Gontschar I.A.¹, Nechipurenko N.I.¹ , Stepanova J.I.², Gontchar A.A.², Shyshlo L.M.³, Dashkevich E.H.⁴

¹Republican Scientific Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus

²Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

³N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus, Minsk, Belarus

⁴10^th City Clinical Hospital, Minsk, Belarus

Metanephrine concentration in blood

as a lethality predictor after ischemic stroke

Резюме. Цель исследования – определение прогностической значимости концентрации метанефрина (МН) в крови пациентов с острым инфарктом головного мозга (ИГМ) как предиктора постинсультной летальности. Проведено проспективное когортное исследование с участием 70 пациентов с острым ИГМ. Определение содержания МН в крови выполняли иммуноферментным методом. С помощью кривых Каплана–Майера сопоставлена выживаемость пациентов с высоким (> 22 пг/л) и низким (≤ 22 пг/л) содержанием МН в крови. Различия выживаемости в подгруппах пациентов с ИГМ с указанными уровнями метанефрина при сроке наблюдения 180 суток статистически значимы; лог-ранк тест p = 0,010. Высокая концентрация МН в крови (> 22 пг/л) выявлена у 83,3% умерших пациентов, и лишь у 17,1% выживших: отношение шансов составило 6,60 {95% доверительный интервал от 1,33 до 32,84}; p = 0,021. Различия выживаемости в подгруппах пациентов с высоким (≥ 27 пг/л) и низким (< 27 пг/л) уровнями МН на 10-е сутки госпитализации при сроке наблюдения 180 суток также статистически значимы; лог-ранк тест p = 0,042. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной роли определения содержания МН в крови для улучшения долгосрочной стратификации риска летального исхода пациентов с инфарктом мозга.

Ключевые слова: выживаемость, инфаркт головного мозга, ишемический инсульт, клинический исход, метанефрин.

Медицинские новости. – 2014. – №6. – С. 78–82.

Summary. The study purpose is the determination of prognostic significance of the metanephrine (MN) level in blood of patients with acute ischemic stroke (AIS) as a predictor of post-stroke lethality. A prospective cohort study involved 70 patients with AIS. The analysis of MN blood level was performed by ELISA. It was used Kaplan–Meier survival for comparing the data of patients with high (>22 pg/L) and low (≤22 pg/L) MN content at the 1st day. Survival differences in subgroups of patients with cerebral infarction with these metanephrine levels at follow-up of 180 days were statistically significant; the log-rank test p=0.010. High concentration of MN in blood (> 22 pg/L) was detected in 83.3% of died patients, and only in 17.1% of survivors: odds ratio = 6.60 {95% confidence interval 1.33 to 32.84}; p = 0.021. Differences survival in subgroups of patients with high (≥ 27 pg/L) and low (< 27 pg/L) levels of MN on the 10th day of hospitalization during follow-up of 180 days were also statistically significant; the log-rank test p = 0.042. The results suggest a potential role at the determination of MN level in blood to improve the long-term mortality risk stratification of patients with AIS.

Keywords: survival, cerebral infarction, ischemic stroke, clinical outcome, metanephrine.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N6. – P. 78–82.

Пониманию патологической роли гиперактивации симпатической нервной системы при инфаркте головного мозга (ИГМ) способствует анализ данных не только клинических вегетативных тестов, вариабельности сердечного ритма, но и медиаторов симпатоадреналовой системы [1, 6]. Адреналин, или эпинефрин, является преимущественно гормоном из группы катехоламинов, выполняя в то же время нейромедиаторные функции, он тесно связан с симпатической нервной системой, регулируя силу и частоту сокращений сердца, уровень артериального давления, диаметр кровеносных сосудов и проходимость дыхательных путей [11]. В организме человека адреналин метаболизируется моноаминооксидазой и катехол-О-метилтрансферазой в окончаниях симпатических нервов, в печени и других тканях с образованием неактивных метаболитов, таких как метанефрин (МН), ванилил-миндальная кислота, сульфаты, глюкуроноиды [7]. В ранее проведенных исследованиях показано существование циркадного ритма содержания в крови адреналина, норадреналина, кортизола, а также факторов, повышающих агрегацию тромбоцитов и ингибирующих активатор плазминогена [15]. Гемостатический дисбаланс, снижение тормозящих влияний блуждающего нерва и симпатическая активация способствуют увеличению риска ишемических цереброваскулярных катастроф в первую половину дня у лиц с атеросклеротическим поражением церебральных артерий, артериальной гипертензией и другими факторами риска инсульта [8]. Лишь в единичных работах последних лет пытались установить прогностическую значимость определения содержания в крови МН в остром периоде ИГМ [10]. Неоднозначность и сложность полученных данных стали основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования – определение прогностической значимости концентрации метанефрина в крови пациентов с острым ИГМ как предиктора постинсультной летальности.

