Gontschar I.A.1, Nechipurenko N.I.1, Stepanova J.I.2, Dashkevich E.H.3
1Republican Research and Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk
2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
3 10th City Clinical Hospital, Minsk, Belarus
Normetanephrine level at the acute period of ischemic stroke –
the predictor of disease functional outcome
Резюме. Цель исследования – определение взаимосвязи между содержанием норметанефрина (НМН) в плазме крови на 10-е сутки инфаркта головного мозга (ИГМ) и функциональным исходом инсульта. Обследованы 67 пациентов с ИГМ; средний возраст 70,8±11,3 года. Концентрацию НМН определяли иммуноферментным способом. Пациенты с умеренным и выраженным неврологическим дефицитом (> 6 баллов шкалы инсульта Национальных институтов здравоохранения – NIHSS) в дебюте ИГМ демонстрировали более высокое содержание НМН на 10-е сутки госпитализации, чем лица с легкими неврологическими нарушениями (≤ 6 баллов NIHSS): 95 {73; 128} и 85 {68; 101} нг/л соответственно; р = 0,040. Пациенты с оценкой > 6 баллов NIHSS характеризовались более высоким содержанием НМН, чем пациенты с оценкой ≤ 6 баллов NIHSS: 110 {80; 139} и 89 {66; 102} нг/л соответственно; р = 0,007. Повышенная концентрация НМН в крови ассоциирована с сохранением выраженных функциональных нарушений (4–6 баллов модифицированной шкалы Рэнкина – МШР) на момент выписки из стационара (p = 0,014). Установлены клинически значимые ассоциации повышенного содержания НМН с выраженностью неврологической симптоматики инсульта.
Ключевые слова: инфаркт головного мозга, ишемический инсульт, норметанефрин, катехоламины, функциональный исход.
Медицинские новости. – 2014. – №5. – С. 62–65.
Summary. The purpose of the study – to determine the relationship between the normetanephrine level in plasma on the 10th day of ischemic stroke (IS) and its functional outcome. 67 patients with IS have been examined; mean age 70.8± 11.3 yrs. The normetanephrine concentration has been determined by ELISA method. It has been revealed a higher normetanephrine content on the 10th day of hospitalization at patients with moderate and severe neurological deficit (> 6 points of National Institutes of Health stroke scale – NIHSS) in the stroke onset than at patients with mild neurological impairment (≤ 6 points of NIHSS): 95 {73; 128} and 85 {68; 101} ng / L, respectively; p = 0.040. Patients with a score > 6 NIHSS point were characterized by a high content of normetanephrine than patients with the assessment ≤ 6 NIHSS points: 110 {80; 139} and 89 {66; 102} ng / L, respectively; p = 0.007. Increased concentration of normetanephrine in blood is associated with the preservation of neurological disorders (4–6 points of the modified Rankin scale – MRS) at the time of hospital discharge (p = 0,014). The study has established clinically significant associations of normetanephrine increased content with neurological symptoms severity at ischemic stroke.
Keywords: cerebral infarction, ischemic stroke, normetanephrine, catecholamine, functional outcome.
Meditsinskie novosti. – 2014. – N5. – P. 62–65.
В остром периоде инфаркта головного мозга (ИГМ) цереброкардиальный синдром в виде нарушений сердечного ритма, ишемического повреждения миокарда и изменений на ЭКГ может развиться вследствие аномально высокого уровня симпатикотонии [9, 14, 17]. Гиперактивация симпато-адреналовой системы находит свое отражение в данных клинических вегетативных тестов, кардиоинтервалометрии, а также в повышении уровней катехоламинов у пациентов с инсультом [1, 4, 5, 15]. Вопросы прогностической значимости определения у пациентов с ИГМ плазменного уровня норметанефрина – биологически неактивного продукта метилирования нор-адреналина изучены недостаточно [2, 3, 16]. Учитывая актуальность исследования всех аспектов цереброваскулярной патологии была выполнена настоящая работа.
Цель исследования – определение взаимосвязи между содержанием норметанефрина в плазме крови на 10-е сутки инсульта и функциональным исходом острого инфаркта головного мозга.
Материалы и методы
Проспективное когортное исследование проведено на базе неврологического отделения №1 Больницы скорой медицинской помощи г. Минска в 2013–2014 гг. Выполнено комплексное обследование группы пациентов с острым ИГМ, средний возраст которых составил 70,8±11,3 года. Группа контроля состояла из 10 здоровых лиц (средний возраст 68,4±8,0 года) без острых цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний. Критерием включения пациентов в исследование было наличие ИГМ давностью менее 48 ч. Пациентов, получавших тромболитическую терапию по поводу инсульта, в исследование не включали. Критерием исключения было также наличие внутричерепного кровоизлияния, черепно-мозговой травмы, инфекционных или опухолевых заболеваний центральной нервной системы.
