Kuzmich A.
9st Minsk City Clinical Hospital, Belarus
Modern methods of treatment of immune thrombocytopenia
Резюме. Дана краткая критическая оценка доказательной базы по эффективности и безопасности первой и второй линии терапии иммунной тромбоцитопении (ИТП). Сделан вывод о необходимости внедрения новых лечебных стратегий с лучшим профилем эффективность/безопасность, основанных на объективной информации, полученной в качественных клинических исследованиях. Представлены современные данные о результатах клинического изучения при ИТП инновационного перорально активного лекарственного средства с уникальным механизмом действия (агонист рецептора тромбопоэтина) – элтромбопага. Обосновано заключение о том, что элтромбопаг, обладающий высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, открывает новые возможности кратко- и долгосрочного ведения пациентов с ИТП, что требует первоочередного рассмотрения вопроса о включении элтромбопага в национальные стандарты наблюдения и лечения ИТП.
Ключевые слова: хроническая иммунная тромбоцитопения, клиническая эффективность, безопасность, элтромбопаг, ритуксимаб, спленэктомия, доказательная медицина.
Медицинские новости. – 2014. – №3. – С. 11–14.
Summary. The review is devoted to the main problems and the ways of improvement of treatment program in chronic immune thrombocytopenia (CIT) in adult patients. There is a short assessment of evidence base on the effectiveness and safety of treatment methods used for primary and secondary therapy of CIT. There was made a conclusion on the importance of introduction of the new treatment strategies with a better profile of effectiveness/safety. These strategies should be based on objective information received in clinical research. There are given modern data on the results of clinical study of an innovative orally active drug with a unique action mechanism (antagonist of thrombopoietin receptor) – eltrombopag. There was proved that eltrombopag is very effective and safe drug. It opens new possibilities in management of patients with CIT, which means possible inclusion of eltrombopag in the national standards of CIT management.
Keywords: chronic immune thrombocytopenia, clinical effectiveness, safety, eltrombopag, rituximab, splenectomy, evidence-based medicine.
Meditsinskie novosti. – 2014. – N3. – P. 11–14.
Хроническая иммунная (идиопатическая) тромбоцитопения (ИТП) – иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением и нарушением продукции тромбоцитов, сопровождающееся транзиторным или персистирующим снижением количества тромбоцитов менее 100´109/л [1]. Ежегодно в Европе регистрируется около 50 новых случаев ИТП на миллион человек [2].
Выделяют впервые диагностированную ИТП, персистирующую (от 3 до 12 месяцев) и хроническую, определенную как ее наличие более 12 месяцев от момента установления диагноза [3]. У 50–60% пациентов с ИТП тромбоциты связаны антителами – иммуноглобулинами класса G (IgG), которые распознают один из многих гликопротеинов на поверхности мембраны тромбоцитов [4]. Связанные с антителами тромбоциты опознаются рецепторами тканевых макрофагов, в которых в результате фагоцитируются. Реагирующие с тромбоцитарными аутоантигенами Т- и В-лимфоциты могут быть обнаружены в периферической крови и селезенке пациентов с ИТП, также была продемонстрирована продукция аутоантител клетками селезенки, крови и костного мозга [5–7]. Изучение жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП чаще показывает нормальную или редуцированную продукцию тромбоцитов [8]. Это свидетельствует как об угнетении продукции, так и о повышении деструкции тромбоцитов. Недавние исследования in vitro показали снижение продукции и созревания мегакариоцитов в присутствии плазмы пациента ИТП, что, вероятно, свидетельствует в пользу индуцированной антителами супрессии мегакариоцитов [9].
Диагноз первичной ИТП устанавливается путем исключения. При сборе анамнеза необходимо исключить инфицирование вирусом иммунодефицита человека и/или вирусом гепатита С, наследственную тромбоцитопению, посттрансфузионную пурпуру, а также прием препаратов, которые могли бы вызвать вторичную тромбоцитопению [10, 11]. ИТП может развиться у пациентов с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом, В-клеточными опухолями, а также у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
В отношении необходимости определения антитромбоцитарных антител существуют различные мнения. Используемые для обнаружения антитромбоцитарных антител антигенспецифичные методы имеют чувствительность приблизительно 49–66%, специфичность 78–92% и диагностическую ценность 80–83% при сравнении пациентов с ИТП и здоровых лиц [12–14]. Положительный антиген-специфичный анализ однозначно подтверждает диагноз иммунной тромбоцитопении, однако отрицательный тест не может быть его опровержением [14].
