Grigorovich N.A., Grigorovich T.M., Doroftienko S.F. 

Minsk

Current issues of screening and monitoring of malignancies

Резюме. В основе организации скрининга и мониторинга злокачественных новообразований, а попутно и так называемых «нормальных» (возрастных) заболеваний, лежат прежде всего методы современного лабораторного анализа. Клиническое и инструментально-диагностическое обследование, как правило, должно занимать вторичное положение по отношению к лабораторным (биохимическому, гемостазиологическому и иммунологическому) исследованиям. Разработаны простые, широко доступные, информативные методы скрининга и мониторинга злокачественных новообразований, и приоритет должен принадлежать им. В условиях внедрения методов молекулярной генетики, биохимии и иммунологии в поликлиническую практику методы клинического физикального обследования теряют свое первоначальное (первостепенное) значение и могут быть исключены или займут последнее место при обследовании пациента, при проведении скрининга, мониторинга или медицинской диспансеризации.

Ключевые слова: скрининг и мониторинг новообразований, лабораторные исследования, взаимосвязь лабораторных и инструментальных исследований.

Медицинские новости. – 2013. – №12. – С. 57–60.

Summary. Modern screening and monitoring of malignancies and the so-called “normal” (age-related) diseases are based on the methods of modern laboratory analysis. Clinical and instrumental examination should be secondary to laboratory (biochemical, hemostasiological and immunological) analysis. There were developed simple, widely available and informative methods of screening and monitoring of malignancies. The methods of clinical physical examination lose their original meaning under the introduction of the new methods of molecular genetics, biochemistry and immunology in polyclinics. The old methods may be eliminated or take the last position in patients’ examination.

Keywords: screening and monitoring of malignancies, laboratory research, correlation of laboratory and instrumental research.  

Meditsinskie novosti. – 2013. – N12. – P.  57–60.

Основу ранней диагностики злокачественных новообразований составляет онкологический скрининг. Эта массовая медицинская процедура проводится с целью выявления лиц, у которых злокачественные опухоли могут быть заподозрены, но клинически себя еще не обнаружили.

Мониторинг больных со злокачественными новообразованиями – это медицинская процедура, состоящая в регулярном наблюдении за излеченными по поводу новообразований (третья клиническая группа), у которых из клеток так называемой «остаточной опухоли» может развиться рецидив или отдаленные метастазы [3, 16, 21, 36]. Комплексное лечение больных с опухолями основных локализаций оказывается нерадикальным примерно у 20–25% и требует продолжения наблюдения и специальной терапии [29]. Сроки возникновения рецидивов или отдаленных метастазов могут составлять от нескольких месяцев до 10–25 лет.

Выявление и удаление злокачественной опухоли на доклинической стадии ее развития, как и рецидива или метастазов, – основа излечения или значительного продления жизни больных [9,21,29].

В процессе скрининга и мониторинга злокачественных новообразований выявляются и другие сопутствующие (так называемые «нормальные» по В.М. Дильману) [23], чаще всего возрастные заболевания (избыточный вес, СД II типа, гипертоническая болезнь, гипотиреоз и т.д.), которые также требуют специального лечения. Поэтому скрининг и мониторинг злокачественных новообразований приближается к другому массовому медицинскому мероприятию – медицинской диспансеризации. Весьма важно снижение материальных расходов по сравнению с тем, когда каждое из них проводится отдельно [15].

Подготовка медицинского персонала по программам врачей общей практики, включающим обязательно помимо онкологии гинекологию, урологию, внутренние и хирургические болезни на уровне знаний и опыта амбулаторного врача, обучение лечению наиболее часто встречающихся болезней этих классов по МКБ-10, а также обеспечение врача общей практики малыми формами компьютерной техники (ноутбуки) с соответствующими кибернетическими программами, в том числе с возможностью печатать необходимые рецепты и медицинскую документацию, делает труд поликлинического врача интересным и творческим [13, 14, 26]. Подготовленный на современном уровне и технически вооруженный, врач первичного звена медицинской службы будет морально удовлетворен своей деятельностью. Вследствие этого увеличивается экономическая эффективность процедур здравоохранения [15].

