Silivontchik N.N.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Otilonium bromide (Spasmomen^®): description of the drug and its clinical effects

 

Резюме. Представлена характеристика особенностей химической структуры, механизма действия и клинических эффектов препарата из группы четвертичных производных аммония – отилония бромида. Приведены результаты контролируемых исследований применения отилония бромида при синдроме раздраженного кишечника.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, лечение, отилония бромид.

Медицинские новости. – 2013. – №8. – С.14– 18.

Summary. In the article there are the characteristics of chemical structure, action mechanism, and clinical effects of the drug from the group of quaternary derivatives of ammonium – otilonium bromide. There are given the results of controlled trials of otilonium bromide usage in irritable bowel syndrome.

Keywords: irritable bowel syndrome, treatment, otilonium bromide.

Meditsinskie novosti. – 2013. – N8. – P.5 – 14.

Хронические рецидивирующие абдоминальные боли и вздутие живота с нарушением функции кишечника – частые жалобы пациентов в первичной медицинской помощи и на амбулаторном приеме гастроэнтеролога. Основная причина таких симптомов – функциональные расстройства кишечника и, прежде всего, синдром раздраженного кишечника (СРК), который определяется как «функциональное кишечное расстройство, при котором абдоминальная боль или дискомфорт ассоциируется с дефекацией или изменением поведения кишечника и особенностями расстройств дефекации» [31].

Механизмы СРК множественные: генетическая предрасположенность, взаимодействие «головной мозг – желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)», психосоциальные, нарушения моторики, висцеральная гиперчувствительность. И среди них наиболее важная роль, в том числе с учетом реальных возможностей коррекции, отводится нарушениям моторики, что отмечается многими авторитетными исследователями, национальными и международными согласительными документами (Римский III Консенсус, 2006; American College of Gastroenterology, 2009) [5, 6, 11, 14, 28, 29, 39, 40, 44]. Нарушения моторики включают такие явления, как гиперконтрактильность, гиперреактивность, повышение тонуса, обусловливающие клинические симптомы и требующие фармакотерапии [24, 37].

Проблема фармакотерапии функциональных расстройств кишечника, прежде всего СРК, в плане коррекции симптомов и предупреждения рецидивов не решена. Практическое руководство в данной области – Римский III Консенсус включает рекомендации по ведению пациентов лишь в общем виде и не содержит согласительных положений в отношении фармакотерапии. В качестве перспектив лечения эксперты Консенсуса ориентируют на развитие препаратов с прицельным воздействием на отдельные сегменты ЖКТ. Для кишечника такие препараты есть, один из них – отилония бромид, который в мире используется с 80-х годов прошлого столетия. Врачи и пациенты нашей рес-публики впервые познакомились с оти-лония бромидом (Спазмомен®, Berlin Chemie) в 2010 г. и сейчас препарат широко используется в практике.

Общая характериcтика отилония бромида

Отилония бромид – препарат из группы четвертичных производных аммония (в данную группу кроме отилония бромида входят N-бутилскополаммония бромид, пинаверия бромид и циметропиума бромид). Четвертичные производные аммония блокируют мускариновые рецепторы, локализующиеся на внешней мембране мышечной клетки [16]. Кроме того, отилония бромид и пинаверия бромид обладают свойствами блокаторов кальциевых каналов. Препараты используются для лечения моторных гастроинтестинальных расстройств, ассоциирующихся с абдоминальной болью и дискомфортом.

Особенности химической структуры отилония бромида обеспечивают его принципиальные характеристики:

1) плохое всасывание при приеме внутрь, благодаря чему отсутствуют системные фармакологические эффекты;

2) транспорт в нейромышечные соединения и миоциты, где отилония бромид проявляет свою активность в кальциевых каналах и рецепторах, определяющих висцеральную чувствительность и мышечное сокращение;

3) избирательная активность в отношении миоцитов ЖКТ (преимущественно толстой кишки).

