Sokolova L.K.

Institute of Endocrinology and Metabolism named after V.P. Komissarenko of the NAMS of Ukraine, Kiev

Cytokine content and indicators of insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus and ischemic heart disease

Резюме. У больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС) уровень адипонектина достоверно ниже у пациентов с избыточной массой тела по сравнению с аналогичным показателем у больных с индексом массы тела <27 кг/м², при одинаковом уровне лептина у пациентов обеих исследуемых групп. Уровень ИЛ-6 значительно повышен у женщин, болеющих СД 2-го типа в сочетании с ИБС, по сравнению с аналогичным показателем у мужчин. Увеличение данного показателя более чем в 3,6 раза по сравнению с мужчинами может быть одним из объяснений худшего течения ИБС у женщин, страдающих СД.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, адипонектин, ишемическая болезнь сердца, индекс массы тела, Тиоктацид.

Summary. In patients with type 2 diabetes mellitus in combination with ischemic heart disease the level of adiponectin is lower in patients with overweight in comparison with the same indicator in patients with BMI<27 kg/m², taking into account the same level of leptin in patients of both groups. The level of IL-6 is significantly higher in women with type 2 diabetes combined with ischemic heart disease in comparison with the same indicator in men. The increase of this indicator by 3,6 times in comparison with men can explain the worse course of ischemic heart disease in women with diabetes.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, adiponectin, ischemic heart disease (IHD), body mass index (BMI), Thioctacid.

 В последние годы большое внимание исследователей уделяется изучению биологически активных пептидов, продуцируемых жировой тканью. Долгое время адипоциты рассматривали как относительно инертное, статическое энергетическое депо. В настоящее время жировая ткань признана активным эндокринным и паракринным органом. Установлено, что адипоциты секретируют гормоны и цитокины, которые осуществляют как центральную регуляцию энергетического обмена (лептин), так и периферическое действие на чувствительность тканей к инсулину (резистин, адипонектин и др.) [1–4, 8]. Высказываются предположения о том, что лептин является важным фактором, связывающим ожирение, обменные и сердечно-сосудистые нарушения, так как этот адипокин является ключевым медиатором между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарной системой [2]. В настоящее время ведется активное изучение нарушений секреции и метаболизма лептина при различных патологических состояниях, в первую очередь при ожирении. У большинства лиц, страдающих ожирением, концентрация лептина в периферической крови в несколько раз превышает величину этого показателя у людей с нормальной массой тела, что свидетельствует о развитии при ожирении нарушения чувствительности периферических тканей к лептину, т.е. лептинорезистентности [1–5]. Данные многих исследований показывают, что именно гиперлептинемия коррелирует с гиперфагией, инсулинорезистентностью и другими маркерами метаболического синдрома, а повышенный уровень лептина сыворотки может являться независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [4, 6, 7].

Адипонектин представляет собой гликопротеин, имеющий различные по молекулярной массе и пространственной структуре фракции (тримеры, гексамеры и мультимеры). Биологическая роль олигомеризации еще не выяснена, но показано, что она принципиальна для проявления биологической активности [8–9]. Адипонектин является специфическим адипокином, т.е. он синтезируется только адипоцитами, а его экспрессия в подкожном жире выше, чем в висцеральном. Адипонектин секретируется в достаточно большом количестве по сравнению с другими адипокинами, средние уровни его в плазме составляют 5–10 мкг/мл. Доказано, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани [8]. Возникает своего рода парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина. Некоторые исследователи объясняют это наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых жировой тканью. По крайней мере одним из таких ингибиторов является фактор некроза опухоли-? (ФНО-?) [5]. Интерлейкин-6 (ИЛ-6), глюкокортикоиды и катехоламины, повышение активности которых доказано при метаболическом синдроме, снижают экспрессию адипонектина. В эксперименте адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и индексу «объем талии/объем бедер» [8–10].

Однако до сих пор не ясно, является ли гипоадипонектинемия генетически опосредованной или связана с развитием висцерального ожирения. Но как бы то ни было, адипонектин может играть ключевую роль в развитии сахарного диабета (СД), и повышение его уровня рассматривают как прогностический маркер кардио-васкулярных заболеваний и СД.