Целевая популяция была сформирована из 70 пациентов с острым ИГМ, поступивших в неврологического отделение №1 Больницы скорой медицинской помощи г. Минска в 2013–2014 гг., возраст больных составлял 42–91 год (средний возраст 70,8±11,4 года). Для участия в проспективном когортном исследовании были отобраны пациенты с давностью инсульта до 48 ч. Критерием исключения было проведение тромболитической терапии по поводу ИГМ, а также наличие внутричерепного кровоизлияния, острых инфекционных заболеваний центральной нервной системы, новообразований, черепно-мозговой травмы.

У каждого пациента собирали анамнез относительно факторов риска развития острого нарушения мозгового кровообращения. Клиническое обследование проводили ежедневно, оценивая выраженность неврологических симптомов в момент госпитализации и при выписке с помощью Шкалы инсульта Национального института здоровья (NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale; Brott T., Adams H.P., 1989). Функциональный исход ИГМ оценивали при выписке по модифицированной шкале Рэнкина (МШР). Для выявления потенциальных механизмов развития инфаркта мозга всем пациентам при поступлении в стационар выполняли компьютерную томографию головного мозга, дополняя ее, при необходимости, магнитно-резонансной томографией. Состояние мозгового кровоснабжения оценивали по данным дуплекссонографии экстракраниальных артерий и транскраниальной допплерографии. У всех пациентов или их представителей получено письменное информированное согласие, одобренное этическим комитетом.

Во время лечения в инсультном отделении пациенты получали антитромботические, гипотензивные, антиаритмические, нейропротективные, симптоматические лекарственные средства в соответствии с методами лечения, утвержденными Минздравом Республики Беларусь [2, 4]. Группу контроля составили 7 здоровых добровольцев в возрасте от 47 до 76 лет (средний возраст 59,8±14,5 года). Различия в группах по возрасту статистически незначимы (p=0,101). Изучение взаимосвязи уровня МН с возрастом пациентов с ИГМ, а также обследованных лиц из группы контроля не показало значимых различий (p=0,177 и p=0,576 соответственно).

Матералы и методы

Лабораторные методы исследования. Образцы венозной крови брали у пациентов с ИГМ и лиц группы контроля с 8:00 до 8:30 ч утра. Первый забор крови осуществляли в 1-е сутки госпитализации, второй – на 10-е сутки. Образцы крови (разведение с цитратом натрия 1:9) центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин, аликвоты замораживали и хранили при температуре –20°С до проведения анализа. Концентрацию МН в плазме определяли с помощью иммуноферментного анализа согласно инструкции производителя с использованием реагентов «DRG» (США).

Первичным конечным результатом считали смерть пациента в течение 180 суток после развития инсульта. Сбор всех клинических, демографических, нейровизуализационных, лабораторных данных, а также окончательное определение варианта исхода ИГМ выполнены слепо относительно результатов определения МН в крови пациентов с ИГМ.

Статистический анализ. В зависимости от соответствия количественных параметров нормальному закону распределения результаты представляли в виде: среднее значение ± стандартное отклонение или медиана {нижний квартиль; верхний квартиль}. Статистическую значимость различий между группами оценивали: для двух подгрупп – с помощью критерия Манна–Уитни (при распределении данных, отличных от нормального) и t-критерия Стьюдента – для данных с нормальным распределением. Использовали тест Крускалла–Уоллиса для оценки данных в трех и более подгруппах с распределением, отличным от нормального. Для оценки значимости различий качественных параметров в группах выживших и умерших в течение 180 суток пациентов использовали точный критерий Фишера. Выживаемость пациентов с ИГМ оценивали по методу Каплана–Майера. Сравнение выживаемости в подгруппах выполняли с использованием лог-ранк теста. Различия считали достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Содержание МН в плазме крови пациентов с ИГМ в зависимости от демографических данных, исходных клинических характеристик и факторов риска инсульта приведено в таблице. У пациентов с инсультом (n=70 чел.) выраженность неврологических симптомов на момент госпитализации соответствовала 6 {5; 11} баллам NIHSS, по окончании лечения – 4 {2; 11}; p < 0,001. Степень функциональных нарушений на момент выписки составляла 2 {2; 4} балла МШР.