Вследствие плохого всасывания концентрация отилония бромида в крови после приема внутрь составляет менее 3% [16, 42]. Исследованиями с меченным радиоактивным изотопом отилонием после приема внутрь показано распределение препарата с очень низким уровнем в плазме в сравнении гастроинтестинальным трактом. Так, с ЖКТ было ассоциировано около 99% радиоактивности (3% – в желудке, 11% – в тонкой кишке, 36% – в слепой, 49% – в толстой и прямой кишке), которая персистировала более 24 часов [16]. В других органах радиоактивность не определялась совсем, не зарегистрировано перехода препарата через гематоэнцефалический барьер. В печени, обеспечивающей экскрецию, зарегистрирована слабая радиоактивность. Сходные результаты получены у здоровых волонтеров – низкая концентрация в крови и моче [43].

В ранних исследованиях in vitro и in vivo была показана способность оти-лония бромида проявлять наибольший эффект в гладкомышечной ткани различных отделов ЖКТ с максимальной активностью в толстой кишке [16]. В исследованиях in vitro показана аффинность отилония бромида к мышечному слою толстой и прямой кишки. Установлено, что препарат аккумулируется во внутреннем слое циркулярной мускулатуры и в подслизистом слое толстой кишки, являющихся главным местом его действия и реализации основных эффектов [4].

Механизм действия отилония бромида

Эффекты отилония бромида хорошо изучены в ряде экспериментальных и клинических исследований [7, 13, 16, 18, 19, 21, 24, 30, 33–35, 43]. Установлено, что эти эффекты множественные:

??прямая блокада кальциевых каналов L-типа в мышечных клетках – кальций является ключевым и строгим регулятором мышечного сокращения;

??блокада мускариновых рецепторов (М₁, М₂, М₃, М₄, М₅-AChR) – ацетилхолин является главным нейротрансмиттером ЖКТ;

??блокада тахикининовых рецепторов (NK_1-2), экспрессирующихся в эпителиальных, мышечных и нервных клетках ЖКТ;

??блокада нейрокининовых рецепторов (NK₂), участвующих в интестинальной моторике;

??блокада нейрокининовых рецепторов (NK₂), участвующих в интестинальной чувствительности и гипералгезии.

Главный результат комбинированного действия отилония бромида на холинергические пути, NK рецепторы и кальциевые каналы – мышечная релаксация, что оказывает влияние на «три главных пункта»: 1) моторику, 2) болевую чувствительность и 3) нарушенную висцеральную чувствительность [42].

Исследованиями показана способность отилония бромида in vitro и in vivo ингибировать контрактильность сигмовидной кишки и снижать чувствительность к растяжению толстой кишки [13, 38, 43]. Недавно in vitro было показано, что отилония бромид ингибирует основные паттерны моторики сигмовидной кишки: тонус гладкомышечных клеток, ритмические фазовые сокращения, индуцируемые интерстициальными клетками Cajal и сильные сокращения, индуцируемые стимуляцией моторных нейронов кишечника [19].

У здоровых волонтеров прием 40–200 мг отилония бромида приводил к дозозависимому увеличению общего времени гастроинтестинального транзита, в то время как ороцекальный транзит не изменялся, что доказывает толстокишечные эффекты препарата [43].

Подавляющее число исследований в отношении отилония бромида выполнено у пациентов с СРК. Показано, что при СРК постпрандиальная толстокишечная моторная активность более выражена и продолжительна по сравнению со здоровыми [32, 36]. Отилония бромид может достоверно укорачивать ответ толстой кишки на прием пищи. Отилония бромид изменяет ректосигмоидное растяжение, повышая ректосигмоидную податливость [13].