Нейровизуализацию методом компьютерной томографии (КТ) выполняли при поступлении пациента в стационар. В случае прогрессирования клинической симптоматики, а также при необходимости уточнения диагноза КТ повторяли либо дополнительно проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга. Проведение исследования было одобрено комитетом по этике. Все пациенты или их представители дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
В компьютерную базу данных вносили информацию о демографических и клинических характеристиках обследуемых пациентов и факторах риска инсульта. Критерием наличия фибрилляции предсердий (ФП) считали указание на ее наличие в анамнезе или признаки аритмии на ЭКГ при включении пациента в исследование. Регистрировали данные о принимаемых пациентом лекарственных средствах. Патогенетический подтип ИГМ определяли с использованием критериев TOAST. Клинический вариант инсульта классифицировали согласно Oxfordshire Community Stroke Project. Тяжесть заболевания при поступлении в стационар и на момент выписки оценивали по шкале инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS). Легкая выраженность неврологической симптоматики инсульта соответствует уровню от 0 до 6 баллов NIHSS, умеренная – от 7 до 14 баллов и выраженная – от 15 до 42 баллов. Остаточный функциональный дефицит на момент выписки определяли по модицифированной шкале Рэнкина (МШР). Оценка от 0 до 3 баллов МШР соответствует способности самостоятельно передвигаться, в том числе с помощью специальных приспособлений, оценка от 4 до 6 баллов означает грубую инвалидизацию, постоянную потребность в постороннем уходе или летальный исход (6 баллов).
Лабораторные методы исследования. Образцы венозной крови брали у пациентов с ИГМ в 1-е (73 чел.) и на 10-е сутки (67 чел.) пребывания в клинике с 8.00 до 8.30 ч утра. Медиана времени от появления симптомов инсульта до взятия крови для определения норметанефрина составила 22,0 {14,6; 25,0} ч. Образцы крови (разведение с цитратом натрия 1 : 9) центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин, аликвоты замораживали и хранили при температуре –20°С до проведения анализа. Концентрацию норметанефрина в плазме определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью реактивов фирмы «DRG» (США). Исследование уровня норметанефрина в крови выполняли специалисты клинической лабораторной диагностики, не осведомленные о клинических характеристиках, функциональном исходе и выживаемости пациентов с инсультом.
Статистический анализ осуществляли с помощью программного обеспечения SPSS (версия 20,0; SPSS). Статистическую значимость различий между группами оценивали с помощью критерия Манна–Уитни, t-критерия Стьюдента, теста Крускалла–Уоллиса. Различия при p < 0,05 считали статистически значимыми.
Результаты и обсуждение
Содержание норметанефрина в крови пациентов с ИГМ в 1-е, а также на 10-е сутки госпитализации достоверно превосходило его уровень в контрольной группе: 87 {63; 112}, 92 {69; 111} по сравнению с 41 {22; 53} пг/л; р < 0,001 и р < 0,001 соответственно.
Проанализировано содержание норметанефрина на 10-е сутки лечения пациентов с ИГМ в зависимости от демографических данных, исходных клинических характеристик и факторов риска инсульта. В таблице представлены клинические характеристики, продемонстрировавшие статистически значимые взаимосвязи с уровнем норметанефрина. Так, постоянная форма ФП характеризовалась значительным повышением концентрации норметанефрина на 10-е сутки заболевания по сравнению с пароксизмальной ФП и нормальным синусовым ритмом; р = 0,045. Тотальный инсульт в каротидном бассейне (КБА) сопровождался подъемом концентрации норметанефрина до 110 {90; 138} пг/л, в то время как частичный инсульт в КБА, лакунарный инсульт и ИГМ задней мозговой циркуляции – до 94 {69; 110}, 86 {64; 107} и 85 {49; 101} пг/л соответственно; р = 0,023. Ожирение было ассоциировано не с повышением, а со снижением концентрации катехоламина в крови пациентов с ИГМ; р = 0,048. Необходимо отметить, что такие клинические характеристики, как артериальная гипертензия, степень стенозирования церебральных артерий, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, атеросклероз периферических артерий, инфаркт миокарда в анамнезе, повторный характер инсульта, не продемонстрировали в нашей работе статистически значимых ассоциаций с содержанием норметанефрина в крови пациентов с ИГМ на 10-е сутки лечения.
