Atroschenko E.S.

Republican Scientific Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus

Sartans or inhibitors of angiotensin-converting enzyme: pros and cons

 Резюме. В кругах специалистов широко дискутируется так называемый «инфарктный парадокс сартанов» Мартина Страуса и С. Верма. Основанием для дискуссии стал метаанализ разных как по дизайну и конечной цели, так и по критериям оценки результатов 21 широко известных исследований, включивших 137 356 пациентов. В них было показано, что риск возникновения острого инфаркта миокарда (ОИМ) при использовании сартанов увеличивается в среднем более чем на 15%. В данной статье проведен объективный анализ реальной ситуации, основанный на учете гетерогенности групп пациентов, режима и характера терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и разными сартанами. Показано, что «сартанобусловленный парадокс» провокации развития ОИМ является предметом бесплодной дискуссии, не обоснованной объективными данными.

Ключевые слова: антагонисты ангиотензиновых рецепторов­ 1 типа (АРА), сартаны, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).

Медицинские новости. – 2014. – №3. – С. 6–8.

Summary. Among experts there is widely discussed the so-called “infarction paradox of the sartans” by Martin Strauss and S. Verma. Meta-analysis of the results of 21 widely known studies including 137 356 patients was the base for discussion. It was showed that the risk of acute myocardial infarction (AMI) when the sartans are used increases more than by 15%. In the given article there was done the analysis of real situation, taking into account heterogeneity of the groups of patients, the mode and nature of the therapy with the inhibitors of angiotensin-converting enzyme and different sartans. It was showed that “infarction paradox of the sartans” is the subject of vain discussions without objective data.

Keywords: antagonists of type 1 angiotensin receptors (sartans), inhibitors of angiotensin-converting enzyme.

Meditsinskie novosti. – 2014. – N3. – P. 6–8.

 «Знание того, что мы знаем то, что знаем, и знаем, чего не знаем и не узнаем, – это и есть истинное знание», – этими словами Коперника (1473–1543) в 2006 г. в американских кардиологических журналах открылась полемика по поводу выбора одного из двух высокоэффективных ингибиторов негативного влияния ангиотензина II (Анг-2) на многие органы и системы – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов Анг-2 (БРА) 1 типа. Основой полемики стала публикация двух английских ученых, Мартина Страуса и С. Верма, о существовании так называемого «БРА – инфаркт миокарда (ИМ)» парадокса [47]. Хотя многие участники обсуждения этого вопроса ссылаются на мнение Е. Левиса о «способности …сартана наряду с нефропротекцией увеличивать на 24% риск сердечно-сосудистых событий у больных с сахарным диабетом 2 типа» [3], уместно по этому поводу заметить, что в самой вышеупомянутой статье таких данных нет [26].

Оживленная дискуссия по поводу так называемого «БРА II-парадокса» началась после публикации результатов довольно крупных метаанализов, гласивших, что риск кардиоваскулярных событий (например, инфаркта миокарда) на фоне приема сартанов увеличивается, чего нет при использовании некоторых «избранных» иАПФ. В частности, в метаанализе 21 исследования (16 – по иАПФ: AASK, ABCD-H, ABCD-N, ALLHAT, ANBP2, CAPPP, DIAB-HYCAR, EUROPA, HOPE, JMIC-B, PART-2, PEACE, PROGRESS SCAT, STOP-2, UKPDS- HDS и 5 – по cартанам: IDNT, LIFE, RENAAL, SCOPE,VALUE), включившего 137 356 пациентов, было показано достоверное увеличение (на 15%, p<0,001) числа острых ИМ, хотя различий в профилактике новых случаев сердечной недостаточности (СН) и мозгового инсульта не было. Исследователи программы CHARM- Alternative [18] представили невероятные данные: назначение одного из лучших сартанов – кандесартана пациентам с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (СДЛЖ), несмотря на эффективный гипотензивный эффект, привело к 53% (p<0,025) повышению случаев возникновения фатальных и несмертельных ИМ. Аналогичные, но не столь значительные по своим негативным последствиям, данные получены в исследованиях, посвященных антигипертензивному действию cартанов (29 375 пациентов из программ LIFE [12], VALUE [20], SCOPE [27]), которые были подытожены в 2006 г. B.M. Cheung и соавт. [10]. В этом же году были опубликованы две противоположные позиции английских [41] и американских [43] ученых. Первые пытались объяснить «БРА-парадокс», базируясь на следующих теоретических предпосылках.

