Okorokov A.N.

Vitebsk State Order of Peoples’ Friendship Medical University, Belarus

Effectiveness of combined antihypertensive therapy in patients with arterial

hypertension («Аmlessa» drug)

Резюме. Обсуждаются преимущества и положительные стороны комбинированной терапии артериальной гипертензии. Освещены фармакологические и клинические эффекты периндоприла, амлодипина и их комбинации. Обоснована целесообразность широкого применения в лечении артериальной гипертензии комбинированного препарата «Амлесса».

Ключевые слова: артериальная гипертензия, амлодипин, периндоприл, фиксированная комбинация амлодипина и периндоприла, Амлесса.

Summary. The advantages of combined therapy of arterial hypertension are discussed in the article. The pharmacological and clinical effects of perindopril, amlodipine and their combination are analyzed. The advisability of wide usage of the combined drug «Amlessa» for patients with arterial hypertension is justified.

Keywords: arterial hypertension, amlodipine, perindopril, fixed combination of amlodipine and perindopril, Amlessa.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых актуальных проблем в кардиологии. Объясняется это значительной ее распространенностью (АГ страдают 30–40% населения различных регионов земного шара) и крайне неблагоприятным влиянием этого заболевания на жизненный прогноз. Связанные с АГ такие осложнения, как инфаркт миокарда и инсульт, определяют значительную инвалидизацию населения (нередко в трудоспособном возрасте) и смертность [2, 16]. По данным M. Ezzati и соавт. [7], 12,7% смертей обусловлены именно АГ. Артериальная гипертензия является причиной 17 млн смертей в год и сокращает жизнь в среднем на 5 лет [14]. Выраженное отрицательное влияние АГ на жизненный прогноз и качество жизни диктует настоятельную необходимость снижения артериального давления (АД) до целевого уровня. Существуют строго обоснованные доказательства важности снижения АД, что приводит к уменьшению риска развития инфаркта миокарда на 20–25% и других осложнений.

Основная цель лечения АГ – снижение риска развития или прогрессирования уже развившихся сердечно-сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни.

Для достижения этой цели необходимо соблюдение следующих условий:

– снижение АД до целевого уровня с помощью немедикаментозного лечения (рациональное питание с обязательным ограничением соли до 3 г и холестерина до 200 мг/сут; ограничение, а лучше исключение употребления алкоголя; режим ежедневной физической активности в течение 40–45 мин; прекращение курения; нормализация массы тела; создание благоприятной психоэмоциональной обстановки и оптимальных условий трудовой деятельности; гармония в семейных отношениях) и рациональной антигипертензивной терапии;

– коррекция факторов риска кардиоваскулярных осложнений, в том числе атерогенной дислипидемии;

– партнерство врача и пациента, приверженность пациента к лечению.

Общепринятым целевым уровнем АД для общей популяции пациентов с АГ является 130–139/80–85 мм рт. ст. [1].

Антигипертензивные препараты играют ведущую роль в лечении пациентов с АГ. Однако следует отметить, что монотерапия эффективна приблизительно у 30–50% больных, даже с АГ I–II степени. Многие пациенты нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Необходимость в назначении комбинированной терапии констатирована по данным исследования SHEP у 45% пациентов [15], в исследовании INVEST – у 80% [12], в исследовании НОТ – у 63% [9].

G.L. Bakris (2005) образно заметил: «В XXI веке комбинации соперничают между собой». Время монотерапии закончилось, по крайней мере для пациентов из группы высокого риска. Согласно Национальным рекомендациям «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии» (2010) монотерапия в качестве начальной может использоваться при незначительном повышении АД и низком или умеренном риске развития кардиоваскулярных осложнений [1]. Комбинированная антигипертензивная терапия предпочтительна при исходном уровне АД, соответствующем II или III степени гипертензии (т.е. ≥160/100 мм рт. ст.) или общем высоком риске осложнений.

В группу с очень высоким и высоким риском относятся пациенты со следующими проявлениями:

– АД систолическое (САД) >180 мм рт. ст. и/или диастолическое (ДАД) >110 мм рт. ст.;

– САД >160 мм рт. ст. при низком ДАД – <70 мм рт. ст.;

– сахарный диабет;

– метаболический синдром;

– более трех факторов кардиоваскулярного риска;

– поражение органов-мишеней: гипертрофия миокарда левого желудочка по данным ЭКГ или ЭхоКГ; ультразвуковые признаки утолщения стенки сонной артерии или наличие атеросклеротической бляшки; различные формы ишемической болезни сердца; атеросклероз периферических артерий; хроническая болезнь почек (с ограничением скорости клубочковой фильтрации, повышением уровня креатинина в крови, микроальбуминурией или протеинурией); перенесенные нарушения мозгового кровообращения или транзиторные ишемические атаки);

– вычисленный по шкале SCORE 10-летний риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний ≥10% (очень высокий риск) или ≥5% и <10% (высокий риск).