Пациенты с умеренным и выраженным неврологическим дефицитом (> 6 баллов NIHSS) в дебюте заболевания демонстрировали более высокое содержание норметанефрина на 10-е сутки госпитализации, чем лица с легкими неврологическими нарушениями (≤ 6 баллов NIHSS): 95 {73; 128} и 85 {68; 101} пг/л соответственно; р = 0,040. Аналогичная закономерность отмечена и в отношении уровня катехоламина к выраженности неврологической симптоматики инсульта на момент выписки из инсультного отделения. Пациенты с оценкой > 6 баллов NIHSS характеризовались более высоким содержанием норметанефрина в крови на 10-е сутки лечения, чем обследованные с оценкой (≤ 6 баллов NIHSS: 110 {80; 39} и 89 {66; 102} пг/л соответственно; р = 0,007. Кроме того, установлено, что повышенная концентрация норметанефрина в крови ассоциирована с сохранением выраженных функциональных нарушений (4–6 баллов МШР) на момент выписки из стационара (p = 0,014).
Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников являются гомологами симпатических ганглиев, происходящими из нервного гребешка, поэтому активация преганглионарных симпатических нейронов, иннервирующих клетки мозгового вещества надпочечников, ведет к увеличению продукции катехоламинов в кровь, где они действуют как гормоны. В отличие от адренергических симпатических нервных волокон, которые преимущественно выделяют норадреналин, надпочечники вырабатывают адреналин и норадреналин в соотношении 4:1 [7]. Катехоламины метаболизируются в крови ферментами катехин-O-метил-трансферазой (СОМТ) и моноаминоксидазой, превращаясь в метадреналины метанефрин и норметанефрин. В условиях стресса до 91% метанефрина и 40% норметанефрина плазмы вырабатывается в пределах мозгового слоя надпочечников [10]. Показано, что такие критические клинические ситуации, как постгеморрагическая гипотензия, асфиксия, острая сосудистая недостаточность, гипогликемия, дистресс сопровождаются возрастанием в крови в большей степени концентрации адреналина, чем норадреналина, что свидетельствует о преимущественной активации гормональной регуляции гомеостаза надпочечниками по сравнению с симпатическими нервными центрами [16]. В то же время исследований, посвященных функционированию симпато-адреналовой системы надпочечников при инсульте, в настоящее время явно недостаточно [7]. Еще более ограничено число работ, анализирующих содержание метадреналинов при ИГМ.
Первые упоминания в научной литературе о роли норэпинефрина (нор-адреналина) при остром ишемическом нарушении мозгового кровообращения принадлежат Myers M.G. et al. (1981) [14]. В исследовании, выполненном на материале пациентов с острым ИГМ и транзиторной ишемической атакой, были определены плазменные уровни катехоламинов. Медианные концентрации нор-адреналина, адреналина и допамина (в нг/мл) при церебральном инфаркте значимо превосходили уровень контрольной группы. По мнению авторов, повышенные концентрации катехоламинов при ИГМ не могут быть объяснены различиями в возрасте, уровне артериального давления, частоте сердечных сокращений, стрессе, типе и тяжести инсульта [14]. Высокая концентрация норадреналина в плазме при инсульте продемонстрировала повышение периферической симпатической активности, приводящей к возникновению кардиоцеребральных нарушений.
В исследовании, выполненном на популяции 112 пациентов с однократным ИГМ, оценено влияние симпатической активации в дебюте инсульта на функциональный исход заболевания [15]. Исследователи определяли концентрацию норадреналина в первые сутки госпитализации, наличие сердечно-сосудистых факторов риска, ночной уровень АД, вовлечение в инфарктный процесс островковой зоны мозга. По данным логистической регреcсии авторами установлено, что расположение очага ИГМ в островковой зоне мозга, поражение правого полушария головного мозга, повышение концентрации норэпинефрина в плазме крови выше 300 пг/мл в 1-е сутки лечения, а также ночная артериальная гипертензия явились независимыми предикторами неблагоприятного клинического исхода инсульта через 3 месяца.
В то же время в работе De Vos A. et al. [8] не обнаружено взаимосвязи между концентрацией норэпинефрина в суточном объеме мочи с уровнями систолического и диастолического артериального давления и температурой тела пациентов с ИГМ. Уровень норэпинефрина в моче был ассоциирован с выраженностью неврологического дефицита, а это позволило заключить, что обширный очаг ишемического повреждения мозга сопровождается более выраженной генерализованной стрессовой реакцией, чем ИГМ малого объема. Может быть верным и обратное предположение: симпатическая гиперактивность вызывает прогрессирование инфарктного очага и усугубление неврологических симптомов инсульта.
Michalski D. et al. [13] обращает внимание на важность включения вегетативных параметров в дизайн исследования при экспериментальном моделировании острого инфаркта мозга на животных. Игнорирование исследователями таких важных физиологических составляющих, как уровень артериального давления (АД), частота сердечных сокращений, температура тела, вес испытуемых, могло быть причиной неподтверждения в клинических испытаниях перспективных результатов применения нейропротекторных препаратов у животных с вызванной ишемией мозга.
