют реакции на стресс, гибель клетки или клеточный цикл. Лекарственные препараты, активные метаболиты и перекисное окисление липидов мембран, инициирующееся и поддерживающееся оксидативным стрессом, могут и непосредственно приводить к нарушению целостности внутриклеточных органелл (в первую очередь, митохондрий, которые играют уникальную защитную роль как в жизни гепатоцитов, так и в производстве энергии), к повреждению цитосклетной основы клеточного транспорта, к разрушению сигнальных рецепторов и межклеточных связей. При метаболической идиосинкразии одно и то же вещество может вызывать различные морфологические изменения, хотя обычно преобладает какой-то определенный тип поражения. Например, гепатит, вызванный галотаном, клинически и гистологически напоминает вирусный гепатит. Иногда (у 0,6% больных) накопление в печени метаболитов амиодарона (N-дезэтиламиодарон) клинически и морфологически напоминает стеатогепатит, неотличимый от алкогольной болезни печени с микро- и макровезикулярным стеатозом, тельцами Мэллори, нейтрофильной инфильтрацией, диффузным и перивенулярным фиброзом. В 15–50% случаев возникает микронодулярный цирроз. Но в отличие от истинного алкогольного гепатита при электронной микроскопии в гепатоцитах и других клетках печени обнаруживают лизосомальные включения, состоящие из фосфолипидов. Также при длительном применении амиодарона могут развиться гранулематоз, холангит и острая печеночная недостаточность.

Некоторые лекарственные вещества или их метаболиты выступают в роли гаптенов, которые соединяются с белками гепатоцитов и вызывают иммуноаллергическую реакцию, ведущую к поражению печени. Она соответствует классической гиперчувствительности и в том смысле, что повторный прием препарата вызывает чрезмерные тканевые или системные воспалительные реакции. Хронический гепатит с эозинофилией, гипергаммаглобулинемией и появлением аутоантител (например, при приеме каптоприла, ирбесартана, нитрофурантоина, миноциклина или диклофенака) – пример таких иммунных реакций.

Неалкогольная жировая болезнь

печени и лекарственные препараты

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это собирательный термин, включающий несколько состояний, начиная от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Как показывают исследования последних лет, НАЖБП является серьезной патологией, распространенной во всем мире, с возможным развитием фиброза/цирроза, печеночной недостаточности и печеночно-клеточной карциномы]. Уже при первичном обследовании у 30–40% пациентов с НАСГ обнаруживается фиброз, у 10–15% больных – цирроз печени. Прогрессирование НАСГ с последующим развитием фиброза и цирроза печени отмечено более чем у 50% пациентов [5].

Ожирение, сахарный диабет 2-го типа и гиперлипидемия – наиболее частые причины развития стеатоза и стеатогепатита, и они же являются прогностическими факторами более выраженного гистологического поражения печени. Но в то же время сопутствующие заболевания печени у таких пациентов имеют потенциально серьезное влияние на терапию ожирения, гипергликемии, гиперхолестеринемии и артериальной гипертензии. В табл. 1 приведены наиболее частые причины НАЖБП и НАСГ.

 

Таблица 1. Состояния, связанные с неалкогольной жировой болезнью печени

 

 

Наиболее значимым механизмом накопления жиров в печени является избыточное поступление жирных кислот из висцеральной жировой ткани. При биопсии печени пациентов с ожирением (ИМТ>30) стеатоз регистрируется в 85% случаев, фиброз различной степени – в 25–30% случаев, цирроз – в 1–2% случаев [6]. Причем у половины пациентов не выявлено строгой корреляции между выраженностью морфологических изменений печени и активностью аминотрансфераз [7].