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет следующие доказанные преимущества и положительные стороны:

– потенцирование антигипертензивного эффекта по сравнению с одним препаратом в связи с влиянием компонентов комбинации на разные механизмы развития и стабилизации АГ;

– уменьшение побочных эффектов за счет снижения доз препаратов, входящих в состав комбинации, а также, в ряде случаев, вследствие того, что механизм действия одного препарата нивелирует побочные эффекты другого препарата;

– наиболее эффективная органопротекция и более значительное снижение риска кардиоваскулярных осложнений;

– большая приверженность пациента к лечению в связи с удобством применения и обычно меньшей стоимостью по сравнению со стоимостью отдельных препаратов, входящих в комбинацию.

Комбинированные препараты для лечения АГ должны удовлетворять следующим условиям:

– механизм действия применяемых в комбинации препаратов должен быть различным и взаимно дополняющим, что обеспечивает синергизм гипотензивного действия;

– препараты не должны оказывать негативное влияние на метаболизм (в частности, не вызывать и не усугублять уже имеющиеся дислипидемию, гиперурикемию, нарушение углеводного обмена;

– не ухудшать сексуальное здоровье мужчин;

– не обладать побочными эффектами, или они должны быть минимальными: антигипертензивная эффективность и органопротекторные свойства каждого компонента комбинации должны быть установлены в исследованиях, выполненных с позиций доказательной медицины.

Указанным требованиям в полной мере отвечает препарат «Амлесса», содержащий ингибитор ангиотензинпре-вращающего фермента (иАПФ) периндоприл и антагонист кальциевых каналов амлодипин. Амлесса выпускается в таб-летках с содержанием компонентов в следующих дозировках: периндоприл 4 мг + амлодипин 10 мг; периндоприл 8 мг + амлодипин 10 мг; периндоприл 4 мг + амлодипин 5 мг; периндоприл 8 мг + амлодипин 5 мг.

В настоящее время комбинация иАПФ и антагониста кальция признана одной из лучших и наиболее эффективной в лечении пациентов с АГ. Об этом свидетельствуют, в частности, результаты исследования ACCOMPLISH (the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension – Предупреждение сердечно-сосудистых событий через комбинированную терапию у пациентов с систолической гипертензией) [10]. В этом исследовании убедительно показано более выраженное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов с АГ, получавших комбинацию иАПФ и амлодипина по сравнению с пациентами, лечившимися комбинацией иАПФ и диуретика.

Фармакологические

и клинические эффекты периндоприла

Периндоприл является высоколипофильным преимущественно тканевым ингибитором АПФ, обладает следующими механизмами действия:

– снижение активности АПФ и превращение ангиотензина I в ангиотензин II, нарушение образования последнего приводит к вазодилатации, уменьшению периферического сопротивления и снижению АД; действие препарата продолжается в течение суток;

– снижение секреции альдостерона и вазопрессина;

– уменьшение деградации брадикинина, локальное повышение концентрации кининов в стенке сосуда; брадикинин стимулирует брадикининовые рецепторы второго типа, индуцирует образование эндотелием вазодилатирующих факторов: оксида азота, простациклина, гиперполяризующего фактора;

– снижение активности ренин-ангио-тензивной системы в жировой ткани, что особенно актуально при лечении АГ у лиц с ожирением и метаболическим синдромом;

– антиатеросклеротический эффект (уменьшение прогрессирования атеросклероза);

– уменьшение ремоделирования сердца и артерий и гипертрофии миокарда левого желудочка;

– повышение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение инсулинорезистентности (особенно важно при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа);

– выраженный органопротекторный эффект (кардио-, нефро-, цереброангио-протекция).

Вышеназванные механизмы периндоприла объясняют его способность значительно снижать риск сердечно-сосудистых осложнений, благоприятно влиять на жизненный прогноз. Это убедительно показано в крупномасштабных международных клинических исследованиях EUROPA [18], PROGRESS [19], PREAMI [8] и др. В частности, в исследовании EUROPA показано, что периндоприл на 20% снижал риск развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда и остановка сердца с успешной реанимацией) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца во всех возрастных группах независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета, АГ. Риск развития инфаркта миокарда периндоприл снижал на 24%, хронической сердечной недостаточности – на 39%.

В исследовании PROGRES наблюдались 6105 больных АГ с инсультом и транзиторной ишемической атакой в анамнезе. Лечение периндоприлом (в добавление к индапамиду) снижало частоту повторных инсультов на 28%, уменьшало риск инфаркта миокарда на 38%.