Лабораторные и инструментальные средства скрининга, мониторинга и медицинской диспансеризации за последние десятилетия стремительно изменились за счет автоматизации процессов исследования и внедрения в практику методов молекулярно-генетического и иммунологического анализов [16, 25, 28, 31, 32, 36]. Однако и в наши дни нередко врачи прежде всего выясняют жалобы больных, назначают длительное физикальное обследование, осмотр врачами различных узких специальностей.

Обоснованно полагаем, что в основу рассматриваемой деятельности должно быть положено лабораторное обследование пациента с помощью современных лабораторно-диагностических комплексов [8]. Проведение лабораторного исследования, оценка состояния гомеостаза позволяют отнести пациента к практически здоровым, рекомендовать ему с учетом возраста меры лекарственной профилактики, направленной на предупреждение старения, и следовательно, понижения вероятности появления опухолевых и сердечно-сосудистых заболеваний [17].

Желательно целенаправленно планировать средства семьи для обследования женщин на ранний рак гениталий, молочных желёз, щитовидной железы, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, используя для этого методы УЗИ, компьютерной томографии, маммографии. У мужчин обязательны рентгенофлюорографическое исследование легких и определение простатоспецифического антигена (ПСА) [16]. Определение гормонального статуса (уровень тиреоидных половых гормонов и гонадотропинов) позволяет своевременно поставить вопрос о заместительной гормональной терапии и тем самым сохранить яркость жизни и избежать развития психической депрессии [17, 23].

Современное расширенное биохимическое, включая гемостазиологическое, исследование крови помогает эффективно диагностировать отклонение белкового, углеводного, липидного и минерального обменов, оценить состояние печени, поджелудочной железы и почек, выявить скрыто протекающий воспалительный процесс, а также возможность развития злокачественной опухоли.

Внедрение в практику молекулярно-генетического метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяет обнаружить в крови одну клетку злокачественной опухоли среди ста тысяч нормальных [25]. Автоматизируются методы цитологической диагностики рака. Повсеместное (на уровне областей и районов) внедрение ультразвукового сканирования, компьютерной томографии и ядерно-магнитного резонанса открывают возможность диагностировать злокачественные и другие заболевания на доклинической стадии [9, 30]. Методы медико-генетического анализа позволяют научно обоснованно формировать группы повышенного риска по опухолям, возникновение которых, как уже доказано, обусловлено мутациями определенных генов клеток-мишеней. К ним относятся рак молочной железы, рак яичников, толстой кишки, желудка, предстательной железы.

Методы ПЦР позволяют обнаружить компоненты онкогенов в биологических средах организма и с высокой вероятностью предсказать развитие новообразований за многие годы до клинического проявления и принять соответствующие профилактические меры.

По сути возникла новая медицинская проблема, которую предстоит решать. Речь идет о превентивном лечении больных со злокачественными новообразованиями на донозологической стадии развития. Такой подход должен прийти на смену существующей практике ожидания развития молекулярно-генетически и биохимически выявляемых опухолей в клинически манифестированные, для которых существуют стандартные протоколы лечения. На пути использования молекулярно-генетических методов диагностики опухолей стоят два препятствия: высокая стоимость самих исследований и отсутствие у подавляющей части населения желания пройти современное медицинское обследование, чтобы диагностировать и излечить, задержать развитие на долгие годы прежде всего таких болезней, как онкологические и сердечно-сосудистые. Определенная ответственность в этой ситуации лежит и на министерстве здравоохранения республики, которое недостаточно энергично ставит перед правительством вопрос о приобретении современных средств для выявления злокачественных новообразований, динамического наблюдения за эффективностью их лечения. Речь идет о методах позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), метода «КТ+ПЭТ», а также спирального УЗИ с вращающимся датчиком [4, 5, 7, 22, 33, 34]. Эти методы позволяют выявлять и точно определять расположение и распространение опухоли полых органов: бронхов, пищевода, кишечника.