Уровень МН в 1-е сутки госпитализации достоверно превышал аналогичный параметр контрольной группы: 22 {16; 34} и 10,0 {8,6; 16,0} пг/л соответственно (p = 0,012). Аналогичная закономерность отмечена и в отношении уровня МН, определенного на 10-е сутки: 27 {17; 37} пг/л (p = 0,003 при сопоставлении с контролем). Установлено статистически значимое возрастание концентрации МН в остром периоде ИГМ с первых по десятые сутки лечения в стационаре; p = 0,030.

Проведен анализ клинико-лабораторных ассоциаций уровня МН в 1-е сутки госпитализации с характеристиками пациентов с инсультом (см. таблицу). Ряд факторов риска ишемического инсульта был взаимосвязан с исходным содержанием МН в крови пациентов с ИГМ: респираторная патология (p = 0,002), ожирение (p = 0,038), инфекционные заболевания в остром периоде инсульта (p = 0,024).

Таблица. Концентрация метанефрина в крови в зависимости от клинических характеристик пациентов с ИГМ (n = 70 чел.)

П р и м е ч а н и е : ВББ – вертебробазилярный бассейн; ЗМЦ – ИГМ задней мозговой циркуляции; КБА – каротидный бассейн артерий; ТИКБ – тотальный инсульт в КБА; ЧИКБ – частичный инсульт в КБА; N – количество пациентов; НЗ – различия статистически незначимы (р > 0,05); Q2 {Q1; Q3} – медиана {первый; третий} квартили; p – статистическая значимость различий при сравнении градаций каждого признака в зависимости от уровня МН.

Средняя длительность пребывания пациентов в инсультном отделении составила 13 {11; 14} суток. У пациентов с грубым неврологическим дефицитом в дебюте инсульта (> 14 баллов NIHSS) уровень МН в 1-е сутки лечения был несколько выше, чем у лиц с легкой или умеренной неврологической симптоматикой (≤ 14 баллов NIHSS): 28 {18; 34} и 21 {15; 37} пг/л соответственно, однако указанные различия не достигали степени статистической значимости: p = 0,455. Аналогичная закономерность продемонстрирована и в отношении уровня МН в 1-е сутки заболевания при различной выраженности неврологического дефицита на момент выписки; p = 0,536. В отношении прогрессирующего клинического течения инсульта не удалось выявить значительного увеличения или уменьшения уровня метанефрина. В нашем исследовании не обнаружено ассоциаций между инициальной концентрацией МН и клиническим вариантом ИГМ по Оксфордской классификации, подтипом ИГМ по критериям TOAST, прогрессирующим течением ИГМ. В то же время уровень МН у 6 пациентов, скончавшихся в стационаре от инсульта, достигал 33 {28; 146} пг/л, а у 64 лиц, выписанных из инсультного отделения – 20 {15; 33} пг/л соответственно; различия статистически значимы: p = 0,013.

В течение 180 суток наблюдения после инсульта умерло 12 (17,1%) из 70 пациентов. Причиной смерти во всех наблюдениях были болезни сердца и сосудов. Содержание МН в 1-е сутки в крови пациентов с летальным исходом, развившимся в течение 180 суток после ИГМ, было достоверно выше, чем у выживших: 30 {24; 50} и 20 {14; 34} пг/л соответственно; p = 0,049.

Медиана уровня МН у всех обследованных пациентов с инсультом в 1-е сутки госпитализации составила 22 пг/л, указанное значение нейрогормона выбрано в качестве порогового. С помощью кривых Каплана–Майера сопоставлена выживаемость пациентов с высоким (> 22 пг/л) и низким (≤ 22 пг/л) содержанием МН в крови. Различия выживаемости в подгруппах пациентов с ИГМ с указанными уровнями метанефрина при сроке наблюдения 180 суток статистически значимы; лог-ранк тест p = 0,010 (рис. 1). Обнаружено, что уровень МН в первые 48 ч инсульта, превосходящий пороговое значение 22 пг/л, достоверно повышает вероятность летального исхода в течение 180 суток постинсультного периода. Так, высокая концентрация МН в крови (> 22 пг/л) выявлена у 10 (83,3%) из 12 умерших пациентов, а в подгруппе выживших – у 2 (17,1%) из 58 чел.: соотношение шансов (ОШ) = 6,60 {95% доверительный интервал (95% ДИ) от 1,33 до 32,84}; p = 0,021.

В отличие от уровня МН в 1-е сутки госпитализации, концентрация метанефрина, определенная на 10-е сутки лечения, не имела статистически значимых взаимосвязей с клиническими характеристиками и факторами риска инсульта. Содержание МН в подгруппе пациентов, скончавшихся в течение 180 суток, составило 31 {26; 61} пг/л, а в подгруппе выживших – 25 {17; 34} пг/л соответственно; p = 0,124.