Висцеросенситивность – ключевая цель лечения СРК, особенно у пациентов, имеющих спазматические абдоминальные боли и дискомфорт. Пациенты с СРК часто имеют низкий порог чувствительности к колебаниям давления и объема толстой и прямой кишки, которые воспринимаются как боль, что доказано исследованиями с помощью баростата [10, 27]. Показано, что растяжение кишки с использованием объема 300 мл или менее вызывает у большинства пациентов с СРК болезненные ощущения по сравнению со здоровыми субъектами. Эти данные указывают на то, что сниженный порог у пациентов с СРК может быть обусловлен как патологической висцеральной перцепцией, а триггерный ноцицептор локализуется в кишечной стенке, так и патологическими афферентными путями в ЦНС или патологическим уровнем висцеральной чувствительности в ЦНС. Висцеральная перцепция измерялась у 15 пациентов путем тестирования баростатом до и через 1 неделю лечения отилонием (40 мг 3 раза в сутки). После лечения отилонием уровень давления, при котором ощущалась боль, был достоверно выше, и это касалось не только давления, но и объема.

Модуляция висцеральной гиперчувствительности, участвующей в формировании боли и дискомфорта, отилонием может осуществляться посредством различных механизмов. Прежде всего, влияние на ток кальция и расслабление гладкой мускулатуры, следствием чего становится лучшая адаптация к растяжению и к воздействию других стимулов, которые являются причиной болей у пациентов с СРК. Второй механизм – модуляция гиперсенситивности через антагонистическую активность в отношении рецепторов тахикинина NK₂, локализующихся в афферентных нервах и непосредственно формирующих пути висцеральной гипералгезии: ноцицептивная реакция желудка или колоректальное растяжение определяют активацию NK рецепторов, участвующих в механизмах формирования боли, дискомфорта и гипералгезии [13].

Кроме того, гистохимическими и иммунофлюоресцентными исследованиями доказана способность отилония бромида оказывать прямой эффект на толстокишечный эпителий: в изолированных толстокишечных криптах человека и крыс показана способность через кальциевые сигнальные пути (блокада кальциевых сигнальных событий) и через ацетилхолин (блокада эпителильных М₃ мускариновых рецепторов, проявление активности антимукариновых рецепторов) приводить к антисекреторному эффекту при СРК с диареей [30]. Фармакологический профиль и иммунофлюоресцентные исследования показали, что отилония бромид ингибирует механизмы, которые тесно участвуют в промоции интестинальной секреции жидкости, а гистохимическими исследованиями установлено, что антихолинергический эффект отилония бромида в интестинальных криптах является специфическим.

Таким образом, отилония бромид обладает потенциалом, который посредством нескольких механизмов может редуцировать симптомы СРК.

Клинические эффекты отилония бромида

К настоящему времени накоплен опыт и известны результаты целого ряда исследований, в том числе рандомизированных контролируемых (РКИ), которые доказали эффект препарата в отношении кишечных симптомов при хорошей толерантности и безопасности. Показана способность достоверно уменьшать симптомы, такие как боль и абдоминальный дискомфорт, вздутие, нарушения стула; эффект поддерживался и усиливался после лечения [16].

Клинические эффекты отилония бромида подтверждены методом баллонной дилатации сигмы. При этом показано, что в результате 7-дневного лечения отилонием 120 мг в сутки уменьшается гипер-алгезия и увеличивается толерантность к растяжению кишки [16].

В таблице приведены данные о наиболее крупных РКИ эффективности и безопасности отилония бромида при СРК.