За диагностические исследования этой группы белорусские граждане вынуждены платить валютой в России или других странах дальнего зарубежья.

Высокая стоимость современных методов исследования, которые на десятилетия останутся доступными лишь для небольшой части населения (так называвемой элиты), является основанием для разработки и внедрения в практику высокоинформативных и недорогих массовых методов скрининга и мониторинга опухолей, как, впрочем, и других заболеваний. Так, например, для этих целей была разработана группа методов и информационно-диагностическая система «Прогноз» [13, 14, 26], которые в свое время применялись для обследования населения зоны аварии Чернобыльской АЭС [10, 11]. Они могут использоваться и сейчас на фельдшерско-акушерских пунктах, в лабораториях участковых и районных больниц. Оснащенные аппаратом УЗИ, лабораторной техникой, нередко и методами цитологического исследования, учреждения районного звена здравоохранения должны взять на себя ответственность за эффективность скрининга и мониторинга злокачественных новообразований, работая в содружестве с соответствующими по профилю учреждениями районного, областного и республиканского масштабов.

Теоретической основой разработки и внедрения подобных методов стало подтверждение уже имевшихся наблюдений об интимной внутренней связи между такими типовыми патологическими процессами, как опухолевый рост и воспаление [1, 12]. Недостаточность кровообращения минимальной опухоли, размеры которой едва превышают 2 мм, приводит к тому, что уже на этой стадии опухоль начинает некротизироваться и индуцировать воспалительную реакцию организма-носителя. Продукты жизнедеятельности лаброцитов, полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов могут как уничтожить клетки опухолевого зачатка, так и стимулировать их пролифирацию прежде всего за счет новообразования вокруг опухоли растущих и внедряющихся в нее кровеносных капилляров. Пролиферирующие и некротизирующиеся из-за недостаточности капиллярного кровообращения клетки опухоли оказывают продуктами своей жизнедеятнльности и распада – цитокинами системное действие на организм носителя опухоли, обусловливая биохимические сдвиги в составе крови, что может быть зарегистрировано сравнительно простыми методами. Клеточный материал воспалительной реакции, формирующиеся кровеносные капилляры составляют по сути строму опухоли. Технически простые с высокими показателями «эффективность/стоимость» методы исследования крови остаются на своем месте как в скрининге и мониторинге злокачественных новообразований, так и в выявлении некоторых других заболеваний с выраженной воспалительной компонентой. Методы этой группы, направленные на обнаружение нарушений гомеостаза, не являются «специфическими» для диагностики злокачественных опухолей. Вместе с тем они позволяют обнаружить в организме очаг пролиферации и некроза соматических клеток. Если у обследуемого нет других причин для развития в организме такого источника деструктивно-репаративных изменений, то выявление нарушений биохимического состава крови, характерных для носителя злокачественных новообразований, дает основание предположить вероятность их наличия и начать исследования, используя методы от простейших физикальных до сложнейших инструментальных для топической диагностики этого очага.

Простейшим из методов, предложенных для диагностики рака, можно считать тест Болена [2, 13, 14, 40, 41]. Тест положителен не только при развитии опухоли, но и у беременных. Биохимической основой его оказалось повышение в крови содержания фибриногена, что придает высохшим на стекле отпечаткам капель нативной крови особую форму – «лагун». У здоровых отпечатки на стекле сплошные. Этот метод заслуживает обязательного внедрения в набор тестов стандартного анализа крови и может быть применен на фельдшерских акушерских пунктах, в лабораториях участковых и районных больниц [20]. Сотрудниками РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова методом электронно-парамагнитного резонанса (ЭПР) установлено, что возникающие при опухолевом росте продукты нарушений белкового обмена вызывают не только снижение, но и изменение конформации альбуминов крови [28]. Нами в качестве метода оценки конформационного состояния этого белка крови была использована известная реакция его с метиленовым синим при нагревании [6, 19, 38, 39]. Применяются и биохимические и гемостазиологические исследования крови, проводимые по современным технологиям [17,19]. Впервые было установлено увеличение соотношения грубодисперсного белка плазмы крови фибриногена к мелкодисперсному ее белку альбумину у людей, считающих себя практически здоровыми, но уже имеющих скрыто протекающий процесс клеточной пролиферации некроза и воспаления [18]. При наличии условий одновременно с описанными выше рекомендуем проводить еще два лабораторных исследования, с учетом сведений о содержании в крови обследуемого не только фибриногена и альбумина, но и редуцирующей активности сыворотки крови в отношении раствора метиленового синего при нагревании, отражающей сдвиги в конформации молекул альбумина [19]. На основании полученных данных находят лабораторные онкодиагностические коэффициенты (ЛОДК), так называемые ЛОДК-1, ЛОДК-3 и ЛОДК-4 (или КДГ: коэффициент Дорофтиенко–Григорович). Приводим формулы расчетов упомянутых лабораторно-онкологических диагностических коэффициентов:

ЛОДК-1 = 100 Ф / А

ЛОДК-3 = 100Ф+ВОМС (с) / А

ЛОДК-4 (КДГ) = Ф (г)+ВОМС (мин),

где Ф – фибриноген (г/л), А – альбумин (г/л), ВОМС – время обесцвечивания 0,2 мл 0,15% раствора метиленового синего, нагреваемого в 1 мл сыворотки крови при 100 ^оС (мин). Дискриминантными при 99% вероятности достоверности различий оказались следующие значения: для ЛОДК-1 – 7,7; ЛОДК-3 – 19,5; ЛОДК-4 (КДГ) – 13,23.

При величине дискриминанты, равной или больше указанных значений, обследуемого относят к группе лиц – вероятных носителей злокачественных новообразований, а при меньшем значении дискриминанты – к группе лиц с высокой вероятностью отсутствия такового. Результаты приведенных выше лабораторных тестов исследования «на рак» характеризируются следующими диагностическими параметрами: диагностическая чувствительность, диагностическая специфичность, диагностическая эффективность, диагностическая ценность положительного заключения (ДЦ+) и отрицательного заключения (ДЦ–) (таблица) [27].

Таблица. Диагностические параметры рекомендуемых простейших лабораторных тестов скрининга и мониторинга злокачественных новообразований, %

 Обнаружение у практического здорового пациента сдвигов показателей крови, указывающих на вероятность злокачественного образования, требует клинико-инструментального обследования: анализируются жалобы, проводится полное физикальное обследование одним врачом [15], изучаются специальные опухолево-ассоциированные маркёры пациента [24, 28]. Это дорогой метод, но для диагностики и оценки эффективности специального лечения необходимый.

При подозрении на опухоль головного мозга оценивается уровень неспецифической энолазы и раково-эмбриональный антиген (РЭА); при подозрении на медуллярную карциному щитовидной железы определяют уровень кальцитонина; на рак молочной железы – Са 15.3, РЭА; на рак желудка – Са 72.4, Са 19.9, Са 125; на рак поджелудочной железы – СА 19.9; на рак печени – альфа-фета-протеин (АФП). При подозрении на новообразование кишечника и толстой кишки определяют содержание РЭА, Са 19.9; на новообразование яичников – определяют Са 125 и уровень АФП. Последний маркёр должен быть определен и при опухоли яичка. У мужчин, начиная с 40 лет, обязательно оценивать содержание в крови простатоспецифического антигена (ПСА).

Меньше возможностей определить опухолевые маркёры, вырабатываемые клетками мелкоклеточного рака легкого (неспецифическая энолаза крови). Макро- и микроглобулины определяют при лимфопролиферативных заболеваниях. Маркёр ЦИФРА-21 желательно изучать при плоскоклеточном раке легкого и раке мочевого пузыря, впрочем, как и «ангиостимулирующий фактор».

В последнее время стали появляться так называемые «чипы» для определения в одной пробе крови одновременно всех основных опухолево-ассоциированных маркёров. Перечисленные маркёры опухолей определяются автоматизированными устройствами, работающими на основе принципов иммуно-биохимического или иммуно-радиологического исследования.

Следует иметь в виду, что не все маркёры обладают достаточной диагностической чувствительностью и специфичностью.