Медиана уровня МН на 10-е сутки лечения составила 27 пг/л, это значение гормона принято в качестве порогового для проб крови, взятых в указанный период времени. С помощью кривых Каплана–Майера сопоставлена выживаемость пациентов с высоким (≥ 27 пг/л) и низким (< 27 пг/л) содержанием МН в крови. Различия выживаемости в подгруппах пациентов с ИГМ с высоким и низким уровнями МН на 10-е сутки госпитализации при сроке наблюдения 180 суток являются статистически значимыми; лог-ранк тест p = 0,042. Кривые выживаемости Каплана–Майера пациентов с ИГМ в зависимости от уровня МН крови на 10-е сутки представлены на рис. 2.

Активация симпатического отдела вегетативной нервной системы с последующим повышением экспрессии катехоламинов считается причиной кардиальной дисфункции в остром периоде ишемического и геморрагического инсульта [1, 11, 16]. Повреждение и некроз миокарда, сопровождаемые увеличением концентрации кардиомаркеров в крови пациентов с ИГМ, может возникнуть в результате повреждения высших нервных центров автономной модуляции, расположенных в инсулярной коре головного мозга [17].

Наше исследование не показало статистически значимых взаимосвязей уровня метанефрина в 1-е и 10-е сутки госпитализации с оценкой неврологического дефицита по шкале NIHSS и функциональным исходом ИГМ. Аналогичные результаты приведены в публикации Oto J. et al. [12], посвященной изучению уровня интерлейкинов, фактора некроза опухоли-альфа, эпинефрина и норэпинефрина у пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом. Авторы исследования пришли к заключению, что цитокины и катехоламины не обладают прогностической значимостью в отношении функционального исхода острого ИГМ, определенного с помощью шкал NIHSS и МШР.

Бактериальные инфекционные осложнения – основная причина смерти пациентов с тяжелым инсультом [6]. Патофизиологические механизмы взаимосвязи симпатической активации и воспаления активно обсуждаются в научных изданиях [3, 5, 13, 14, 18]. Одни авторы рассматривают гиперпродукцию стресс-реализующих гормонов как основную причину развития постинсультной иммуносупрессии, приводящей к развитию многочисленных инфекционных осложнений острого периода инсульта [5, 18]. Выдвинута гипотеза о возможности предотвращения бактериальных инфекций у пациентов с инсультом путем блокирования симпатической нервной системы, но не гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [6]. В экспериментальных условиях это положение подтверждалось улучшением выживаемости животных с ишемическим инсультом и снижением у них количества инфекционных осложнений при фармакологическом ингибировании бета-адренорецепторов пропранололом [14]. Эти данные позволяли предположить, что катехоламины в дебюте инсульта ингибируют активацию лимфоцитов, подавляя антибактериальную иммунную реакцию.

Полезные эффекты лекарственной терапии, эффективно воздействующей на симпатоадреналовую систему с целью иммуномодуляции в эксперименте, не получили практической реализации в клинических условиях. Недавно опубликованы результаты исследования Liesz A. et al. [10], которые подвергают сомнению гипотезу катехол-опосредованной дисфункции иммунной системы при остром нарушении мозгового кровообращения. При анализе уровней адреналина, нор-адреналина, метанефина. норметанефрина, адренокортикотропного гормона, кортизола в крови в 1-е, 3-и, 7-е и 60-е сутки заболевания было показано, что лишь инфаркты мозга объемом более 20,8 мм³ и интракраниальные кровоизлияния, превышающие 21,6 мм³, сопровождались подъемом концентрации норадреналина в конце первой недели наблюдения. В отношении других катехоламинов и их метаболитов (включая метанефрин) подобные ассоциации отсутствовали. Более надежные предвестники инфекционных осложнений острого периода инсульта – лимфоцитопения (снижение количества лимфоцитов в периферической крови менее 13%) и грубый неврологический дефицит по шкале NIHSS > 15 баллов. Так как в соответствии с актуальными рекомендациями Американской ассоциации сердца (2013) антибиотикотерапия не включена в рутинную панель медикаментозного обеспечения при ИГМ [9], авторы публикации [10] предлагают считать отсутствие лимфоцитопении противопоказанием к профилактическому назначению антибиотиков в остром периоде инсульта.