 

Таблица. Результаты исследований отилония бромида

 

Исследование	Дизайн	Лечение	Результаты
Baldi F. et al., 1991 [7]	РКИ	Отилония бромид 40 мг 3 раза в сутки или плацебо (n=71), 4 месяца	Уменьшение частоты эпизодов болей в течение лечения и двух недель после его окончания. Уменьшение вздутия (метеоризма) в области сигмовидной кишки. Отсутствие побочных эффектов.
Battaglia G. et al., 1998 [9]	РКИ	Отилония бромид 40 мг 3 раза в сутки или плацебо (n=325), 15 недель	Уменьшение частоты эпизодов абдоминальных болей.  Получены лучшие результаты (не статистически значимые) в отношении диареи и запоров, выделения слизи. Осутствие побочных эффектов.
Villagrasa M. et al., 1991 [45]	РКИ	Отилония бромид 40 мг 3 раза в сутки (n=61) и обычная диета (15 г пищевых волокон) или диета, обогащенная пищевыми волокнами (20 г) и 10 г отрубей (n=53), 24 месяца	Уменьшение болей и вздутия живота в группе отилония бромида. Отсутствие побочных эффектов.
Glende M., 2002 [20]	Post-hoc анализ	Отилония бромид 40 мг 3 раза в сутки или плацебо (n=378), 15 недель	Достоверное уменьшение большинства симптомов (боль, дискомфорт, запор, диарея, слизь). Отсутствие побочных эффектов.
Poynard et al., 2001 [38]	Метаанализ	У пациентов с СРК прием отилония бромида вызывал общее улучшение и уменьшение абдоминальных болей по сравнению с плацебо (соответственно OR 2,33, 95% CI 1,60–3,40 и OR 2,17, 95% CI 1,47–3,21).
OBIS, 2011 [12]	РКИ	Отилония бромид 40 мг 3 раза в сутки (n=179) или плацебо (n=177), 15 недель	Улучшение контроля симптомов СРК. Прогрессивное улучшение по мере лечения.  Предупреждение рецидивов симптомов после окончания лечения. Отсутствие побочных эффектов.
Kaushik A. et al., 2002 [26]	РКИ	Отилония бромид 40 мг 3 раза в сутки или плацебо (n=102), 7 дней	Уменьшение абдоминальных болей, абдоминального вздутия, частоты стула, слизи и чувства дискомфорта в кишечнике.

 

Большинство исследований были долговременными – 15 и более недель, а исследование M.Villagrasa и соавт. длилось 24 месяца. В отдельных исследованиях изучался эффект отилония бромида в течение определенного времени после окончания исследования. Выбор таких сроков лечения и наблюдения обусловлен хроническим рецидивирующим течением СРК.

Первое РКИ было выполнено в 1991 г. и показало уменьшение частоты эпизодов болей в течение лечения и двух недель после его окончания, уменьшение вздутия (метеоризма) в области сигмовидной кишки [7].

В другом РКИ, которое длилось 15 недель, анализировалась динамика симптомов через каждые 5 недель. В результате отмечено уменьшение частоты эпизодов абдоминальных болей после 5, 10 и 15 недель лечения (после 15 – статистически значимое по сравнению с плацебо) [9]. В группе лечения отилонием большая доля пациентов отмечала уменьшение числа эпизодов абдоминальных болей (OR 1,87; CI 1,20–2,91), снижение вздутия живота (OR 1,77; CI 1,10–2,83), пациенты поставили более высокую общую оценку результатам лечения (OR 1,90; CI 1,17–3,10). Также высоко оценили эффективность и врачи-исследователи, причем после каждых 5 недель лечения. Получены результаты в отношении диареи и запоров, выделения слизи. Ответили на лечение через 2–4 месяца 36,9% пациентов, в группе плацебо – 22,5%. Анализ результатов в подгруппах показал наибольший эффект при наличии диареи (различия с группой плацебо 25–36%).

В исследовании post-hoc оценивались абдоминальный дискомфорт или боль, метеоризм или абдоминальное вздутие, тяжесть диареи или запора [20]. Среди пациентов некоторые демонстрировали ответ в течение недели («недельные респондеры»), другие – в течение месяца («месячные респондеры»), третьи – постоянно («постоянные респондеры»). В группе лечения отилонием было больше «недельных респондеров», «месячных респондеров» и «постоянных респондеров» – 36,9%, плацебо – 22,5%, терапевтическая выгода – 14,4% (Р=0,007). После каждой недели и месяца лечения ответ был выше на фоне отилония (терапевтическая выгода от 11,3 до 14,1%, Р<0,05). Пациенты с диареей имели большую выгоду лечения (25–36%).