Предполагается, что гипоадипонектинемия может стать новым важным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений [9,10]. Установлена взаимо-связь между высоким уровнем адипонектина плазмы и низким риском развития инфаркта миокарда у мужчин без ранее установленного диагноза ишемической болезни сердца (ИБС). Интересно, что такая корреляция не зависела от традиционных факторов высокого кардиоваскулярного риска [9]. Адипонектин обладает также антиатерогенными свойствами. Он угнетает адгезию моноцитов, снижает их фагоцитарную активность и уменьшает накопление измененных липопротеинов в стенке сосудов. Кроме того, адипонектин уменьшает повреждение эндотелия сосудов и стимулирует выработку оксида азота [5]. Исходя из этих данных, становится очевидным, что гипоадипонектинемия является фактором риска нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, что приводит к усилению процессов тромбообразования. Влияние адипонектина на риск и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний требует дальнейшего изучения.

Цель исследования – изучение содержание цитокинов, показателей инсулинорезистентности у больных СД 2-го типа в сочетании с ИБС.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 140 больных СД 2-го типа. Пациенты были разделены на две группы, критерием разделения выбран индекс массы тела (ИМТ) >27 кг/м². Данный показатель выбран нами не случайно, так как в литературе есть данные о том, что «отрицательные последствия» избыточной массы тела и/или ожирения формируются при превышении ИМТ именно этого показателя. В медицине США принято считать, что в норме у лиц в возрасте 19–35 лет ИМТ составляет 19–25 кг/м², в возрасте старше 35 лет – 21–27 кг/м². Все ситуации, когда ИМТ превосходит 25,0 кг/м² у молодых и 27,0 кг/м² у лиц более старшего возраста предлагается определять как случаи ожирения. Значение ИМТ 27 кг/м² как соответствующее максимально допустимой массе тела подтверждается и большим числом эпидемиологических исследований, посвященным взаимо-связи массы тела с заболеваемостью и смертностью.

Уровень лептина в плазме венозной крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» («DRG Diagnostics», Германия).

Уровень адипонектина в плазме венозной крови определяли методом ИФА с использованием набора реактивов «DRG Adiponectin (human) ELISA (EIA – 4177)» («DRG Diagnostics», Германия).

Определение уровня ИЛ-6 и ФНО-??проводилось иммуноферментным методом c использованием набора «ELISA Diaclone» (Франция).

Чувствительность периферических тканей к инсулину оценивали непрямым методом по концентрации иммунореактивного инсулина, которую определяли в плазме венозной крови утром натощак методом ИФА с использованием набора реактивов «Insulin ELISA» («DRG Diagnostics», Германия). Для оценки степени инсулинорезистентности использовался гомеостатический индекс ИР (HOMA-IR), рассчитываемый на основе базального уровня глюкозы (ммоль/л) и базального уровня инсулина (мкЕд/мл) по формуле: (ГЛЮКОЗА ? ИНСУЛИН) / 22,5.

Результаты и обсуждение

При разделении 140 пациентов с СД 2-го типа в зависимости от ИМТ сформированы две группы исследования: в 1-ю группу с ИМТ <27 кг/м² вошли 37 больных; 2-ю группу составили 103 пациента, имеющие ИМТ >27 кг/м².

Обращает на себя внимание диспропорция в распределении пациентов. Согласно нашим данным больные СД 2-го типа с ИБС с ИМТ ≥27 кг/м² составили 73,6% обследованных, что подтверждает общепризнанный факт о том, что в развитии как СД 2-го типа, так и ИБС, избыточная масса тела и/или ожирение играет одну из значимых ролей.

Как видно из табл. 1, уровень адипонектина был достоверно ниже у больных СД 2-го типа с избыточной массой тела по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с СД и ИМТ <27 кг/м², составляя при этом 54,01 ± 13,3 и 31,6 ± 10,1 мкг/мл соответственно, р < 0,05. При этом уровень лептина у больных обеих групп был практически равным и составлял 11,1 ± 1,6 нг/мл у пациентов с СД 2-го типа с ИМТ <27 кг/м² и 13,8 ± 1,8 нг/мл у больных с ИМТ ≥27 кг/м².