Известно, что гиперактивация РААС сопровождается выбросом большого количества Анг-2 не только при ХСН, но и на стадии ее становления (например, у многих больных с АГ, СД 2 типа). Анг-2 играет центральную роль в риске развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний как посредством своего прямого действия на сосуды, так и через влияние на гемодинамику [1]. Он активирует рецепторы ангиотензина II 1 типа (АТ₁), что сопровождается высвобождением альдостерона с задержкой жидкости, натрия, вазоконстрикцией, повышением сократимости миоцитов, пролиферацией клеток миокарда и сосудов, их гипертрофией, провоспалительным, проокислительным влиянием [24]. Рано или поздно это приводит к развитию АГ, атеросклероза и ИМ, а блокада активности АТ₁-рецепторов с помощью иАПФ или БРА способна по-разному предотвратить эти негативные последствия активации РААС: иАПФ снижают синтез Анг-2, а БРА связываются с АТ₁-рецепторами, предотвращая их негативное действие на многие органы и системы [1].

Блокируя АТ₁-рецепторы, БРА тем самым способствует повышению уровня Анг-2 в плазме крови [24]. Этот неутилизированный Анг-2 ведет к избыточной стимуляции других его рецепторов – 2 типа (АТ₂), ответственных за реализацию иных (благоприятных для пациента) эффектов – ангиогенез, антиапоптоз, вазодилатацию (за счет стимуляции высвобождения NO) [25].

Однако стимуляция АТ₂-рецепторов может привести не только к ожидаемым благоприятным эффектам на органы и ткани, но при определенных обстоятельствах (например, у больных с ХСН) способна спровоцировать избыточную пролиферацию клеток, их фиброз и гипертрофию [24, 38], а также оказать проатерогенное и провоспалительное действие [17, 49]. В эксперименте на мышах было установлено, что чрезмерная стимуляция АТ₂-рецепторов ведет к дисфункции кардиомиоцитов (КМЦ), связанной с нарушением Сa²⁺- и pH-зависимых механизмов. Это сопровождается снижением инотропного отклика КМЦ на действие Анг-2 [34а], что подтверждено у больных с хронической ишемией миокарда [24]. Анг-2 провоцирует разрывы коронарных сосудов, воздействуя на атеросклеротические бляшки, поскольку воздействует на АТ₂-рецепторный механизм обмена матриксной металлопротеиназы-1 в гладкомышечных клетках [22].

Стимуляция АТ₂-рецепторов, несмотря на разнообразие последствий, в целом вызывает больше благоприятных, чем негативных, эффектов, которые могут быть сведены к следующим [2]. Прежде всего, это влияние на калликреин-кининовую систему, которое ранее считалось исключительным достоинством действия иАПФ. Было установлено, что стимуляция АТ₂-рецепторов увеличивает опосредованно с помощью тирозинфосфатазы (SHP-1) экспрессию пролилкарбоксилпептитазы (PRCT), которая является плазменным активатором прекалликреина [51]. Это ведет к активации «PRCT-зависимого прекалликреин-калликреинового пути» и, как следствие, к вазопротективному эффекту за счет влияния на процесс деградации брадикинина. Кардиопротективные эффекты БРА реализуются и иным способом, помимо их влияния на АТ₂-рецепторы, а именно посредством действия на обмен кининов через влияние на их рецепторы (В₁ и В₂), суть которого заключается в следующем [50]. В эксперименте показано, что блокада АТ₂-рецепторов и/или В₁-рецепторов приводит к ремоделированию мышцы сердца, гипертрофии КМЦ за счет провоспалительных механизмов (экспрессии TGF-B₁), активации фосфорилирования ERK 1/2 и снижения продукции NO. Вследствие этого актвация данных рецепторов может обеспечить кардиовазопротективные эффекты в условиях снижения функционирования В₂-рецепторов. Эту стимуляцию АТ₂-рецепторов и кининовых рецепторов В₁ могут обеспечить БРА [50], которые, не исключено, способны оказать и нейропротективное действие.

В среде практических врачей и ряда профессиональных кардиологов сложилось мнение, что иАПФ предупреждают развитие как мозговых инсультов (МИ), так и инфарктов миокарда, а БРА, обладая множественным органопротективным действием, кардиопротективного эффекта не имеют.