Тяжесть поражения печени у пациентов с ожирением нарастает в соответствии со степенью нарушения обмена глюкозы [8] и оказывает существенное влияние на клиническое течение заболевания. Стандартизированная летальность среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа от цирроза печени превышает таковую от сердечнососудистых заболеваний [9]. В дальнейшем было доказано, что при сочетании НАЖБП и сахарного диабета фиброз/цирроз при биопсии печени обнаруживаются более чем в два раза чаще, от 10 до 25% [10]. Предполагается, что у 75% пациентов с сахарным диабетом развивается жировая инфильтрация печени; установлено, что стеатоз часто предшествует развитию клинических признаков сахарного диабета [11]. Многие исследователи отмечают увеличение распространенности сахарного диабета при циррозе печени различной этиологии. Предполагается, что это связано в большей степени с нарушением чувствительности к инсулину, а не с ухудшением метаболизма инсулина из-за портосистемного шунтирования.

Таким образом, заболевания печени и сахарный диабет 2-го типа взаимосвязаны общими патогенетическими механизмами: гиперинсулинемия как один из главных факторов, инициирующих развитие НАСГ, и инсулинорезистентность – как следствие поражения печени, определяющее выраженность сахарного диабета. Поэтому вопрос соотношения «выгода (фармакологическая эффективность препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину) – риск (их потенциальная гепатоксичность)» у пациентов с НАСГ приобретает особое значение.

Поражение печени было характерно для первых производных сульфонилмочевины, например карбутамида и хлорпропамида. Современные препараты (толбутамид, толазамид, глибенкламид) редко вызывают острый гепатит, холестаз, холестатический и гранулематозный гепатит. Но с учетом структурных связей производных сульфанилмочевины и сульфаниламидов поражения печени по типу иммуноаллергической реакции следует ожидать у пациентов с указанием в анамнезе на непереносимость сульфаниламидов. Из литературных источников известно, что обычно после отмены гипогликемического препарата наступает восстановление печеночных функций, но зарегистрированы случаи развития синдрома «исчезновения желчных протоков» на фоне хронического холестаза при приеме толбутамида и толазамида [12]. Известно по крайней мере о двух больных, умерших от печеночной недостаточности, но у одного из них сахарный диабет сочетался с циррозом печени [13]. Другие препараты, которые используют для лечения сахарного диабета (метформин, репаглинид, акарбоза и человеческий инсулин), очень редко вызывают холестатический гепатит, холестаз, острый гепатит. Предполагается, что в основе поражения печени гипогликемическими препаратами лежат идиосинкразические реакции. Как правило, при повторном приеме препарата симптомы возобновляются [14].

Как и для сахарного диабета 2-го типа, не проведено достаточного количества крупных исследований, касающихся истинной распространенности НАЖБП и соответствующей гистологической картины в печени при различных видах гиперлипидемии. При обзоре 13 исследований с использованием неинвазивных методов диагностики НАЖБП МакКалоу показал, что гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия являются независимыми предвестниками стеатоза [15]. По данным популяционных исследований, при проведении МРТ стеатоз выявлялся у 60% пациентов со смешанной гиперлипидемией и у 83% со смешанной гиперлипидемией и повышенным уровнем АЛТ [16]

В 2003 г. на Первом всемирном конгрессе по инсулинорезистентности в Лос-Анджелесе впервые сформулирован постулат о том, что НАЖБП наряду с ожирением, сахарным диабетом II типа, артериальной гипертензией и дислипидемией представляет собой компонент метаболического синдрома (МС), и является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). НАЖБП не только повышает риск развития ССЗ независимо от других предикторов и проявлений МС, но определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход собственно заболевания печени. По данным M. Hamaguchi, риск ССЗ повышен в 4,12 раза у пациентов с НАЖБП по сравнению с лицами с неизмененной печенью [17]. НАЖБП в 1,85 раза повышает риск каротидного атеросклероза [18].