В результате 7-дневного РКИ отмечено уменьшение абдоминальных болей у 79% пациентов, абдоминального вздутия – у 67%, частоты стула, слизи и чувства дискомфорта в кишечнике – у 78% пациентов [26].

Практическую ценность имеют результаты исследований, в которых регистрировался ответ пациентов на лечение в разные сроки, учитывая рецидивирующее течение СРК, различия по интенсивности, частоте рецидивов симптомов и их преобладанию, разные по времени и по продолжительности периоды симптомов, неодинаковый ответ пациентов на препараты, регулирующие моторику. Так, по данным исследования B. Hahn et al.(1998), пациенты с СРК имеют симптомы (боли, вздутие, нарушения стула) примерно 20% времени, длительность эпизода болей составляет в среднем 5 дней, вздутия – 1–2 дня [22]. По данным большого европейского исследования (A.P.S. Hungin et al., 2003), пациенты с СРК имеют симптомы примерно 1/4 часть времени [23]. Таким образом, пациенты могут нуждаться в индивидуальных по времени курсах лечения – по требованию, короткие курсы или лечение длительно-постоянно. По мнению S. Evangelista (2012), часть пациентов с короткими периодами ухудшения могут принимать препараты дробными дозами и это касается спазмолитиков [15].

Многоцентровое РКИ OBIS («Otilonium bromide improves frequency of abdominal pain, severity of distension and time to relapse in patients with irritable bowel syndrome») было выполнено в 2011 г. с учетом современных высоких требований к организации таких исследований [12]. Представляют интерес критерии оценки результатов исследования, предложенные авторитетными специалистами в данной области, которые могут служить ориентиром при лечении пациентов с СРК. Первичной конечной точкой являлось изменение частоты абдоминальных болей в конце 15 недель лечения: положительным результатом лечения считалось наличие менее двух эпизодов абдоминальных болей в неделю на протяжении последних двух недель лечения. Пациенты, ответившие на лечение, далее наблюдались в течение 10 недель. Вторичными конечными точками были 1) глобальная оценка эффективности лечения СРК пациентами и 2) врачами, 3) оценка пациентами эффективности лечения отдельных симптомов (интенсивность болей, тяжесть вздутия-метеоризма, консистенция стула, слизь, частота стула), 4) оценка качества жизни, 5) частота ответа по месяцам и неделям, 6) частота рецидива симптомов в течение 10 недель после окончания 15-недельного курса лечения. Рецидив оценивался как появление двух эпизодов болей в течение недели или прием препаратов (любого обезболивающего средства) два раза в неделю на протяжении двух последовательных недель в течение 10-недельного периода после окончания лечения. Кроме того, оценивались интенсивность болей, частота и консистенция стула, наличие слизи в стуле; давалась общая оценка эффективности лечения СРК. Эффект отилония бромида был достоверно лучше в отношении уменьшения недельной частоты эпизодов болей к концу периода лечения (–0,90±0,88 vs –0,65±0,91, Р=0,03), уменьшения абдоминального вздутия (–1,2±1,2 vs –0,9 ± 1,1, Р=0,02) и глобальной оценки эффективности пациентами assessment (1,3±1,1 vs 1,0±1,1, Р=0,047). Анализ периода после окончания лечения показал лучшие результаты после лечения отилонием по показателям доли пациентов, имевших рецидивы симптомов (10% vs 27%, р=0,009), глобальной оценке эффективности лечения и свободы от рецидивов (Р=0,038). При этом показана безопасность и хорошая толерантность.

Во всех исследованиях подчеркивается редкость побочных эффектов и не отмечено серьезных осложнений.