Лабораторные исследования, включая опухолевые маркёры, при мониторинге необходимо повторять по крайней мере один раз в 2–3 месяца, так как они являются объективными «биохимическими симптомами», позволяющими судить об эффективности специфического лечения, излеченности, времени возникновения рецидивов или метастазов опухоли, скорости их развития и распространенности. Эти данные позволяют вносить в лечение необходимые коррективы.

В зависимости от результатов лабораторных исследований, характера жалоб и данных физикального обследования планируются и проводятся, желательно в предельно сжатые сроки, интроскопические исследования, включая при необходимости УЗИ щитовидной и молочной желёз, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, органов малого таза, компьютерную томографию различных областей или всего тела, ЯМР-томографию. При возможности следует рекомендовать проведение позитронно- эмиссионной томографии (ПЭТ), исследование методом «КТ+ПЭТ» [4, 5, 7, 22, 30, 33–35, 37].

Клинико-инструментальное обследование в зависимости от конкретной ситуации может быть начато с эндоскопических исследований с проведением биопсии (эзофаго-гастро-фибро-дуоденоскопия, ректороманоскопия, колоноскопия или сигмоскопия, а также ректальное УЗИ с биопсией предстательной железы).

При планировании как хирургического, так и консервативного лечения в случае диагностики злокачественного новообразования желательно выполнять изотопную ренографию.

Исследование с целью скрининга злокачественных опухолей по изложенной выше программе, начинающееся с развернутого морфологического и биохимического исследования крови, целесообразно проводить не реже одного раза в два года.

Таким образом, в основе организации скрининга и мониторинга злокачественных новообразований, а попутно и так называемых «нормальных» (возрастных) заболеваний лежат прежде всего методы современного лабораторного анализа. Клиническое и инструментально-диагностическое обследования, как правило, должны занимать вторичное положение по отношению к лабораторным (биохимическому, гемостазиологическому и иммунологическому) исследованиям. Разработаны простые, широко доступные, информативные методы скрининга и мониторинга злокачественных новообразований, приоритет должен принадлежать им. В условиях внедрения методов молекулярной генетики, биохимии и иммунологии в поликлиническую практику методы клинического физикального обследования теряют свое первоначальное значение, могут быть исключены или займут последнее место при обследовании пациента, при проведении скрининга, мониторинга или медицинской диспансеризации.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Абелев Г.И., Эрайзер Т.Л. // Биохимия. – 2008. – Т.73, вып.5. – С.605–618.

2. Абрамова Т.А., Кеершенгольц Б.М., Морозов В.А. Патент РФ №112137420 (13С1). Способ выявления группы «опухолевого риска» и скрининга ранних стадий опухолевых заболеваний.

3. Анисимов В.Н., Егормин П.А., Бернштейн Л.М. и др. // Биол. эксперим. биол. и мед. – 2005. – Т.139, №6. – С.691–694.

4. Бекман И.Н. // Ядерная медицина. – М.: МГУ, 2010. – 374 с.

5. Бойков И.В., Труфанов Г.Е., Тарасов В.А. // Лучевая диагностика и терапия. – 2010. – №4. – С.48–55.

6. Винцлер Р.В. Успехи в изучении рака. – М.: И.Л. – 1955. – Т.1. – С.388–426.

7. Важенин А.В., Афанасьева Н.Г., Важенина Д.А. и др. // Вестн. РНЦРР. – 2011. – №11. – С.1–12.

8. Григорович Н.А., Сидорович М.Н. // Актуал. пробл. онкол. и мед. радиол. – Мн., 1985. – С.57–60.

9. Григорович Н.А. // Актуал. пробл. онкол. и мед. радиологии. – Мн., 1986. – С.29–32.

10. Григорович Н.А. // Здравоохр. Белоруссии. – 1991. – №8. – С.6–11.

11. Григорович Н.А. // Вестн. АМН СССР. – 1991. – №8. – С.36–40.

12. Григорович Н.А. // Актуал. пробл. онкол. и мед. радиол. – Мн., 1993. – С.40–61.