Таким образом, печень при МС выступает в роли органа-мишени с развитием НАЖБП и сама обусловливает высокий атерогенный потенциал МС, активно участвуя в патогенезе атерогенной дислипидемии [19]. Тесная связь между гиперлипидемией и жировой инфильтрацией печени определяет возрастающее значение медикаментозного лечения дислипидемий у пациентов с НАЖБП. В обновленном руководстве АТP III Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) рекомендуется практически у всех пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции уровня липидов, в качестве препаратов первого выбора использовать статины.

Однако наряду с бесспорными позитивными эффектами статинов в отношении снижения риска кардиоваскулярных заболеваний и осложнений предметом внимания практических врачей являются их побочные реакции, и одна из наиболее обсуждаемых проблем в рамках безопасности статинов – печеночные эффекты. Между тем, опубликовано мало работ, в которых объединяются данные как теоретических, так и клинических исследований, посвященных изучению взаимодействия гиполипидемических препаратов с метаболизмом печени, по оценке их безопасности и применения при НАЖБП, особенно в сочетании с кардиологическими и гипогликемическими препаратами.

В целом в настоящее время превалирует мнение, что между статинами и выраженным поражением печени четкой связи нет, хотя имеется некоторое несоответствие между литературными данными и практическими результатами, полученными при наблюдении за больными. Так, по литературным источникам, частота гепатотоксического действия статинов составляет примерно 1 случай на 100 тыс. человеко-лет. Хотя практические наблюдения свидетельствуют, что среди больных, принимающих статины, у 1–3% развивается дозозависимое увеличение активности аминотрансфераз [20] и этот показатель увеличивается у пациентов с алкогольными и метаболическими заболеваниями печени. Так, среди пациентов с неалкогольным стеатозом превышение активности аминотрансфераз верхней границы нормы более чем в три раза наблюдается гораздо чаще. По данным P. Riley et al. (2008), у пациентов с НАЖБП на фоне лечения статинами подъем АЛТ > 120 ЕД/л отмечен в 15,4% случаев, и возвращался к норме после перерыва в лечении. Аналогичный эффект наблюдается в отношении других печеночных ферментов – щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) и билирубина.

Но в то же время в исследовании Air Forse/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention было установлено, что гипер-аминотрансфераземия, ассоциирующаяся с приемом статинов, не сопровождается развитием острого гепатита [21]. Хотя, по-видимому, острый гепатит развивается редко у пациентов с НАЖБП, принимавших статины, долгосрочные эффекты в должной мере еще не изучены. Известны случаи развития аутоиммунного гепатита и идиосинкразической печеночной недостаточности при применении аторвастатина [22]. Неясным остается влияние статинов на прогрессирование фиброза печени. Известно о нескольких случаях холестатического гепатита при употреблении ловастатина [23], правастатина, [24], аторвастатина [25] и симвастатина [26].

Механизм повышения уровня аминотрансфераз при приеме статинов недостаточно ясен. Считается, что это происходит в результате изменения липидных компонентов мембраны гепатоцитов, приводящего к повышению ее проницаемости с последующей «утечкой» печеночных ферментов и проникновением в кровь. Этот эффект присущ не только статинам, но и другим гиполипидемическим препаратам (фибратам, никотиновой кислоте).

Особенности статин-индуцированного повышения трансаминаз: 1) транзиторный характер у большинства пациентов, 2) развитие симптома в первые 12 недель лечения, 3) отсутствие корреляции биохимических отклонений с гистопатологическими изменениями печени, 4) неотчетливая предсказательная ценность изменения печеночных проб в отношении выраженности токсического поражения ткани печени. В связи с этим снижается ценность биохимического контроля уровня аминотрансфераз. Хотя и рекомендуется при лечении статинами проверять активность ферментов печени, маловероятно, что это поможет прогнозировать вероятные токсические эффекты при НАЖБП [27].

Согласно последним рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, запрещено назначение статинов больным с активностью трансаминаз (АСТ и АЛТ), превышающей 2 нормы, а в случае обнаружения уровня одной из трансаминаз более 3 норм в двух последовательных тестах на фоне их приема статины следует исключить [28].