Не разбирая подробно результаты, укажем наиболее значительные исследования по применению иАПФ: например, у больных АГ (ALLHAT [4]) по лизиноприлу, QUIET [36] у больных коронарной болезнью сердца (КБС) без явлений ХСН по квинаприлу, который назначался в ранние сроки пациентам после аорто-коронарного шунтирования в течение 3 лет (IMAGE: [39]), назначению трандалоприла больным с КБС без явлений ХСН (PEASE: [8]), периндоприла – пожилым людям с ИМ в анамнезе без явлений систолической дисфункции ЛЖ (PREAMI: [15]) и пациентам, перенесшим или МИ или транзиторную ишемическую атаку (PROGRESS: [37]), рамиприла – больным СД 2 типа (DIABHYCAR: [30]), как и каптоприла (UKPDS [39: 45]), который в скандинавском исследовании (CAPPP: [19]) по его применению у пациентов с АГ не только не снизил риск возникновения ИМ, но повысил (!) частоту возникновения инсультов мозга на 25% (ОР 1,25; 95%, ДИ 1,01–1,55, p=0,044). Во всех перечисленных больших по объему исследованиях риск возникновения ИМ и МИ даже повышался (в ALLHAT соответственно на 10 и 15%) или не отличался от группы плацебо. Н.А. Козиолова [2] отмечает, что идентификация и селекция исследований, включенных в метаанализ, бывает необъективной, что искажает истинность их результатов [48]. Помимо этого гетерогенность данных по контингенту пролеченных пациентов, длительности, режимам и характеру терапии не только затрудняет объединение данных ряда исследований в один массив, а иногда исключает вообще возможность такого объединения, хотя оно и проводится [33, 46]. Это создает предмет бесплодной дискуссии, к счастью для наших пациентов, носящей, как правило, академический характер.

На момент написания своей статьи в защиту сартанов R.T. Tsuyki и соавт. [43] отметили, что в 60 исследованиях по иАПФ, охвативших в общей сложности 104 993 пациентов, и в 5 исследованиях по сартанам (32603 чел. из IDNT [7], LIFE [2], RENAL [9], Scope [27] и VALUE [20]) не установлено в целом негативного их влияния на риск возникновения ИМ и МИ, причем в уникальном, но мало известном исследовании BPLTTC [44], было показано, что их нейро- и кардиопротективное действие не зависит от их гипотензивной эффективности.

В одном из метаанализов, включившем 25 наиболее авторитетных исследований (VALIANT, CHARM, MOSES, ALPINE,LIFE, VALUE и др.) по применению БРА у лиц с высоким риском ИМ и наличием КБС (68711 пациентов) установлено, что сартаны не увеличивают риск развития ИМ, а в плане органопротективного влияния сопоставимы с иАПФ у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, развивавшейся в результате перенесенного ИМ [35]. Любопытно заметить, что в исследовании VALIANT [35] монотерапия каптоприлом или вальсартаном была эффективнее, чем их сочетанием.

В метаанализах последних двух лет [6, 16], выполненных согласно правилам современной статистической обработки данных, не установлено связи БРА и риска развития ИМ. Заметим, что только в метаанализ S. Bangalore и соавт. [6] включено 37 исследований (147020 пациентов), несколько меньше (25) – в публикации A. Freithem и соавт. [16]. Показано, что БРА не увеличивают риск возникновения ни ИМ, ни стенокардии, ни СД 2 типа, но снижают частоту развития МИ на 10% [6], По мнению R.T. Tssuyuki, M.A. McDonald [43], иАПФ остаются препаратами выбора для профилактики ИМ, хотя БРА являются альтернативными иАПФ лекарствами не только для пациентов с ХСН, но и с высоким риском МИ и ИМ и риском развития дисфункций почек, например при наличии АГ и КБС.

При сравнении переносимости иАПФ и БРА при их длительном приеме практически во всех исследованиях БРА показали лучший профиль [5, 32] и, что немаловажно, приверженность больных к их приему (например, приверженность к их приему больных с АГ выше, чем к другим антигипертензивным лекарствам) [23].