Актуальные проблемы совершенствования программы лечения ИТП
Главная терапевтическая цель при ИТП состоит в проведении минимально необходимых терапевтических мероприятий для поддержания достаточного для устранения геморрагического синдрома уровня тромбоцитов (более 30´109/л) с наименьшим количеством побочных эффектов [3, 15]. В руководстве Американского общества гематологов количество тромбоцитов 30–50´109/л без других факторов риска считается достаточным для предотвращения серьезных осложнений ИТП (внутримозговое или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение), а уровень тромбоцитов выше 50´109/л определен как «безопасный» для осуществления инвазивных вмешательств [15,16].
В качестве терапии первой линии различные исследовательские группы и клинические руководства рекомендуют глюкокортикостероиды (ГКС) [15, 17]. Преднизолон 0,5–2 мг/кг/сут является общепринятой стартовой дозой для пациентов с ИТП. После того как количество тромбоцитов достигает 50´109/л, рекомендовано снижение дозы до минимальной эффективной, достаточной для поддержания уровня тромбоцитов на уровне 30–50´109/л. От одного до четырех циклов дексаметазона 40 мг/сут в течение 4 дней являются преимущественным режимом назначения ГКС с уровнем ответа 50–80% у взрослых пациентов с вновь диагностированной ИТП [18, 19]. Согласно международному косенсусу, посвященному исследованию и лечению ИТП, преднизолон, дексаметазон или метилпреднизолон одинаково приемлемы в качестве терапии первой линии [15]. При резистентности к ГКС длительность терапии не должна превышать 4 недели.
Внутривенный иммуноглобулин и антирезусный иммуноглобулин (анти-D) эффективны для увеличения количества тромбоцитов, но эффект обычно преходящий. Данные препараты рекомендованы в качестве терапии первой линии в чрезвычайных ситуациях [20, 21].
Для пациентов с хронической ИТП, не ответивших на кортикостероиды или имеющих серьезные побочные эффекты, спленэктомия признана терапией второй линии. Однако приблизительно 15–20% пациентов не отвечает на спленэктомию, и еще у 15–20% респондентов развиваются рецидивы спустя недели, месяцы или годы [22, 23]. Кроме того, многие пациенты с хронической ИТП отказываются от спленэктомии из-за возможных осложнений, таких как кровотечение, инфекция, тромбоз, и риска летального исхода (0,2–1,0%), а также вероисповедания (свидетели Иеговы) [23].
Существует мировой опыт применения винкристина, циклофосфамида, азатиоприна, дапсона, циклоспорина A, микофенолата мофетила и ритуксимаба у пациентов, рефрактерных к спленэктомии, рецидивирующих после спленэктомии или имевших противопоказания к хирургическому вмешательству. Уровень ответа при применении вышеперечисленных видов терапии составил от 20 до 80% [24–30]. Однако большинство исследований по оценке эффективности иммуносупрессивных препаратов не было рандомизировано, что свидетельствует о том, что строгая доказательная база эффективности и безопасности таких назначений недостаточна. Кроме того, длительное их применение может сопровождаться серьезными побочными эффектами, в частности развитием вторичных опухолей и инфекционными осложнениями.
Так, в проспективном клиническом исследовании II фазы пациентам с ИТП применение ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель позволило достичь у одной трети пациентов количества тромбоцитов 50´109/л и выше [30]. В исследовании N. Cooper и соавт. выявлено достижение стабильной полной или частичной ремиссии у одной трети пациентов, однако длительного безрецидивного периода зарегистрировано не было [31]. Ритуксимаб в настоящее время не имеет зарегистрированного показания для лечения хронической ИТП. Согласно данным Fianchi и соавт., ритуксимаб может вызвать фульминантный гепатит у носителей гепатита B, поэтому его применение противопоказано пациентам с активной формой гепатита B [32]. Кроме того, сообщается о более чем 50 случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с применением ритуксимаба у пациентов с лимфомой и системной красной волчанкой [33]. Прежде чем ритуксимаб рекомендовать в качестве стандартной терапии ИТП, необходимо получить результаты дополнительных исследований по оценке его эффективности и безопасности при данной патологии.