Известно, что увеличение величины индекса НОМА, являющегося критерием степени инсулинорезистентности, указывает на снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и, следовательно, на нарастание инсулинорезистентности. Критерием инсулинорезистентности И.И. Дедов и соавт. (2004) предлагают считать повышение величин индекса НОMA более 2,86.

Нами не найдено существенных различий при сравнении показателей инсулинорезистентности у пациентов исследуемых групп, при этом нужно отметить, что в обеих группах вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения индекс НОМА был значительно выше принятого для оценки степени инсулинорезистентности значения 2,86. Как указывалось выше и видно из табл. 1, данный показатель у обследованных больных с СД 2-го типа и наличием ИБС вне зависимости от ИМТ был в 2,6–3,8 раза выше, что может говорить о влиянии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в развитии как СД, так и ИБС у лиц с разной массой тела, а не только с ожирением.

Таблица 1. Содержание цитокинов и показатели инсулинорезистентности у больных СД и ИБС в зависимости от ИМТ

Нами также выявлено, что у больных с СД 2-го типа и ИМТ ≥27 кг/м² уровень ФНО-? в 2 раза превышал аналогичный показатель в группе больных с ИМТ <27 кг/м², что может свидетельствовать о взаимосвязи факторов воспаления и адипокинами жировой ткани в развитии ИБС у лиц с ожирением.

Течение ИБС у пациентов с СД имеет некоторые особенности, одной из которых является одинаковая или большая частота возникновения и прогрессирования атеросклеротических поражений у женщин, больных СД, по сравнению с мужчинами. С другой стороны, есть данные о том, что адипокины жировой ткани по-разному проявляют свое влияние у лиц разного пола. Исходя из этого, интересным и важным представлялось изучение уровней адипокинов, показателей инсулинорезистентности и факторов воспаления у больных СД 2-го типа с ИБС в зависимости от половой принадлежности. С этой целью все участники исследования были разделены на две группы, первую из которых составили 89 женщин с СД 2-го типа, вторую – 51 мужчина с СД 2-го типа (табл. 2).

Таблица 2. Содержание цитокинов и показатели инсулинорезистентности у больных СД и ИБС в зависимости от пола

Согласно нашим данным уровень адипонектина был в 2,1 раза выше у женщин, страдающих СД 2-го типа в сочетании с ИБС, по сравнению с аналогичным показателем у мужчин. При этом, как и при предыдущем анализе уровня лептина у пациентов с разной массой тела, нами не найдено достоверных отличий в распределении этого показателя в зависимости от пола у больных исследуемых групп (табл. 2). Согласно нашим данным половая принадлежность не является определяющей в степени выраженности инсулинорезистентности у обследуемых пациентов с СД 2-го типа и ИБС. Как у мужчин, так и у женщин, страдающих СД 2-го типа в сочетании с ИБС, было отмечено повышение индекса НОМА по сравнению с общепринятым значением НОМА 2,86. При этом достоверной разницы в степени инсулинорезистентности по НОМА у мужчин и женщин, болеющих СД 2-го типа и ИБС, выявлено не было.

Интересным, на наш взгляд, является найденное нами увеличение уровня ИЛ-6 у женщин, болеющих СД 2-го типа в сочетании с ИБС, по сравнению с аналогичным показателем у мужчин. Так, у женщин уровень ИЛ-6 составил 9,1 ± 0,2 пг/мл по сравнению с 2,5 ± 0,2 пг/мл у мужчин, р < 0,05. Увеличение данного показателя более чем в 3,6 раза у женщин, страдающих СД, по сравнению с мужчинами с СД может быть одним из объяснений худшего течения ИБС у женщин, поскольку известно, что именно ИЛ-6 является маркером острых сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных и церебральных сосудов. Установлено, что в основе активации свертывающей системы лежит индуцированный цитокинами, прежде всего ИЛ-6, синтез печенью фибриногена и фактора Виллебранда, что приводит к ускоренному тромбообразованию и может быть причиной острых сердечно-сосудистых событий.