Применение отилония бромида при других состояниях

Сведений о применении отилония бромида при других состояниях немного. В одном раннем (1997) исследовании изучалась возможность применения отилония бромила для премедикации перед верхней и нижней эндоскопией (40 мг вечером и 40 мг утром перед исследованием) – наблюдалась релаксация пилоруса и толстой кишки без побочных эффектов [21].

Украинскими специалистами выполнен ряд исследований по оценке эффективности отилония при панкреатобилиарной патологии. М.Н. Селюк и Н.Н. Козачок применяли отилония бромид при функциональных билиарных расстройствах и изучали его эффект в отношении болей и качества жизни в течение 4 недель, а также в течение 10 дней после отмены препарата у 36 пациентов [3]. В результате лечения через 7 дней 17 пациентов сообщили об отсутствии, остальные – о значительном уменьшении выраженности болевого синдрома, его продолжительности и интенсивности. Через месяц проводимой терапии жалобы на боль предъявляли только 3 пациента. Спустя 10 дней после окончания лечения рецидивы болевого синдрома имели место лишь у 4 больных: сохранение полученного эффекта после прекращения лечения на длительный срок отмечено в качестве особого полезного свойства препарата, существенно отличающего отилоний от традиционных спазмолитиков. Переносимость препарата оценена пациентами и врачами как хорошая. Высокая эффективность терапии отилонием и длительное сохранение терапевтического эффекта существенно повлияли на показатели качества жизни (определялись на основании опросника SF-36).

Два других исследования выполенны в хирургических клиниках. Так, И.В. Колосович применял отилоний при болевом синдроме у пациентов с хроническим панкреатитом, хроническим бескаменным холециститом и желчнокаменной болезнью [2]. Показано, что эффект оти-лония проявлялся уже через 15 минут после приема препарата и сохранялся на протяжении 6 часов. У пациентов после лапароскопической холецистэктомии отилоний применялся со второго дня послеоперационного периода после удаления назогастрального зонда, что позволяло уменьшить потребность в анальгетиках, а на третий день от них отказаться вовсе. М.П. Захараш и Ю.М. Захараш (2012) сообщают о положительном опыте лечения отилонием в комплексной терапии пациентов с осложненными формами желчнокаменной болезни (выраженный болевой синдром, билиарная гипертензия, панкреатит) в предоперационный и послеоперационный (сфинактеротомия, литоэкстракция, литотрипсия, холецистэктомия) периоды [1]. Отмечен положительный эффект отилония, снижение потребности в анальгетической терапии.

Между тем анализ фармакологических особенностей отилония бромида, результатов доклинических и клинических исследований дают основание полагать, что потенциал препарата используется не в полной мере. Свойства отилония бромида в отношении кишечника (регуляция моторики, модулирование сенситивности и антисекреторный эффект) могут быть востребованы не только при функциональных расстройствах, но и как симптоматическое средство при других заболеваниях кишечника, для которых наряду со структурными изменениями свойственны и моторные нарушения, а также имеется повышенная висцеральная чувствительность или кишечная секреция (например, колоректальный рак, дивертикулярная болезнь, микроскопический колит, поражение кишечника, обусловленное нестероидными противовоспалительными препаратами). Так, например, имеются данные о том, что у пациентов с дивертикулярной болезнью кишечника, имеющих клинические симптомы, тонус сигмовидной кишки повышен по сравнению со здоровыми и с бессимптомной дивертикулярной болезнью [8].