При анализе взаимосвязи уровня метанефрина с выраженностью неврологических симптомов инсульта в динамике заболевания достоверные корреляции нами не были обнаружены. Показано наличие статистически значимых ассоциаций повышенного уровня метанефрина в 1-е сутки пребывания пациентов в стационаре с количеством инфекционных осложнений (р = 0,024) и респираторных заболеваний (р = 0,002), о чем ранее не сообщалось в научных публикациях. Обнаружены также значимые ассоциации повышенной концентрации метанефрина в плазме крови пациентов с ИГМ в динамике заболевания с высоким риском летального исхода в постинсультном периоде. Таким образом, сохраняющаяся гиперактивация симпатической нервной системы, выражающаяся подъемом концентрации метанефрина в крови, является предиктором низкой выживаемости пациентов в постинсультном периоде, что необходимо учитывать при стратификации пациентов с ИГМ в группу риска неблагоприятного исхода инсульта при планировании объема диагностических и лечебных мероприятий.

Заключение. Высокая концентрация МН в первые 48 часов инсульта взаимосвязана с респираторной патологией (р = 0,002) и развитием инфекционных осложнений во время госпитализации (р = 0,024). При анализе выживаемости пациентов с ИГМ показаны клинически значимые ассоциации повышенной концентрации метанефрина в плазме крови со значительным риском летального исхода во время лечения в стационаре, а также в отдаленном постинсультном периоде, о чем данные в ранее проведенных исследованиях отсутствовали. Полученные результаты свидетельствуют о прогностической роли определения содержания метанефрина в крови для улучшения долгосрочной стратификации риска летального исхода пациентов с инфарктом мозга.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Гончар И.А., Нечипуренко Н.И., Фролов А.В. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии: сб. науч. тр. Вып. 16 / под ред. С.А.Лихачева. – Минск: Проф. издания, 2013. – С.68–78.

2. Гончар И.А., Степанова Ю.И., Лихачев С.А. и др. Методы диагностики и лечения нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза при остром инфаркте мозга: Инструкция по применению №228-1213, утв. 27.12.2013. – Минск, 2014. – 15 с. www.slideshare.net.

3. Нечипуренко Н. И., Анацкая Л.Н., Матусевич Л. И. и др. // Фундаментальные и прикладные аспекты воспаления: м-лы междунар. науч. конф. – Минск, 2011. – С.70–73.

4. Нечипуренко Н.И., Недзьведь Г.К., Грибоедова Т.В. и др. // Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии: сб. науч. тр. – Минск, 2010. – Вып. 13. – С.121–127.

5. Braemer D., Hoyer H., Guenther A. et al. // BMC Neurol. – 2014. – Vol.14. – P.9–16.

6. Chamorro A., Urra X., Planas A.M. et al. // Stroke. – 2007. – Vol.38. – P.1097–1103.

7. Goldstein D.S., Eisenhpofer G., Kopin I.J. // JPET. – 2003. – Vol.305, N3. – P.800–811.

8. Hu K., Scheer F.A.J.L., Laker M. et al. // Circulation. – 2011. – Vol.123. – P.961–970.

9. Jauch E.C., Saver J.L., Amams H.P. Jr. et al. // Stroke. – 2013. – Vol.44, N3. – P.870–947.

10. Liesz AР.e74839. doi: 10.1371/ journal.pone.0074839. eCollection 2013.., Rueger H., Purrucker J. et al. // LoS One.– 2013. – Vol.8 (9). –

11. Meglic B., Kobal J., Osredkar et al. // Cerebrovasc. Dis. – 2001. – Vol.11 (1). – P.2–8.

12. Oto J., Suzue A., Inui D. et al. // J. Anesth. – 2008. – Vol.22 (3). – P.207–212.

13. Pongmoragot J., Rabinstein A.A., Nilanont Y. et al. // J. Am. Heart Assoc. – 2013. – Vol.2. – P.372–380.

14. Prass K., Meisel C., Hoeflich C. et al. // Exp. Med. – 2003. – Vol.198 (5). – P.725–736.

15 Scheer F.A.J., Shea S.A. // Blood. – 2014. – Vol.123, N4. – P.590–593.

16. Scheitz J.F., Mochmann H.C., Nolte C.H. et al. // BMC Neurology. – 2011. – Vol.11. – P.98–108.

17. Song H.S., Back J.H., Jin D.K. et al. // J. Clin. Neurol. – 2008. – Vol.4 (2). – P.75–83.

18. Vogelgesang A – 2014. – Vol.129 (1). – P.1–12. ., Becker K.J., Dressel A. // Acta Neurol. Scand.

Медицинские новости. – 2014. – №6. – С. 78-82.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.