13. Григорович Н.А., Круглый А.З., Круглый З.Л. и др. Вычислительная лабораторно-клиническая система для скрининга злокачественных новообразований. – Мн., 1994. – 47с.

14. Григорович Н.А., Круглый А.З., Круглый З.Л. и др. // Мед. новости. – 1996. – №1. – С.16–18.

15. Григорович Н.А., Малевич К.Н., Григорович М.Н. // Мед. новости. – 1999. – №10. – С.29–34.

16. Григорович Н.А. // Мед. новости. – 2002. – №11. – С.9–13.

17. Григорович Н.А., Григорович Т.М., Дорофтиенко С.Ф. // Рецепт. – 2011. – №4(78). –. – С.88–99.

18. Григорович Н.А., Сержан Т.А. Патент РБ №7458. Биохимический способ скрининга злокачественных новообразований по Н.А.Григоровичу.

19. Григорович Н.А. Патент РБ №12320. Способ диагностики злокачественных новообразований.

20. Григорович Н.А. Григорович Т.М. Патент РБ №16505. Способ предварительной диагностики опухолевого заболевания.

21. Грицман Ю.Я. Диагностика и тактические ошибки в онкологии. – М.: Медицина, 1981. – 169 с.

22. Дмитращенко А.А., Рязанов В.В. Современная лучевая диагностика в многопрофильном лечебном учреждении. – СПб., 2004. – 101 с.

23. Дильман В.М. Четыре модели медицины. – Л., 1987. – 254с.

24. Зуева Е.Е. Иммунодиагностика в клинике внутренних болезней. – СПб., 2011. – 35 с.

25. Костюк С.А., Холуп Г.Я., Бадыгина Н.А. и др. // Мед. новости. – 2004. – №1. – С.24–30.

26. Круглый А.З., Григорович Н.А., Круглый З.Л. и др. Руководство пользователя программы «Прогноз» вычислительной лабораторно-клинической системы для скрининга злокачественных новообразований. – Мн., 1994. – 37 с.

27. Меньшиков В.В. // Клин. лабор. диагностика. – 1996. – №5. – С.4–12.

28. Машевский А.А. // Клин. онкология. – Мн., 2003. – С.72–95.

29. Осинская С.П., Глузман Д.Ф., Чехун В.Ф. // Тр. 4-го съезда онкол. и радиологов СНГ. – Баку, 2006. – Т.1. – С.113–115.

30. Рязанов В.В. // Современные технологии в клинической медицине: сб. м-лов конф. – СПб., 2008. – С.100–101.

31. Сабиров А.Х., Нямцу Е.Л., Вележанина О.С. // Рос. биотерапевт. журн. – 2006. – №2. – С.24–26.

32. Сабиров А.Х., Нямцу А.М., Изгейм В.П. и др. // Онкоурология. – 2006. – №4. – С.11–13.

33. Скворцова Т.Ю., Бродская З.Л., Малахова Е.С. и др. // Лучевая диагностика и терапия . – 2010. – №4. – С.5–7.

34. Толстанова М.С., Тютин Л.А., Рыжкова Д.В. и др. // Вопр. онкологии. – 2008. – Т.54, № 4. – С.439–444.

35. Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Лыткин М.В. и др. // Соврем. лучевая диагностика в многопрофильном лечебном учреждении. – СПб., 2004. – С.290–291.

36. Холланд С., Стюарт С., Массеря К. // Онкол. журн. – 2012. –Т.6, №1. – С.5–14.

37. Anderson H., Price P. // Eur. J. Cancer. – 2000. – V.36. – P.2028–2035.

38. Blecc M. // Cancer Res. – 1947. – V.7. – N6. – P.321–325.

39. Blecc M. // Dis. Chest. –1949. –V.16, N2. – P.169–177.

40. Bolen H.L., Mass F.R. // J. Lab. Clin. Med. – 1942. –V.27, N12. – P.1522–1535.

41. Bolen H.L. // Amer. J. Surg. – 1944. – N3. – P.316–325.

Медицинские новости. – 2013. – №12. – С. 57–60.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.