Статины являются структурными обратимыми ингибиторами микросомального фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА), ключевого фермента, регулирующего биосинтез холестерина (ХС) в гепатоцитах. В результате снижения концентрации внутриклеточного ХС печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности. Рецепторы распознают и выводят из кровотока атерогенные частицы ХС ЛПНП и таким образом снижают концентрацию холестерина в крови. Гепатоцит, являясь основной мишенью для фармакологического действия статинов, служит плацдармом и для их биотрансформации и выведения.

Элиминация всех статинов за исключением правастатина происходит путем оксидации ферментами цитохрома Р450 через образование активных метаболитов. Различные статины биотрансформируются разными ферментами: ловастатин, симвастатин, аторвастатин – CYP3A4, флувастатин – CYP2C9; правастатин выделяется в неизмененном виде [28]. Изофермент CYP3A4 – основной цитохром печени, предположительно метаболизирует 60% всех лекарственных препаратов. Согласно руководству The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (США), при общей безопасности статинов мягкие транзиторные и клинически значимые побочные реакции чаще отмечаются при совместном их применении с другими препаратами, метаболизирующимися ферментами цитохрома Р450 [29].

Риск гепатотоксичности статинов существенно повышается при совместном приеме с препаратами, влияющими на активность изоферментов цитохрома [30]. Сильными ингибиторами CYP3A4 являются системные азоловые противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, нефазадон), кларитромицин, эритромицин, ритонавир. При совместном приеме CYP3A4-зависимых статинов с этой группой препаратов возрастает риск негативных последствий. Слабые или умеренные потенциальные ингибиторы CYP3A4 (верапамил, дилтиазем) могут применяться с осторожностью с малыми дозами CYP3A4-зависимых статинов [31,32].

Продолжается изучение безопасности совместного применения тиеноперидинов, прежде всего клопидогреля, и статинов. Клопидогрель является пролекарством, которое требует печеночной биотрансформации до активной формы в ходе двухступенчатого процесса, зависящего от ферментов CYP2C19 и CYP3А4. Однако пока исследователи не видят достаточных оснований для прекращения совместного применения клопидогреля и статинов [33, 34].

Статины могут влиять на концентрацию других лекарственных препаратов, таких как дигоксин и варфарин, приводя к изменению их эффектов, что требует тщательного клинического наблюдения и мониторинга. Отмечен повышенный риск развития миопатии при сочетании статинов с циклоспорином или фибратами. Такой эффект был доказан для комбинации церивастатина и гемфиброзила [35].

Статины конкурируют с другими препаратами за транспортные системы печени. Так, циклоспорин, рифампицин и статины транспортируются посредством единого переносчика OATP1B1, что является механизмом их возможного лекарственного взаимодействия и повышения риска токсичности статинов [36].

Кроме лекарственных препаратов возможно взаимодействие статинов с компонентами пищи. Сок грейпфрута содержит флаваноиды и дериваты фурокумарина (нарингенин и бергамоттин), которые посредством ферментов цитохрома Р450 могут ингибировать метаболизм лекарств, в том числе и статинов. Взаимодействие со статинами возможно при употреблении сока грейпфрута более литра в день. Употребление апельсина горького (Orange bitter) также может стать причиной повышения риска побочных эффектов статинов вследствие аналогичных механизмов. И хотя из-за своего горького вкуса Orange bitter непригоден к употреблению как фрукт, но включается в качестве компонента пищевых добавок, предназначенных для снижения массы тела и коррекции разнообразных симптомов (тошноты, констипации и др.), а также используется в кулинарии разных стран (алкогольные напитки и коктейли, маринады).