Таким образом, анализ литературных данных позволяет заключить, что отилония бромид, обладающий избирательным действием на кишечник, показал себя как эффективный, безопасный, хорошо переносимый препарат в отношении симптомов СРК, преимущественно абдоминальных болей и дискомфорта, абдоминального вздутия.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что отилония бромид эффективен у пациентов с СРК при краткосрочном и долговременном лечении в отношении частоты и интенсивности абдоминальных болей и вздутия живота, особенно у пациентов с вариантом СРК с диареей. Эффект препарата пролонгируется после прекращения его приема в отношении рецидивов симптоматики. Противорецидивный эффект объясняется аффинностью отилония бромида к мышечному слою толстой и прямой кишки [17]. Исследования с меченным радиоактивным изотопом отилонием после приема внутрь продемонстрировали, что пик радиоактивности в кишке наблюдался через 4–8 часов после приема препарата и сохранялся до 24 часов. У людей 97,8% оральной дозы отилония бромида выделялось в неизмененной форме с калом в течение 7 дней [43].

Клинические исследования демонстрируют два полученных в ходе их выполнения обстоятельства:

1) при убедительной доказанности эффектов отилония бромида в отношении толстой кишки клинический эффект достигался не во всех случаях;

2) эффект плацебо был достаточно заметным. Относительно этого можно сказать следующее. Синдром раздраженного кишечника  – гетерогенное как по механизмам, так и по проявлениям заболевание, и нарушения моторики и висцеральная гиперчувствительность – лишь одни из них. У каждого конкретного пациента в клинической практике и даже в хорошо организованных рандомизированных исследованиях эти механизмы не устанавливаются. Поэтому магической формулы для всех симптомов и всех пациентов ожидать не приходится.

Можно предположить, что отилония бромид оказывается эффективным у пациентов, у которых наиболее выражен механизм нарушения моторики. Эффект плацебо при СРК отмечают все исследователи проблемы в отношении всех препаратов, в том числе агонистов гуанилатциклазы С, 5HT-3 антагонистов [18, 25, 41]. Кроме того, на результаты лечения может влиять тот факт, что СРК – хроническое заболевание, имеющее естественное циклическое течение с рецидивами симптомов и спонтанными улучшениями [15].

 

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Захараш М.П., Захараш Ю.М. // Новости медицины и фармации. – 2012. – №18 (431).

2. Колосович И.В. // proGASTRO. – 2011. – №3. – С.48–52.

3. Селюк М.Н., Козачок Н.Н. // Новости медицины и фармации. – 2012. – №7 (409).

4. Amenta F., Baroldi P., Ferrante F. et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. – 1991. – Vol.311. – P.5–19.

5. American College of Gastroenterology IBS Task Force: Lawrence J.B., Chey W.D., Foxx-Orenstein A.E. et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol.104 (Suppl.1). – P.S1–S7.

6. American College of Gastroenterology IBS Task Force: Lawrence J.B., Chey W.D., Foxx-Orenstein A.E. et al. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. – 2009. – Vol.104 (Suppl.1). – P.S8–S35.

7. Baldi F., Lonaganesi A., Blasi A. et al. // Ital. J. Gastroenterol. – 1991. – Vol.23 (Suppl. 1). – P.60–63.

8. Bassotti G., Christalini F., Morelli A. // World J. Gastroenterol. – 2003. – Vol.9. – P.2140–2142.

9. Battaglia G., Morselli-Labate A.M., Camarri E. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. – Vol.12. – P.1003–1010.

10. Bradette M., Delvaux M., Staumont C. et al. // Dig. Dis. Sci. – 1994. – Vol.39. – P.449–457.

11. Camilleri M., Bueno L., de Ponti F. et al. // Gastroenterology. – 2006. – Vol.130. – P.1421–1434.

12. Clave P., Acalovschi M., Triantafillidis J.K. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2011. – Vol.34. – P.432–442.