В выполненных исследованиях не было показано позитивного эффекта от применения индуцированной норадреналином, артериальной гипертензии, у пациентов с ИГМ в острой стадии [12]. В актуальных рекомендациях Американской ассоциации сердца (2013) отмечено, что индуцированная артериальная гипертензия не подтвердила своей безопасности и не рекомендована в настоящее время в качестве стандарта оказания помощи в остром периоде ишемического инсульта [11].
Высокое содержание симпатических нейромедиаторов в остром периоде ИГМ сопряжено с активацией тромбообразования [1], электролитными нарушениями, повышением внутричерепного давления [5], результирующими в повреждение миокарда и кардиальную дисфункцию. Именно подавляющим влиянием на продукцию катехоламинов и альдостерона характеризуются церебропротективные свойства эпросартана – антигипертензивного лекарственного средства из группы антагонистов рецепторов ангио-тензина-1 (АТ1). Так, на фоне лечения эпросартаном у пациентов с артериальной гипертензией, перенесших ИГМ или транзиторную ишемическую атаку, было показано снижение частоты развития пост-инсультной депрессии и когнитивных расстройств [4]. Аналогичные клинические эффекты оказывают лозартан, ирбесартан, валсартан – другие представители антагонистов АТ1, испытанные в исследовании LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension) [6].
Таким образом, в нашем исследовании показано, что повышение плазменной концентрации норметанефрина на 10-е сутки госпитализации пациентов с ИГМ является маркером дизрегуляции деятельности центральной нервной системы, вызванной острым фокальным ишемическим очагом, активации симпатической модуляции и плохого прогноза в остром периоде инсульта.
Принципиально новый и важный в нашей работе анализ содержания норметанефрина в крови пациентов с ИГМ на 10-е сутки пребывания в стационаре в зависимости от основных клинических характеристик и факторов риска инсульта позволил установить клинически значимые ассоциации повышенного содержания нейромедиатора в остром периоде заболевания с тяжестью инвалидизирующих неврологических нарушений на момент выписки из стационара.
Л и т е р а т у р а
1. Гончар И.А., Степанова Ю.И., Дашкевич Е.И. и др. // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: материалы XV юбилейной Российской научно-практической конференции (1–2 октября 2013 г., Санкт-Петербург, РФ). – СПб.: Человек и его здоровье, 2013. – С.21–22.
2. Гончар И.А., Степанова Ю.И., Прудывус И.С. Биохимические маркеры и предикторы инфаркта мозга. – Минск: БелМАПО, 2013. – 512 с.
3. Нечипуренко Н.И., Анацкая Л.Н., Матусевич Л.И. и др. // Мед. панорама . – 2006 . – N6 . – С.52–54.
4. Поздняков Ю.М., Уринский А.М., Кузнецов Р.Л. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5, N6. – С.32–36.
5. Сон А.С., Солодовникова Ю.А. // Междунар. неврол. журн. – 2010. – Т.7 (37). – С.11–20.
6. Bang C.N., Gerdts E., Aurigemma G.P. et al. // J. Hypertens. – 2013. – Vol.31 (10). – P.2060–2068.
7. Chamorro A. Urra X., Planas A.M. // Stroke. – 2007. – Vol.38. – P.1097–1103.
8. De Vos. // Abstract P626 of the European Stroke Conference 30.05.2013: http: // esc.insideconference.com/en.
9. El Husseini N., Laskowitz D.T. // Expert Rev. Neurother. – 2014. – Vol.14 (2). – P.217–232.
10. Goldstein D.S., Eisenhpofer G., Kopin I.J. // JPET. – 2003. – Vol.305, N3. – P.800–811.
11. Jauch E.C., Saver J.L., Amams H.P. Jr. et al. // Stroke. – 2013. – Vol.44, N3. – P.870–947.
12. Marzan A.S., Hungerbuehler H.J., Studer A. et al. // Neurology. – 2004. – Vol.62 (7). – P.1193–1195.
13. Michalski D., Weise C., Hobohm C. et al. // Exp. Transl. Stroke Med. – 2012. – Vol.4 (1). – P.7–16.
14. Myers M.G., Norris J.W., Hashniski V.C. et al. // Stroke. – 1981. – Vol.12 (2). – P.200–204.
15. Sander D., Winbeck K., Klingelhoefer J. et al. // Neurology. – 2001. – Vol.57 (5). – P.833–838.
16. Shirey-Rice J.K., Klar R., Fentress H.M. et al. // DMM. – 2013. – Vol.6. – P.1001–1011.
17. Togha M., Sharifpour A., Ashraf H. et al. // Ann. Indian. Acad. Neurol. – 2013. – Vol.16 (1). – P.66–71.
Медицинские новости. – 2014. – №5. – С. 62-65.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.