До конца не изучено действие статинов на функционально измененную печеночную клетку, в состоянии ее жировой инфильтрации. Например, существует вероятность взаимодействия статинов с основными факторами, включенными в метаболизм жиров, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR). В эксперименте в культуре клеток доказано, что многие статины стимулировали активацию PPAR в макрофагах и моноцитах, что потенциально может играть роль в индуцировании реакций перекисного окисления липидов [37]. В то же время опубликованы результаты клинических исследований, свидетельствующих о возможности уменьшения выраженности стеатоза у больных НАСГ при лечении статинами (аторвастатин) в высокой дозе (80 мг/сут) [38] и снижения уровня АЛТ на фоне лечения правастатином в дозе 80 мг/сут. [38]. Эти результаты можно объяснить плейотропными свойствами статинов. К возможными механизмами благоприятного действия статинов при НАСГ могут быть отнесены снижение уровня провоспалительных цитокинов (TNF?, ИЛ-6, СРБ), уменьшение количества свободных жирных кислот, доставляемых из адипоцитов в печень, влияние на инсулин через адипонектин.

Таким образом, однозначного отношения к коррекции гиперлипидемии и гипергликемии у пациентов с НАСГ в настоящее время нет. Следует учитывать и вероятные последствия межлекарственных взаимодействий в условиях изменения функционирования печени в рамках НАЖБП.

Оценка возможностей применения антиоксидантов (препарат Легалон® фирмы Rottapharm/Madaus) в лечении и профилактике гепатоксических эффектов лекарственных препаратов, в первую очередь статинов, у пациентов с МС и НАЖБП – предмет нашего интереса. На базе городских поликлиник города Москвы проведено открытое рандомизированное исследование

Цель исследования: оценить безопасность и эффективность терапии стандартизированным силимарином Легалон® в комбинации с симвастатином при лечении дислипидемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом.

Задачи исследования:

1. Исследовать возможности применения стандартизированного силимарина Легалон® в купировании гипертрансаминаземии, вызванной приемом статинов, у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и метаболическим синдромом.

2. Изучить гиполипидемический эффект комбинированной терапии стандартизированным силимарином Легалон® и симвастатином у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и метаболическим синдромом.

3. Определить возможности проведения монотерапии дислипидемии стандартизированным силимарином у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование проводилось на базе кафедры поликлинической терапии лечебного факультета МГМУ имени И.М. Сеченова и ЛПУ (поликлиники №195, №209, №2 Управления делами Президента РФ, Москва). Исследование включало два этапа: диагностический (15 недель) и лечебный (15 недель). Набор пациентов осуществлялся в течение 2,5 лет.

На первом этапе в исследование было включено 3711 пациентов в возрасте от 35 до 75 лет с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени, которые нуждались в медикаментозной коррекции статинами (в соответствии с критериями ATP III NCEP). Всем пациентам проводились физикальное обследование, УЗИ органов брюшной полости и сонной артерии, 1356 (36,5%) – КТ/МРТ печени, биохимические исследования крови (маркеры цитолиза и холестаза, показатели липидограммы – ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП). В исследование включались пациенты с нормальными показателями печеночных проб.

Лечение статинами проводилось под контролем уровня трансаминаз в сыворотке крови (4, 8 и 15 недели диагностического периода). У 167 (4,5%) человек выявлено повышение трансаминаз. У 89 (53,3%) пациентов повышение трансаминаз отмечено на 4 неделе, у 43 (25,7%) на 8 неделе, у 35 (21%) на 15 неделе от начала приема статинов.