Выраженная способность периндоприла улучшать функцию эндотелия, тормозить прогрессирование атеросклероза, уменьшать ремоделирование сердца и артерий, проявлять четкое нефропротективное действие послужили основанием для расширения показаний к применению периндоприла при АГ, которые сегодня выглядят следующим образом: коррекция АД при АГ (особенно при сочетании с сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, диабетической и недиабетической нефропатией, гипертрофией левого желудочка, каротидным атеросклерозом, метаболическим синдромом, сахарным диабетом), а также стабильная стенокардия (для снижения риска развития инфаркта мио-карда, хронической сердечной недостаточности), профилактика повторного инсульта при АГ.

Фармакологические и клинические особенности амлодипина

Амлодипин – длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция, имеет следующие механизмы действия:

– взаимодействует с рецепторами кальциевых каналов гладкомышечных клеток, ингибирует поступление в них ионов кальция через мембранные каналы L-типа, что в конечном итоге приводит к расслаблению мышц сосудов (преимущественно артерий и артериол), уменьшению периферического сопротивления и снижению АД;

– проявляет антиангинальный, антиишемический эффект, расширяя коронарные артерии;

– обладает антиатеросклеротическим действием, тормозит и уменьшает ремоделирование артерий и левого желудочка, уменьшает его гипертрофию;

– снижает давление в легочной артерии и вызывает дилатацию бронхов;

– снижает агрегацию тромбоцитов, активирует фибринолиз;

– снижает инсулинорезистентность;

– улучшает функцию эндотелия, усиливает синтез эндотелием вазодилататоров оксида азота и простациклина.

Амлодипин обладает круглосуточным гипотензивным эффектом и предупреждает ранний утренний подъем АД.

Важнейшей особенностью амлодипина является церебропротективное действие – способность предотвращать инсульт. Согласно данным метаанализа F. Angeli et al. [3], включившего 13 крупных исследований и 103 793 пациентов с АГ, риск инсульта в группе дигидропиридина был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения АД. В трехлетнем исследовании PREVENT [13] с включением 825 больных с ангиографическими признаками коронаросклероза, принимавших амлодипин, показано достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклероза сонных артерий (по показателю толщины интима-медиа при ультразвуковом исследовании) и снижение на 33% риска нестабильной стенокардии. Последующий анализ коронароангиограмм показал, что амлодипин способствует обратному развитию атеросклероза в коронарных артериях в тех случаях, когда исходно имелся стеноз более 70%. Замедление развития коронарного атеросклероза при лечении амлодипином показано также с помощью внутрикоронарной сонографии в исследовании CAMELOT [11]. Одновременно амлодипин снизил на 31% частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, инсульт, необходимость госпитализации в связи со стенокардией, сердечной недостаточностью).

Амлодипин способствует также обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка.

С учетом вышеизложенного амлодипин при АГ наиболее показан в следующих ситуациях: коррекция АД, в том числе при изолированной систолической гипертензии пожилых, сочетание АГ со стенокардией, атеросклерозом периферических или сонных артерий, хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.

Комбинированный препарат «Амлесса», состоящий из периндоприла и амлодипина, обладает всеми положительными, в том числе органопротективными свойствами этих лекарственных средств.

Существуют доказательства эффективности комбинированного применения периндоприла и амлодипина. В исследовании ASCOT-BPLA (The Anglo-Scandinavion Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) [6] участвовали 19 342 пациентов с АГ и другими факторами сердечно-сосудистого риска (3 и более), сравнивались две стратегии лечения: периндоприл + амлодипин и ?-блокатор атенолол + диуретик. В группе терапии, основанной на комбинации периндоприл + амлодипин, отмечено значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с лечением атенололом + диуретик: снижение сердечно-сосудистой смертности на 24%, инсульта – на 30%, нарушение функции почек – на 15%, общего количества сердечно-сосудистых событий и реваскуляризаций на 16%. Важной особенностью комбинации периндоприла и амлодипина является эффективное снижение не только периферического, но и центрального АД, что показано в исследовании CAFE (Conduit Artery Function Evalution) – субисследование ASCOT [17]. Эта особенность имеет большое клиническое значение, так как увеличение центрального АД и центрального пульсового давления увеличивает риск инсульта, ишемии миокарда и гипертрофии левого желудочка.

Таким образом, комбинация периндоприла и амлодипина эффективно контролирует в течение суток периферическое и центральное АД.

Высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина показана в исследовании STRONG (SafeTy and efficacy analysis of coveRsyl amlodypine in uncOtrolled and Newly diaGnosed Hypertension) [4]. В исследование вошли 1250 пациентов: 32,6% с впервые диагностированной АГ; 40,5% с гипертензией, недостаточно контролируемой монотерапией; 29,6% с гипертензией, неадекватно контролируемой другой комбинированной терапией. Первичная конечная точка – среднее значение изменения АД по сравнению с исходным и количество больных, достигших целевого АД. Вторичная конечная точка – частота развития побочных реакций и степень приверженности пациентов к лечению. Лечение периндоприлом и амлодипином проводилось в течение 60 дней. Целевой уровень АД был достигнут у 66,1% от общего количества пациентов; у 68,3% нелеченных ранее больных; у 68,4% пациентов с недостаточно контролируемым монотерапией АД; у 59,9% больных с недостаточно контролируемым комбинированной терапией АД. Было констатировано быстрое и выраженное снижение АД при переводе с монотерапии иАПФ, или антагонистами рецепторов ангиотензина II, или антагонистами кальция на комбинированную терапию периндоприлом и амлодипином, а также при переводе с других комбинаций. Переносимость фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина была хорошей. Авторы исследования сделали заключение, что фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина высокоэффективна в снижении АД и хорошо переносится, при этом отмечается высокая приверженность к лечению. Следует отметить полную биоэквивалентность амлодипина и периндоприла в составе амлессы эталонным препаратом, что доказано в сравнительном рандомизированном исследовании биоэквивалентности периндоприла и амлодипина в комбинированной терапии и одновременного приема периндоприла и амлодипина в отдельных таблетках (Data on file. Krka d. d., Novo mesto, Slovenia, 2010).

Выводы:

1. Препарат «Амлесса» (фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина) заслуживает широкого применения в терапевтической практике в связи с высоким антигипертензивным эффектом и хорошей переносимостью.

2. Амлесса может применяться для лечения любого пациента с АГ, нуждающегося в комбинированной терапии (при отсутствии противопоказаний к амлодипину и периндоприлу), но в первую очередь у лиц с недостаточно контролируемой АГ и высоким кардиоваскулярным риском, а также с сопутствующей ишемической болезнью сердца, атеросклерозом сонных и периферических артерий.

3. Амлесса обладает выраженным кардио- и церебропротекторным действием (снижает частоту развития инфарктов миокарда и инсультов), а также нефропротективным эффектом при АГ.

4. Амлесса не ухудшает, а даже улучшает показатели липидного и углеводного обмена и поэтому наиболее предпочтительна для лечения АГ у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом.

5. Наличие различных дозировок Амлессы позволяет оптимально подбирать индивидуальную дозу препарата для успешной коррекции АД.

6. Амлесса может комбинироваться с тиазидными (тиазидоподобными) диуретиками, ?-адреноблокаторами, что может быть использовано для лечения рефрактерной АГ.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии: Национальные рекомендации. – Минск, 2010. – 50 с.

2. Фонякин А.В., Гераскина Т.А. // Сердце. – 2007. – № 1. – С. 25–28.

3. Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P. et al. // Am. J. Hypertens. – 2004. – Vol. 17, N 9. – P. 817–822.

4. Bahl V.K., Jadhav U.M., Thacken H.P. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2009. – Vol. 9. – P. 135–142.

5. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. // Hypertention. – 2003. – Vol. 42. – P. 1206–1252.

6. Dahlцf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 895–906.

7. Ezzati M., Lopez A.D., Rodgers A. et al. // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1347–1360.

8. Ferrari R. // Arch. Intern. Med. – 2006. – Vol. 166. – P. 659–666.

9. Hansson L., Zanchetti J.A. Carruthers S.G. // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1755–1762.

10. Jamerson K.A., Weber M.A. Bakris G.L. et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 2417–2428.

11. Nissen S.T., Tuzcu E. M., Libby P. et al. // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 2217–2225.

12. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. // JAMA. – 2003. – Vol. 290. – P. 2805–2816.

13. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1503–1510.

14. Powles J., Shroufi A., Mathers C. et al. // Eur. J. Public Health. – 2010. – Vol. 20. – P. 103–106.

15. Preventation of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated Systolic Hypertension: final results of the systolic hupertension in the Elderty Programm (SHEP) // JAMA. – 1991. – Vol. 265. – P. 3255–3264.

16. Steaesessen J.A., Wang J.G. // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1305–1315.

17. The CAFE investigators // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1213–1225.

18. The EUROPA investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-trial (the EUROPE study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782–788.

19. Тhe PROGRESS Collaboratine Group Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering among 6105 individuals with previous stroke on transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1033–1041.

Медицинские новости. – 2012. – №6. – С. 73-76.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.