13. Czimmer J., Suto G., Kiraly A. et al. // J. Physiol. (Paris). – 2001. – Vol.95. – P.153–156.

14. Drossman D.A., Camilleri M., Mayer E.A., Whitehead W.E. // Gastroenterology. – 2002. – Vol.123. – P.2108–2131.

15. Evangelista S. // Gastroenterol. Res. Pract. – 2012. – Pub. online 2012 Jan.9. doi: 10.1155/2012/936960.

16. Evangelista S. // J. Int. Med. Res. – 1999. – Vol.27. – P.207–222.

17. Evangelista S. // Curr. Pharm. Des. – 2004. – Vol.10. – P.3561–3568.

18. Ford AC, Moayyedi P. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2010. – Vol.32 – P. 144–158.

19. Gallego D., Auli M., Aleu J. et al. // Neurogastroenterol. Motil. – 2010. – Vol.22. – e180–191.

20. Glende M. et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1991. – Vol.23. – P.67–70.

21. Gomez N.A., Leon C.J., Gutierrez J. // Acta Gastroenterol. Latinoam. – 1997. – Vol.27. – P.123–125.

22. Hahn B., Watson M., Yan S. et al. // Dig. Dis. Sci. – 1998. – Vol.43. – P.2715–2718.

23. Hungin A.P.S., Whorwell P.J., Tack J., Mearin F. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol.17. – P.643–650.

24. Kanazawa M., Palsson O.S., Thiwan S.I. et al. // Am. J. Gastroenterol. – 2008. – Vol.103. – P. 2550–2561.

25. Kaptchuk T.J., Kelley J.M., Conboy L.A, et al. // Brit. Med. J. – 2008. – Vol.336. – P.999–1003.

26. Kaushik A., Pursnani M.L., Kar P. // Indian J. Gastroenterol. – 2002. – Vol.21. – P.85–86.

27. Kellow J.E., Delvau M., Azpiroz F. et al. // Gut. – 1999. – Vol.45 (Suppl. II). – P.1117–1124.

28. Lacy B.E., Weiser K., De Lee R. // Ther. Adv. Gastroenterol. – 2009. – Vol.2. – P.221–238.

29. Lesbros-Pantoflickova D. et al. // Curr. Pharm. Design. – 2004. – Vol.10. – P.3561–3569.

30. Lindqvist S., Hernon J., Sharp P. et al. // Brit. J. Pharmacol. – 2002. – Vol.137. – P.1134–1142.

31. Longstreth G.F., Thompson W.G., Chey W.D. et al. // Gastroenterology. – 2006. – Vol.130. – P.1480–1491.

32. Lu C.L., Chen C.Y., Chang F.Y. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – Vol.15. – P.925–930.

33. Maggi C.A., Manzini S., Meli A. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. – 1985. – Vol.276. – P.202–221.

34. Manabe N., Wong B.S., Camilleri M. // Neurogastroenterol. Motil. – 2010. – Vol.22. – P.293–e82.

35. Mule F., Serio R. // Gastroenterology. – 2001. – Vol.120. – P.1430–1437.

36. Narducci F., Bassotti G., Gaburri M. et al. // Gut. – 1987. – P.17–25.

37. Posserud I., Syrous A., Lindstrom L., Tack J. // Gastroenterology. – 2007. – Vol.133. – P.1113–1118.

38. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1994. – Vol.8. – P.499–510.

39. Poynard T., Regimbeau C., Benhamou Y. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol.15. – P.355–361.

40. Scarpignato C., Pelosini I. // Can. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol.13 (Suppl. A). – Р.50A–65A.

41.Spiller RC. s // Am. J. Med. – 1999. – Vol.107. – Р.91S–97S.

42. Spinelli A. // Clin. Drug Invest. – 2007. – Vol.27. – P.15–33.

43. Sutton J.A., Kilminster S.G., Mould G.P. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1997. – Vol.52. – P.365–369.

44. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A. et al. // Gut. – 1999. – Vol.45 (Suppl. II). – P.1143–1147.

45. Villagrasa M., Boix J., Humbert P. et al. // Ital. J. Gastroenterol. – 1991. – Vol.23 (Suppl. 1). – P.67–70.

 

Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.

Медицинские новости. – 2013. – №8. – С. 14-19.

 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.