Во втором этапе исследования участвовали 167 пациентов с метаболическим синдромом (средний возраст 45±14 лет, ИМТ 32±6,1 кг/м², обхват талии 110,5±10,5 см) с подтвержденной результатами клинико-лабораторных, ультразвуковых исследований НАЖБП, лабораторно доказанной дислипидемией на первом этапе обследования и повышением уровня трансаминаз до 3 норм, индуцированным приемом статинов (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика пациентов, включенных во второй этап исследования (n=167)

 

 

Другие причины повышения уровня трансаминаз (прием алкоголя, БАДов, лекарственных трав, «новых» лекарственных препаратов, другие заболевания печени, обострения сопутствующих заболеваний) были исключены. На втором этапе обследования всем пациентам проводилось повторное УЗИ органов брюшной полости, 30 (18%) КТ/МРТ печени, биохимические исследования крови (маркеры цитолиза и холестаза, показатели липидограммы – ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП). Больные были рандомизированы на три группы в зависимости от проводимой терапии: группа А – Легалон 140 мг 3 раза в сутки + статины в прежней дозе (n=57) , группа В – Легалон 140 мг 3 раза в сутки с отменой статинов (n=55), группа С – пациенты с отменой статинов, не принимающие Легалон (n=55)

Эффективность терапии оценивали, сравнивая среднюю концентрацию трансаминаз, липидов, липопротеидов при помощи стандартных статистических методов.

Результаты обследования больных

второго этапа исследования

Пациенты группы А продолжали принимать статины в прежней дозе, плюс им был назначен Легалон 140 мг три раза в сутки. Через 3 месяца не зафиксировано ни одного случая превышения АЛТ и АСТ более 2 норм, средний показатель АЛТ снизился в 1,8 раза, у 26 (45,6%) пациентов уровень АЛТ нормализовался, несмотря на продолжающийся прием статинов. На фоне совместного приема статинов и Легалона у всех пациентов улучшились показатели липидного спектра: уровень ХС снизился с 6,2±1,5 до 5,17±1,8 ммоль/л, триглицеридов с 2,27±0,5 до 1,7±0,5 ммоль/л, ЛПНП с 3,6±0,2 до 2,8±0,5 ммоль/л. У 30 (52,6%) человек содержание холестерина в крови нормализовалось.

Больным группы В отменены статины и назначено лечение Легалоном в дозе 140 мг три раза в сутки. Через 3 месяца у 41 (77,4%) пациента отмечена нормализация трансаминаз, средний показатель АЛТ в группе уменьшился в 2,23 раза. Несмотря на прекращение приема статинов, ухудшений показателей липидного спектра не зафиксировано, у 26 (49,1%) человек отмечена нормализация липидного обмена.

Пациенты группы С не принимали статины и им не проводилось лечение Легалоном. Через 3 месяца среднее значение АЛТ снизилось в 1,46 раза, но только у 17 (29,8%) человек выявлены нормальные показатели АЛТ. У большинства пациентов после отмены статинов отмечено ухудшение показателей липидного обмена. Так, средний уровень ХС в группе повысился с 6,8±1,2 до 7,58±1,5 ммоль/л, триглицеридов с 2,0±0,2 до 4,1±0,5 ммоль/л, ЛПНП с 5,3±0,2 до 5,6±0,5 ммоль/л

Результаты исследования представлены в табл. 3.

Таблица 3. Характеристика обследованных пациентов (n=167)

 

 

Обсуждение результатов. Пациентам с МС и НАЖБП из-за высокого риска развития CCЗ показан прием ингибиторов гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы. (статинов). Наличие стеатоза и стеатогепатита увеличивает риск идиосинкразических гепатотоксических эффектов статинов. Развитие печеночной идиосинкразии при назначении этой группы препаратов связано с формированием и накоплением токсических метаболитов. В патогенетической терапии лекарственных повреждений печени большое значение имеют гепатопротекторы с антиоксидантными свойствами. Представителем таких препаратов является оригинальный силимарин (Легалон®).

Силимарин состоит из четырех химически связанных изомеров флавонолигнана из плодов расторопши. Большинство экспериментальных и фармакокинетических данных о высокой фармакологической активности при различных заболеваниях печени получено для активного вещества силибинин. В клинических исследованиях препарата Легалон® показано, что после всасывания в кишечнике силибинин быстро поступает в гепатоцит. Максимальная концентрация действующего вещества препарата в печени достигается примерно через 2 часа. На клеточном уровне силибинин обеспечивает такие важные при лечении лекарственного поражения печени процессы, как:

1. Антиоксидантное действие за счет взаимодействия с кислородными и гидроксильными радикалами, в избытке образующимися при повреждении гепатоцитов, с формированием промежуточных продуктов с более низкой реакционной способностью и более длительным периодом существования.