Отмеченные выше проблемы и ограничения в менеджменте пациентов с ИТП обусловили необходимость поиска новых лекарственных средств с лучшим профилем доказанной эффективности и безопасности, в том числе на основе новых патофизиологических и фармакологических подходов.
Согласно результатам многочисленных исследований, нарушение продукции тромбоцитов наблюдается у многих пациентов с ИТП [34, 35]. Поэтому стимуляция мегакариоцитопоэза тромбопоэтином или тромбопоэтинподобными агентами может быть патогенетически обоснована при лечении ИТП. Применение рекомбинантного тромбопоэтина продемострировало возможность увеличения количества тромбоцитов у пациентов с ИТП [35, 36], но было ассоциировано с продукцией аутоантител, нейтрализующих эндогенный тромбопоэтин, приводя тем самым к тяжелой тромбоцитопении [37, 38].
В начале 2000-х годов два агониста рецептора тромбопоэтина (TPO-R), ромиплостим (Nplate; Amgen) и элтромбопаг (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), были лицензированы для лечения хронической ИТП [39, 40]. Согласно рекомендациям вышеупомянутого международного консенсуса, агонисты рецептора тромбопоэтина показаны для рецидивировавших спленэктомированных пациентов с хронической ИТП, резистентных к другим видам терапии, или взрослых неспленэктомированных пациентов, которым спленэктомия противопоказана [15].
Элтромбопаг – первый пероральный низкомолекулярный синтетический непептидный агонист рецептора тромбопоэтина, зарегистрированный в Беларуси [40]. Препарат имеет хорошую биодоступность при пероральном приеме с пиковой концентрацией в плазме крови через 2–6 часов и периодом полувыведения 21–32 часа [41]. Механизм действия элтромбопага заключается в усилении продукции тромбоцитов путем индукции пролиферации и дифференцировки костномозговых предшественников мегакариоцитарной линии. Он имеет высокое сродство к человеческим плазменным белкам (>99%). В отличие от нативного тромбопоэтина, который связывается с внеклеточным доменом рецептора тромбопоэтина, элтромбопаг выборочно связывается с трансмембранной областью рецептора и не конкурирует с эндогенным тромбопоэтином. Препарат показан для спленэктомированных пациентов с ИТП, невосприимчивых к другому лечению (например, ГКС, иммуноглобулины). Рекомендуемая стартовая доза элтромбопага составляет 50 мг однократно ежедневно. Если отсутствует повышение уровня тромбоцитов спустя 2–3 недели приема, доза может быть увеличена. После достижения устойчивого уровня тромбоцитов доза должна быть далее скорректирована до самой низкой c целью поддержания уровня тромбоцитов около 50´109/л с минимальными геморрагическими проявлениями.
Краткий обзор основных клинических исследований по применению элтромбопага при ИТП
Клиническая эффективность элтромбопага при хронической ИТП была оценена в 6-недельном исследовании [42], 6-недельном и 6-месячном исследованиях III фазы [43, 44], дополнительном продолжающемся исследовании [45], а также исследовании по возможностям интермиттирующей терапии ИТП [46].
Целью первого 6-недельного исследования было определение оптимальной эффективной дозы элтромбопага. В общей сложности 118 пациентов с хронической ИТП были рандомизированы в четыре группы: получавшие 30 мг, 50 мг, 75 мг элтромбопага или плацебо ежедневно в течение 6 недель. Критериями включения в исследование были наличие у пациентов ИТП в течение по крайней мере 6 месяцев и базовый уровень тромбоцитов менее 30´109/л. Анамнестически эти пациенты не ответили на предшествующую терапию, в том числе спленэктомию, или заболевание рецидивировало в течение 3 месяцев после предыдущей терапии. Основной целью назначения элтромбопага было достижение уровня тромбоцитов более 50´109/л. В среднем на 43-й день количество тромбоцитов у пациентов с дозой элтромбопага 50 и 75 мг/сут составило 128´109/л и 183´109/л соответственно, в группе плацебо – 16´109/л. Это увеличение количества тромбоцитов в группах элтромбопага сопровождалось значительным сокращением симптомов кровотечения. Уровни тромбопоэтина были в пределах нормального диапазона во всех четырех группах (54–57 нг/л) и остались неизменными на фоне терапии элтромбопагом [42].