В заключение отметим, что имеется немалое количество публикаций, о том, что иАПФ и БРА снижают риск развития рецидивов фибрилляции предсердий (ФП) [14, 28], причем довольно значительно: на кардесартане на 19% [13], на вальсартане у лиц (n=4395) с низкой ФВ ЛЖ еще значительнее – 37% при условии его длительного приема (в исследовании Val-HeFT оно составило 1,9 года) [29], что не подтверждено в ряде других исследований, например в I-PRESERVE [31] по ирбесартану, назначенному пациенту с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, а также по кардесартану у лиц, страдающих АГ с систолической дисфункцией ЛЖ [34 б].

Н. А. Козиолова [2] развеяла миф о проонкогенном действии БРА, который базировался на экспериментальных данных [21]. Согласно исследованию [11], стимуляция АТ₂-рецепторов ассоциировалась со снижением экспрессии проангиогенного сосудистого ангиотелиального фактора роста и с увеличением экспрессии тромбоспондина-1 – этих основных триггеров опухолевой клеточной пролиферации и ангиогенеза. В ряде метаанализов, например I. Sirait et al. [40], также установлена ассоциация между приемом БРА и риском возникновения рака, но корректность этих данных вызвала сомнения. При дальнейших анализах (например, ARBTC [42], охватившего 15 исследований (138729 пациентов), где использовался ирбесартан, вальсартан, лозартан, кандесартан и тельмисартан в течение длительного (12 месяцев) срока), влияние сартана на риск возникновения рака доказано не было.

Вышеприведенные данные показывают, что «сартанобусловленный парадокс» провокации развития ОИМ и влияние сартанов на риск возникновения рака являются предметом бесплодной дискуссии, не обоснованной объективными данными. Все это дает основание считать как иАПФ (в качестве представителей данного класса можно назвать одни из самых последних иАПФ Пренессу, Амприлан и уже давно известный, получивший заслуженное доверие Энап KRKA), так и сартаны (наиболее часто назначаемые в Беларуси Лористу , Вальсакор KRKA) эффективными и безопасными препаратами для лечения пациентов с АГ .

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Атрощенко Е. С. Хроническая сердечная недостаточность. – Минск: Белпринт, 2011. – 154 с.

2. Козиолова Н. А. // Сердце. – 2012. – Т. 11, №5 (67). – C.285–302.

3. Столов С. В.  // Сердце. – 2012. – Т.11, №5 (67). – C.277–284.

4. ALLHAT Officers and Coordination for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid – Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker VS diuretic: The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. – 2002. – V.288, N23. – P.2981–2997.

5. Bangalor S., Kumar S., Messerli F.H. // Am. J. Med. – 2010. – V.123. – P.1016–1030.

6. Bangalor S., Kumar S., Wetrslew J., Messerli F.H. // BMJ. – 2011. – V.342: d 2234/ doi: 10.1136/bmj. d2234.

7. Berl T., Hunsicker L. G., Lewis J.B. et al. // Ann. Intern. Med. – 2003. – V.138. – P.542–549.

8. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. // N. Engl. J. Med. – 2004. – V.351, N20. – P.2058–2068.

9. Brenner B. M., Cooper M. E., de Zeeuw D. et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – V.345. – P.861–869.

10. Cheung B. M., Cheung G. T., Lauder I. J., Kumana C. R. // J. Hum. Hypertens. – 2006. – V.20. – P.37–43.

11. Clere N., Coore I., Faure S. et al. // Int. J. Cancer. – 2010. – V.127, N10. – P.2279–2291.

12. Dahlof B., Devereux R. B., Kjeldsen S. E. et al. // Lancet. –2002. – V.359. – P.995–1003.

13. Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A. et al. // Am. Heart J. – 2006. – V.152, N1. – P.86–96.

14. Fazio G., Pizzuto C., Surea L. et al. // Minerva Cardioangiol. – 2007. – V.55, N3. – P.311–315.

15. Ferarri R. // Arch. Intern. Med. – 2006. – V.166, N6. – P.659–666.

16. Fretheim A., Oldgard-Jensen J., Brors O. et al. // BMC Med. 2012. – V.10. – P.33.

17.Gallinat S., Busche S., Raizada M. K., Sumners C. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2000. – V.278. – P. E357–E374.

18. Granger C. B., McMurray J. J., Yusuf S. et al. // Lancet. – 2003. – V.362. – P.772–776.

19. Hansson L., Lindoholm L. H., Niskanen L. et al.  // Lancet. – 1999. – V.353 (9153). – P.611–616.

20. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. // Lancet. – 2004. – V.363. – P.2022–2031.