2. Стабилизация и уменьшение степени воспалительной или иммунной реакции в результате подавления продукции новых реактивных форм кислорода путем угнетения образования лейкотриенов, в том числе LTB4 в 5-липоксигеназном пути.

3. Устранение или смягчение действия повреждающих факторов за счет восстановления запасов эндогенного глутатиона.

4. Угнетение активаторов фиброгенеза в результате подавления образования и/или связывания субстанций, ответственных за трансформацию стеллатных клеток печени в миофибробласты, а именно: продукты пероксидации липидов, свободные радикалы, альдегиды, провоспалительные лейкотриены, трансформирующий фактор роста ?₁ и др.

5. Индукция апоптоза миофибробластов, что приводит к прекращению избыточного синтеза экстрацеллюлярного матрикса печени, в первую очередь его фибриллярного компонента и подавление активности ингибиторов тканевых металлопротеиназ, вследствие чего повышается его протелитическая деградация.

Важно, что Легалон® не является ни индуктором, ни ингибитором CYP3A4, не влияя на гиполипидемический эффект статинов, уменьшает вероятность их гепатотоксичности при одновременном применении со статинами и нормализует активность трансаминаз, подавляя развитие окислительного стресса, за счет «ловушки» свободных радикалов, а также обладает прямым антифибротическим действием. Таким образом, нарушение функциональных печеночных проб на фоне статинотерапии можно скорректировать применением гепатотропного препарата Легалон®.

Применение препарата Легалон® у пациентов с МС и НАЖБП оправдано и с точки зрения его положительного влияния на липидный обмен. У экспериментальных животных отмечено снижение синтеза холестерина под действием силимарина [39]. При перфузии печени крыс, находящихся на диете с высоким содержанием холестерина, силимарин нормализовал формирование ЛПНП (Schriewer H. and Rauen H. M., 1977), обеспечивая надежную защиту от гиперхолестеринемии. В клиническом исследовании доказано, что Легалон® может проявлять эффект усиления гиполипидемического действия статинов у пациентов с НАСГ и МС и оказывать собственный гипохолестеринемический эффект (Skottova N., Krestan V., 1998).

Выводы:

1. Лечение оригинальным силимарином (Легалон®) эффективно снижает уровень АЛТ и АСТ, индуцированный приемом статинов.

2. Применение Легалона® в дозе 140 мг три раза в сутки предотвращает гепатоксичность статинов.

3. Комбинация Легалона® и статинов может быть эффективна и безопасна при лечении дислипидемии и НАЖБП у больных с МС.

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Farrell G.C. Liver disease caused by drags, anesthetics, and toxins // Feldman M., Scharschmidt B.E., Sleisenger M.H. (eds). Gastrointestinal disease. – Philadelphia, PA$ WB Saunders, 2002. – P.1403–1447.

2. Rader J.R. Calvert R. J. // Am. J. Med. – 1992. – Vol.92. – P.77–81.

3. Lee W. M. // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol.333. – P.1118–1127.

4. Zimmerman H.J., Maddrey W.C. // Hepatology. – 1995. – P.185–191.

5. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. // Hepatology. – 2003. – Vol.37. – P.1202–1219

6. Andersen T., Gluud C. // Int. J. Obes. – 1984. –Vol.8. – P.107–115.

7. Braillion A., Capron J.P., Herve M.A. et al. // Gut. – 1985. – Vol.26. – P.133–139.

8. Silverman J. E., O’Brien K.F., Long S. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 1990. – Vol.85. – P.1349–1355.