Полученнные данные легли в основу планирования 6-недельного исследования III фазы, в котором 114 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии элтромбопагом 50 мг/сут или плацебо с использованием сходных критериев включения [43]. Значительно больше пациентов из группы элтромбопага (n=73) продемонстрировало ответ с уровнем тромбоцитов более 50´109/л в день по сравнению с группой плацебо (n=37) (59% против 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´109/л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) [43].
В обоих 6-недельных исследованиях подобный ответ на терапию элтромбопагом наблюдался независимо от спленэктомии в анамнезе, сопутствующей терапии ИТП и исходного уровня тромбоцитов менее 15´109/л. У пациентов, ответивших на терапию, количество тромбоцитов начинало увеличиваться после 1-й недели приема и достигало максимума после 2-й недели.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании III фазы RAISE была оценена безопасность и эффективность длительного применения элтромбопага у пациентов с ИТП [44]. В общей сложности 197 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии элтромбопагом 50 мг/сут (n=135) или плацебо (n=62). Приблизительно 80% пациентов в группах плацебо и элтромбопага получили по крайней мере два предшествующих метода лечения, и более чем у 50% в каждой группе было три или больше предшествующих метода лечения. В результате исследования пациенты, получавшие элтромбопаг, имели в 8 раз большую вероятность достижения уровня тромбоцитов между 50 и 400´109/л по сравнению с пациентами из группы плацебо (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´109/л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´109/л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52–91´109/л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо – 32%) (p=0,02).
Целью мультицентрового продолжающегося открытого исследования EXTEND была оценка долгосрочной безопасности и переносимости элтромбопага по данным клинических лабораторных тестов и частоте побочных эффектов. Доступен анализ данных 299 пациентов, получающих терапию элтромбопагом продолжительностью до 3 лет [45]. Частота достижения уровня тромбоцитов 50´109/л и более среди спленэктомированных и неспленэктомированных пациентов составила 80 и 88% соответственно. Данный эффект при долгосрочном применении элтромбопага оставался стабильным, что позволило у части пациентов (69 из 100 получавших дополнительную терапию) сделать попытку отмены или снижения доз сопутствующих лекарственных средств, оказавшуюся удачной в 65% случаев. Частота симптомов кровотечений, составлявшая 56% при включении в исследование, снизилась до 20% через 2 года лечения и до 11% – через 3 года лечения [45].
В несравнительное исследование REPEAT по оценке прерывистого приема элтромбопага были включены пациенты с предлеченной хронической ИТП и базовым уровнем тромбоцитов 20–50´109/л (n=66). Пациенты получили 3 цикла элтромбопага в дозе 50 мг/сут продолжительностью до 6 недель с перерывами в терапии до 4 недель. Ответ на терапию был определен как достижение уровня тромбоцитов более 50´109/л. Пациенты, не ответившие на терапию в 1-м цикле, были исключены из исследования. Конечной точкой исследования было определение существования закономерности – сохранения соотношения пациентов, ответивших в 1-м цикле и ответивших также во 2-м или 3-м циклах. В общей сложности 80% пациентов ответили в цикле 1 и были допущены к продолжению участия в исследовании, 87% респондентов 1-го цикла также ответили в цикле 2 или 3. Среднее количество тромбоцитов оставалось выше 70´109/л после 8-го дня приема элтромбопага во всех трех циклах [46].
В исследовании, проведенном G. Cheng с соавт., 13 из 301 пациента (4,5%) имели длительную ремиссию (в среднем 50 недель) без дополнительной терапии ИТП после прекращения приема элтромбопага [47].
Обзор возможных клинически значимых побочных эффектов элтромбопага
Приблизительно у 10% пациентов, получавших элтромбопаг в проанализированых выше исследованиях [42–45], было отмечено трехкратное по сравнению с верхней границей нормы увеличение АлАТ, по сравнению с 3% в группе плацебо (p>0,05). У этих пациентов повышенный уровень АлАТ нормализовался во время приема элтромбопага или вскоре после его отмены. В исследовании EXTEND эпизоды повышения билирубина отмечались за счет непрямой фракции, что не является показателем тяжелого повреждения печени.
Таким образом, в настоящее время нет клинических доказательств того, что элтромбопаг в рекомендуемой дозе может привести к серьезному необратимому повреждению печени. Однако функциональные печеночные тесты должны проводиться регулярно и, при наличии прогрессивного увеличения сывороточных аминотрансфераз, препарат должен быть отменен.