21. Kaneira T., Tani T., Takagi T. et al. // Cancer Res. – 2005. – V. 65, №17. – P.7660–7665.

22. Kim M. P., Zou M., Wahl L. M. // J. Leucoc. Biol. – 2005. – V.78. – P.195–201.

23. Kronish I. M., Woodward M., Sergie Z. et al. // Circulation. – 2011. – V.123, N15. – P.611–1621.

24. Levy B. I. // Am. J. Hypertens. – 2005. – V.18, (pt. 2). – P.134S–141S.

25. Levy B. I. // Circulation. –2004. – V.109. – P.8–13.

26. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Clarke W. R. et al. // N. Engl. J. Med. – 2011. – V.345 (12). – P.851–860.

27. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. // J. Hypertens. – 2003. – V.21. – P.875–886.

28. Madrid A. H., Marin I. M., Cervantes C. E. et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2004. – V.5, N3. – P.114–120.

29. Maggioni A. P., Latini R., Carson P. E. et al. // Am. Heart J. – 2005. – V.149, N3. – P.548–557.

30. Marre M., Lievre M., Chatellier G. et al. // BMJ. – 2004. – V.328 (7438). – P.495.

31. Massie B.M., Carson P.E., McMurray J.J. et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – V.359, N3. – P.2456–2467.

32. Matchar D.B., McCory D.C., Orlando L.A. et al. // Ann. Intern. Med. –2008. – V.148, N1. – P.16–29.

33. McDonald M.A., Simpson S.H., Ezcovitz J.A. et al. // BMJ. – 2005. – V.331 (7521). – P.873.

34а. Nacayama M., Yan X., Price R.L. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2005. – V.288. – P. H317–H327.

34б. Palardy M., Ducharme A., Nattel S. et al. // Can. J. Cardiol. –2008. – V.24, N9. – P.709–713.

35. Pfeffer M.A., McMurray J.J.V., Velazguez E.J. et al. // N. Engl. J. Med. – 2003. – V.349. – P.1893–1906.

36. Pitt B., O Nell B., Feldman R. et al. // Am. J. Cardiol. – 2001. – V.87, N9. – P.1058–1063.

37. PROGRESS Colaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6 105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. – 2001. – V.358 (9287). – P.1033–1041.

38. Reudelhuber T.L. // Hypertens. – 2005. – V.46. – P.1261–1262.

39. Rouleau J. L., Warnica W.J., Baillot R. et al. // Circulation. – 2008. – V.117, N1. – P.24–31.

40. Sipahi I., Debanne S. M., Rowland D. Y. et al. // Lancet Oncol. –2010. – V.11, N7. – P.627–636.

41. Srauss M. H., Hall A. S. // Circulation. –2006. – V.114, N8. – P.838–854.

42. The ARB Trialists Collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138769 individuals // J. Hypertens. – 2011. – V.29, N4. – P.623–635.

43. Tsuyuki R. T., McDonald M. A. // Circulation. –2006. – V.114, N8. – P.855–860.

44. Turnbull F. Blood pressure- independent effects for agents inhibiting the renin- angitensin system. In: Program and abstracts from the 15 Eur. Meeting on Hypertension, June 17–21, 2005. – Milan Available at: http://www.medscape.com/viewar-ticle/507293,Accessed Feb. 28, 2006/

45. UKPDS: UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular comlications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group // BMJ. – 1998. – V.317 (7160). – P.713–720.

46. Uerdecchia P., Angeli F., Gattobigio R., Reboldi G. P. // Eur. Heart J. – 2005. – V.26, N22. – P.2381–2386.

47. Verma S., Strauss M. // BMJ. – 2004. – V. 329. – P.1248–1249.

48. Walcer E., Hernandes A.V., Kattan M.W. // Cleve. Clin. J. Med. – 2008. – V.75, N6. – P.431–439.

49. Widdop R.E., Jones E.S., Hannan R.E., Gaspari T.A. // Br. J. Pharmacol. – 2003. – V.140. – P.809-824.

50. Xu J., Carretero O.A., Shesely E.G. et al. // Exp. Physiol. – 2009. – V.94, N3. – P.322–329.

51. Zhu L., Carretero O. A., Xu J. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. – 2012. – V.302, N12. – P. H2553–2559.

Медицинские новости. – 2014. – №3. – С. 6-8.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.