Связующим звеном между инсулинорезистентностью, повреждением бета-клеток и сердечно-сосудистыми заболеваниями является оксидативный стресс. Он приводит к нарушению функции эндотелия, что вызывает уменьшение выработки NO, увеличение выработки адгезивных молекул, вазоконстрикторного и других факторов, которые затем приводят к воспалению, тромбозу, поражению сосудистой стенки, стимуляции развития атеросклеротической бляшки.

Исходя из патогенетических механизмов формирования данного заболевания и непосредственной значимой роли оксидативного стресса оправдано применение препаратов с антиоксидантной активностью, таких как Тиоктацид. В организме тиоктовая (а-липоевая) кислота синтезируется при окислительном декарбоксилировании а-кетокислот и является эндогенным антиоксидантом. Будучи физиологическим метаболитом, тиоктовая кислота регулирует обмен веществ, снижая концентрацию глюкозы в крови, способствует преодолению инсулинорезистентности. Важной особенностью Тиоктацида является лекарственная форма HR (быстрого высвобождения). Она обеспечивает быструю и оптимальную абсорбцию препарата у разных пациентов и, тем самым, стабильную клиническую эффективность [11]. Обладая антиоксидантными свойствами, тиоктовая кислота потенцирует эндотелиальный синтез оксида азота, тем самым улучшая функцию эндотелия, что, в конечном итоге, способствует профилактике сосудистых осложнений СД.

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлено, что у больных СД 2-го типа в сочетании с ИБС уровень адипонектина был достоверно ниже у пациентов с избыточной массой тела по сравнению с аналогичным показателем у больных с ИМТ <27 кг/м² при одинаковом уровне лептина у пациентов обеих исследуемых групп. Не найдено существенных различий при сравнении показателей инсулинорезистентности у пациентов исследуемых групп, при этом нужно отметить, что в обеих группах вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения индекс НОМА был значительно выше значения, принятого для оценки степени инсулинорезистентности. Выявлено, что у больных с СД 2-го типа и ИМТ ≥27 кг/м² уровень ФНО-? в 2 раза превышал аналогичный показатель в группе больных с ИМТ <27 кг/м², что может свидетельствовать о взаимосвязи факторов воспаления и адипокинами жировой ткани в развитии ИБС у лиц с ожирением. Уровень ИЛ-6 значительно повышен у женщин, болеющих СД 2-го типа в сочетании с ИБС, по сравнению с аналогичным показателем у мужчин. Увеличение данного показателя более чем в 3,6 раза по сравнению с мужчинами может быть одним из объяснений худшего течения ИБС у женщин, болеющих СД.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Терещенко И.В. // Проблемы эндокринологии. – 2001. – Т. 47, № 4. – С. 40–46.

2. Bloomgarden Z.T. // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25. – P. 2342–2349.

3. Dagogo-Gack S., Fanelli C., Paramore D. // Diabetes. – 1996. – Vol. 45, N 5. – P. 695–698.

4. Bloomgarden Z.T. // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25. – P. 2088–2097.

5. Bullу M., Garcнa-Lorda P., Megias I., Salas-Salvadу J. // Obesity Research. – 2003. – Vol. 11. – P. 525–531.

6. Vecchione C., Aretini A., Maffei A. et al. // Hypertension. – 2003. – Vol. 42. – P. 166.

7. Wolk R. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 1819–1824.

8. Yildiz B.O., Suchard M.A., Wong M.-L. et al. // PNAS. – 2004. – Vol. 101, N 28. – P. 10434–10439.

9. Lau D.C.W, Dhillon B., Yan H. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2005. – Vol. 288. – P. H2031–H2041.

10. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24. – P. 29–33.

11. Rahman S.T., Merchant N., Haque T. et al. // Journal of Cardiovasc. Pharmacology and Therapeutics. – 2012. – Vol. 17, N 2. – P. 139–145.

Медицинскиеновости. – 2013. – №6. – С. 101-104.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.