В исследовании RAISE у трех пациентов (2%), получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические события, связанные с терапией. У всех трех пациентов были факторы риска развития венозного тромбоза и количество тромбоцитов в период тромботических явлений было меньше чем 50´109/л [44]. В исследовании EXTEND у 16 пациентов (5%) развились 20 подтвержденных тромбоэмболических событий; тромбоз глубоких вен (n=9) и цереброваскулярный тромбоз (n=5) были наиболее распространенными [45]. У всех 16 пациентов имел место по крайней мере один из факторов риска тромбоза, такой как артериальная гипертензия, курение или ожирение. Частота тромбоэмболических явлений у пациентов, получавших элтромбопаг в исследовании EXTEND, была сопоставима с таковой в популяции пациентов с ИТП [48].
Таким образом, данные мировых исследований не позволяют сделать вывод о значимом повышении риска тромбоэмболических осложнений при применении элтромбопага. Однако у пациентов с известными факторами риска тромбоза элтромбопаг должен использоваться с осторожностью, при тщательном контроле числа тромбоцитов и условии достижения минимального уровня тромбоцитов, достаточного для купирования геморрагического синдрома.
Имеются теоретические соображения о возможности повышения риска отложения волокон ретикулина в костном мозге при приеме агонистов рецепторов тромбопоэтина [49]. В исследовании EXTEND было проанализировано 147 образцов костного мозга, взятых от более чем 100 пациентов, находящихся на длительной терапии элтромбопагом [45]. Убедительных данных за развитие или прогрессирование фиброза выявлено не было.
Заключение
По данным мировых исследований, посвященных оценке различных методов лечения пациентов с хронической ИТП, только два метода обладают высокой доказанной эффективностью: спленэктомия и консервативное лечение агонистами рецепторов тромбопоэтина. Однако риск оперативного вмешательства, послеоперационных осложнений и пожизненный риск развития инфекций ограничивают применение спленэктомии. Таким образом, элтромбопаг – первый представитель агонистов рецептора тромбопоэтина, зарегистрированный в РБ и рекомендованный для терапии хронической ИТП у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию, – открывает новые возможности лечения этого сложного контингента больных, основанные на строгих данных доказательной медицины.
Главные преимущества консервативного лечения элтромбопагом – выраженная клиническая эффективность (до 80%) и высокая безопасность, включающая отсутствие иммуносупрессивного или малигнизирующего действия, подтвержденные в контролируемых рандомизированных исследованиях высокого качества. Кроме того, важными положительными свойствами этой новой стратегии лечения ИТП являются возможность перорального приема однократно в сутки, ступенчатого увеличения или снижения дозы при клинической необходимости, отсутствие данных о снижении эффективности при длительном приеме. Однако, учитывая высокую стоимость данного нового фармакотерапевтического подхода, ведущие мировые эксперты по фармакоэкономическим соображениям рекомендуют индивидуальный подход к тактике ведения пациентов c ИТП, на основе тщательной оценки клинической ситуации и потребностей пациента, с учетом новейших научных данных и рассмотрением всех современных возможностей лечения, включая агонисты рецепторов тромбопоэтина.
В связи с этим хотелось бы обратить внимание специалистов, что у большинства пациентов, отвечающих на терапию элтромбопагом, количество тромбоцитов начинает увеличиваться после первой недели терапии и достигает пика на второй неделе, т.е. данная стратегия не является средством оказания неотложной помощи и экстренной терапии. В то же время элтромбопаг может быть использован для индукции ремиссии при подготовке пациентов с хронической ИТП за 2 недели до планируемого хирургического вмешательства.
Представленная современная научная информация позволяет принять обоснованные решения по включению инновационного лекарственного средства элтромбопага (Револейд) в национальные стандарты наблюдения и лечения ИТП, с последующим их обновлением по мере появления новых данных.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Cheng G. // Ther. Adv. Hematol. – 2012. – Vol.3 (3). – P.155–164.
2. Frederiksen H., Schmidt K. // Blood. –1999. – Vol.94. – P.909–913.
3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. et al. // Blood. – 2008. – Vol.113. – P.2386–2393.
4. McMillan R. // Semin. Hematol. – 2000. – Vol.37. – P.239–248.
5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y. // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol.102. – P.1393–1402.