9. De Marco R., Locatelli F. Zoppini G. et al. // Diab. Care. – 1999. – Vol.22. – P.756–761.

10. Younossi Z.M., Gramlich T., Matteoni C.A. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. –2004. – Vol.2. – P.262–265.

11. Batman P.A., Scheuer P.J. // Histopathology. –1985. – Vol.9. – P.237–243.

12. Farreli G.C. Drag-induced liver disease. – Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994.

13. Clarke B.F., Campbell J.W., Ewing D.J. et al. // Diabetes. – 1974. – Vol.23. – P.739–742.

14. Desilets D.J., Shorr A.F. Moran K.A. et al. // Am. Gastroenterol. – 2001. – Vol.96. – P.2257–2258.

15. McCullough A.J. // Clin. Liver Dis. – 2004. – Vol. – P.521–533.

16. Argo C.K., Loria P., Caldwell S.H., Leonardo A. // Hepatology. – 2008. – Vol.48 (2). – Р.662–671.

17. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. // World J. Gastroenterol. – 2007. – Vol.13 (10). – P.1579–1584.

18. Ramilli S., Pretolani S., Muscari A. et al. // World J. Gastroenterol. – 2009. – Vol.15 (38). – P.4770–4774.

19. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. – М., 2011. – 220 с.

20. Farmer J.A., Torre-Amione G. // Drag Saf. – 2000. – Vol.23. – P.197–213.

21. Downs J.R., Clearfield M., Tyroler H.A. et al. // Am. J. Cardiol. – 2001. – Vol.87. – P.1074–1079.

22. Pelli N., Setti M., Ceppa P. et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2003. – Vol.15. – P.921–924.

23. Grimbert S., Pessayre D., Degott C. et al. // Gig. Dis. Sci. – 1994. – Vol.39. – P.2032–2033.

24. Harleb M., Rymarczyk G. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol.94. – P.1388–1390.

25. Jimenez-Alonso J., Osorio J. M., Gutierrez-Gabello et al. // Arch. Intern. Med. – 1999. –Vol.159. – P.1811–1812.

26. Ballare M. Campanini M., Catania E. et al. // Recenti. Prog. Med. – 1991. – Vol.82. –P.233–235.

27. Tolman K.G. // Am. J. Cardiol. – 2000. – Vol.85. – P.15F–19F.

28. Национальные клинические рекомендации. Сборник / под ред. Р.Г.Оганова. – 2-е изд. – М., 2009. – 528 с.

29. Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol.80. – P.565–581; Williams D., Feely J. // Clin. Pharmacokinetic. – 2002. – Vol.41. – P.343–370.

30. Clark L.T. // Am. Heart. J. – 2003. – Vol.145. – P. 387–396.

31. Cohen L.H., Anania F.A. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol.97 (Suppl.). – P.77C–81C.

32. Escobar C., Echarri R., Barrios V. // Vasc. Health Risk Manag. – 2008. – Vol.4. – P.525–533.

33. Bhindi R., Ormerod O., Newton J. et al. // QJM. – 2008. – Vol.101. – P.915–992,

34. Neubauer H., Mugge A. // Curr. Pharm. Des. – 2006. – Vol.12. – P.1271–1280.

35. Jacobson T.A. //Am. J. Cardiol. – 2004. –Vol.94. – P.1140–1146.

36. Neubauer H., Mugge A. // Curr. Pharm. Des. – 2006. – Vol.12. – P.1271–1280.

37. Argo C.K., Loria P., Caldwell S.H., Leonardo A. // Hepatology. – 2008. – Vol.48 (2). – P.662–669.

38. Gomez-Dominguez E., Gisbert J., Moreno-Moteagudo J. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol.23. – P.698–705.

39. Lewis J., Mortensen M., Zweig S. et al. // Hepatology. – 2007. – Vol.17. – P.210–214.

 

Медицинские новости. – 2014. – №8. – С. 41-47.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.