6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. // J. Immunol. – 2003. – Vol.168. – P.3675–3682.
7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Antiplatelet antibody production by the spleen and bone marrow in immune thrombocytopenic purpura / Immunoaspects of the Spleen, ed. J.R.Battisto, J.W.Streinlein. – Amsterdam: North Holland Biomed. – 1976. – P.227–237.
8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H. et al. // Blood. – 1985. – Vol.65. – P.584–588.
9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et al. // Blood. – 2004. – Vol.103. – P.1364–1369.
10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // Br. J. Haematol. – 2003. – Vol.122. – P.966–974.
11. Drachman J.G. // Blood. – 2004. – Vol.103. – P.390–398.
12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // Blood. – 1996. – Vol.88. – P.194–201.
13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // Br. J. Haematol. – 1999. – Vol.104. – P.442–447.
14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Haemostas. – 2003. – Vol.1. – P.485–491.
15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // Blood. – 2010. – Vol.115 (2). – P.168–186.
16. George J.N. // Clev. Clin. J. Med. – 2004. – Vol.71 (4). – P.277–278.
17.Cines D.B., Blanchette V.S. // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol.346. – P.995–1008.
18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol.349. – P.831–836.
19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S.et al. // Blood. – 2007. – Vol.109. – P.1401–1407.
20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol.– 2003. – Vol.74. – P.161–169.
21. Spahr J.E., Rodgers G.M. // Am. J. Hematol. – 2008. – Vol.83. – P.122–125.
22. Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. // Am. J. Hematol. – 2003. – Vol.72. – P.94–98.
23. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N. // Blood. – 2004. – Vol.104. – P.2623–2634.
24. Hernández F., Linares M., Colomina P. et al. // Br. J. Haematol. – 1995. – Vol.90. – P.473–475.
25. Reiner A., Gernsheimer T., Slichter S.J. // Blood. – 1995. – Vol.85. – P.351–358.
26. Kappers-Klunne M.C., van’t Veer M.B. // Br. J. Haematol. – 2001. – Vol.114. – P.121–125.
27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. // Am. J. Med. – 2004. – Vol. 116. – P.590–594.
28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C. et al. // Eur. J. Haematol. – 2005. – Vol.75. – P.60–64.
29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B. // Blood. – 2007. – Vol.110. – P.3526–3531.
30. Godeau B., Porcher R., Fain O. // Blood. – 2008. – Vol.112. – P.999–1004.
31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et al. // Br. J. Haematol. – 2004. – Vol.124. – P.511–518.
32. Fianchi L., Rossi E., Murri R. // Ann. Hematol. – 2007. – Vol.86. – P.225–226.
33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A. // Blood. – 2009. – Vol.113. – P.4834–4840.
34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et al. // Blood. – 2004. – Vol.103. – P.500–506.
35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // Blood. – 2002. – Vol.100. – P.728–730.
36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M. et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. – 2004. – Vol.43. – P.608–610.
37. Li J., Yang C., Xia Y. et al. // Blood. – 2001. – Vol. 98. – P.3241–3248.
38. Basser R.L., O’Flaherty E., Green M. // Blood. – 2002. – Vol.99. – P.2599–2602.
39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol.76. – P.628–638.
40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S. // Exp. Hematol. – 2005. – Vol.33. – P.85–93.
41. Promacta (eltrombopag tablets): US prescribing information. Available at http://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf
42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol.357. – P.2237–2247.
43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. // The Lancet. – 2009. – Vol.373. – P.641–648.
44. Cheng G., Saleh M., Marcher C. // The Lancet. – 2011. – Vol.377. – P.393–402.
45. Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // Blood. – 2013. – Vol.121. – P.537-545.
46. Bussel J., Psaila B., Saleh M. et al. // Blood. – 2008. – Vol.112. – P.1176.
47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. // Haematologica. – 2011. – Vol.96 (Suppl. 2). – P.331.
48. Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. // Haematologica. – 2010. – Vol.95. – P.1167–1175.
49. Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C. // Am. J. Clin. Pathol. –2002. – Vol.117. – P.844–850.
Статья опубликована при поддержке Представительства ООО «GlaxoSmithKline Export Limited» (Великобритания) в Республике Беларусь
Медицинские новости. – 2014. – №3. – С. 11-14.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав