• Поиск:

издатель: ЮпокомИнфоМед

М.С. Пристром, В.Э. Сушинский

Терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента с позиций органопротекции

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Проведенные в последние годы сравнительные исследования не позволяют отметить превосходство в лечении сердечно-сосудистых заболеваний какой-либо одной группы медикаментозных препаратов. Так, у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) основные группы гипотензивных средств не различаются по силе антигипертензивного действия [9, 11, 21].

В то же время все большее внимание, в частности при АГ, обращается на поражение органов-мишеней, которое является неотъемлемой частью сердечно-сосудистого континуума. У пациентов с АГ о поражении органов-мишеней (сердца, почек, сосудов) свидетельствуют гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), протеинурия или креатинемия, ультразвуковые признаки атеросклеротического поражения сонных, подвздошных, бедренных и других артерий, аорты, генерализованное или очаговое сужение артерий сетчатки. Поражение органов-мишеней у пациентов с АГ является критерием для выделения групп риска осложнений. В лечении АГ наряду с нормализацией АД и профилактикой осложнений предотвращение структурно-функциональных изменений в органах-мишенях и обратное их развитие рассматриваются в качестве одной из целей терапии [9, 11, 21].

Среди препаратов, применяемых в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь хронической сердечной недостаточности (ХСН) и АГ, особое место занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Препараты этой группы оказывают мощное действие на системы организма, в первую очередь на состояние сердца и сосудов. Влияние иАПФ на состояние сердца и его структур обобщено термином «кардиопротективные эффекты».

Доказано, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. По данным Фремингемского исследования установлено, что после появления электрокардиографических признаков ГЛЖ 5-летняя смертность в общей популяции достигает 35% у мужчин и 20% у женщин, а в более старших возрастных группах эти показатели составляют 50% и 35% соответственно [13]. ГЛЖ — более важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем гиперхолестеринемия, АГ, курение и сахарный диабет. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин с ГЛЖ повышается в 4,7 раза, а у женщин — в 7,4 раза [14]. По данным Фремингемского и Корнелльского исследований, у пациентов с ГЛЖ риск смертельных и несмертельных осложнений повышается в 2—4 раза независимо от возраста, пола и других факторов риска. Различие в 50 г/м2 по индексу массы миокарда левого желудочка ассоциировалось с 50%-ным повышением риска сердечно-сосудистой смерти [16, 20]. У пациентов с ЭКГ признаками ГЛЖ наблюдается увеличение частоты развития хронической сердечной недостаточности в 14 раз [13]. У больных с ГЛЖ резко увеличивается частота желудочковых аритмий и, как следствие, количество случаев внезапной смерти [17].

В свою очередь снижение ГЛЖ уменьшает смертность и улучшает прогноз АГ [15, 18]. Регресс ГЛЖ у пациентов с АГ сопровождался снижением частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний на 50% и более. Таким образом, возможность коррекции ГЛЖ, органопротективные свойства назначаемых препаратов должны учитываться при проведении терапии.

В ряде исследований продемонстрирована способность иАПФ уменьшать ГЛЖ. При сравнительной оценке групп антигипертензивных препаратов наибольший регресс ГЛЖ отмечался при применении иАПФ. Так, B. Dahlof et al. (1992) провели метаанализ 109 исследований, включающих в общей сложности 2357 больных АГ. Оценивалась эффективность диуретиков, b-адреноблокаторов, антагонистов кальция (АК) и иАПФ. Эффект уменьшения ГЛЖ был наиболее выражен в группе пациентов, получающих иАПФ. На основании 32 исследований G.Jennings и J.Wong также отметили наибольший эффект снижения ГЛЖ в группе пациентов, получающих иАПФ. Способность иАПФ вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка выявлена и в метаанализах, проведенных R. Schmieder et al. (1996, 1998), J. Cruickhunk et al. (1992). В литературе представлено большое количество научных исследований, выявивших регресс гипертрофии левого желудочка при применении эналаприла (энама) [1, 6].

Характерным изменением сердца у пациентов с сердечно-сосудистой патологией является диастолическая дисфункция ЛЖ. У больных с диастолической дисфункцией левого желудочка нарушается его расслабление, и для поступления крови необходимо компенсаторное повышение давления в левом предсердии. Данные о благоприятном влиянии иАПФ на диастолическую функцию сердца получены в большинстве проведенных исследований. Положительное действие эналаприла на диастолическую функцию сердца выявили J.Gonzales-Juanates et al., M.Sasaki et al., M.Deljanin-Ilic et al., О.М. Моисеев и соавт., Е.М. Евсиков и соавт. и др. [1, 3, 6]. Улучшение диастолической функции ЛЖ наблюдается в большинстве исследований уже через 8—16 недель терапии. В проведенном на кафедре терапии БелМАПО исследовании также показано положительное влияние иАПФ эналаприла на состояние диастолической функции сердца.

Назначение иАПФ способствует восстановлению баланса между потребностью и обеспечением миокарда кислородом, снижением пред- и постнагрузки на ЛЖ. Кардиопротективное действие иАПФ заключается и в улучшении метаболизма в миокарде. Уменьшается миокардиофиброз. Важное клиническое значение имеет способность иАПФ потенцировать сосудорасширяющее действие нитратов и предотвращать развитие к ним толерантности. При назначении иАПФ наблюдается ослабление инотропной стимуляции сердца, что не снижает актуальность их применения у пациентов с ХСН [4, 8, 10].

Кардиопротективное действие иАПФ заключается и в антиишемических эффектах, проявляющихся в наибольшей степени у больных ИБС. Клинически это подтверждается результатами исследований НОРЕ, EUROPA. В исследовании НОРЕ у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при приеме иАПФ наблюдалось статистически достоверное снижение смертности, частоты инфарктов миокарда и инсульта. Еще более значимые результаты получены в исследовании EUROPA. В него включались лица со стабильной ИБС без признаков сердечной недостаточности. Выявлено снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 20%, фатального и нефатального инфаркта миокарда — на 24%, первичного выхода на сердечную недостаточность — на 39%. Положительное действие отмечено в равной степени у больных с АГ и без нее [12, 19].

У пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) иАПФ также оказывают благоприятное воздействие на течение заболевания. Выявлено, что у больных с острым инфарктом миокарда назначение иАПФ приводит к уменьшению зоны некроза. Положительное влияние иАПФ проявляется у лиц как со сниженной, так и с неизмененной фракцией выброса. В исследовании GISSI-3 доказана способность иАПФ улучшать прогноз у больных с острым ИМ. В группе пациентов, получающих иАПФ, выявлено достоверное снижение общей смертности, в том числе в подгруппе пожилых больных. В исследовании PRACTICAL при раннем назначении эналаприла в сравнении с плацебо отмечена более высокая выживаемость больных, увеличение фракции выброса ЛЖ, уменьшение его дилатации. В исследовании AIRE при назначении иАПФ выявлено снижение общей смертности и риска развития тяжелой сердечной недостаточности у больных острым ИМ с признаками сердечной недостаточности.

Большое клиническое значение имеет наблюдаемый при приеме иАПФ антиаритмический эффект, который связывают прежде всего с задержкой калия в организме.

ИАПФ оказывают вазопротекторное действие, приводят к артериальной и венозной вазодилатации, и, как следствие, наблюдается снижение общего периферического сосудистого сопротивления. Вазодилатации способствуют улучшение функции эндотелия, усиление образования в стенках сосудов оксида азота, простагландинов, снижение образования эндотелина [2, 3].

Состояние функции эндотелия играет важную роль у больных с сердечно-сосудистой патологией. Ухудшение состояния эндотелия вызывает нарушение синтеза оксида азота (NO) и других высокоактивных веществ, принимающих участие в регуляции тонуса сосудов и АД. Oксид азота синтезируется из L-аргинина посредством нейрональной, эндотелиальной или индуцибельной NO-синтетазы. Важное значение в регуляции сердечно-сосудистой системы имеет эндотелиальная NO-синтетаза, которая выявлена в эндотелии сосудов, в миокарде, эндокарде, гладких мышцах, надпочечниках, тромбоцитах, нейронах ЦНС и других тканях. Синтез NO происходит под действием таких стимулов, как норадреналин, брадикинин, ацетилхолин, ангиотензин II, субстанция Р и др. NO в гладкомышечных клетках стимулирует гуанилатциклазу, а затем, посредством повышения концентрации в клетке циклической ГМФ и активации цГМФ-зависимых G-киназ, приводит к снижению концентрации Са++ в клетках. В результате наблюдается расслабление гладкомышечных клеток и вазодилатация. Среди агентов, приводящих к инактивации NO, следует отметить свободные радикалы, которые способствуют также перекисному окислению липидов. Клинически улучшение функции эндотелия исследуется по потокзависимой дилатации артерий, чаще плечевых. В современной научной литературе широко представлены данные о коррекции эндотелиальной дисфункции при назначении иАПФ [2]. В субисследовании многоцентрового проекта EUROPA – PERTINENT отмечено повышение активности эндотелиальной синтетазы оксида азота, наблюдалось достоверное уменьшение апоптоза клеток эндотелия и выработки фактора некроза опухолей α, что свидетельствует об улучшении жизнеспособности и функции эндотелия.

Изменение состояния эндотелия у больных с сердечно-сосудистой патологией в конечном итоге приводит к снижению синтеза NO, повышению активности свободных радикалов и вазоконстрикции. В то же время избыточное образование свободных радикалов сопровождается дисфункцией эндотелия и ремоделированием сосудов. В ряде исследований выявлено увеличение активности свободнорадикального окисления липидов у больных ИБС и ее формами – острым ИМ, стенокардией, ХСН, а также у больных АГ и кардиомиопатиями. В работах, проведенных в БелМАПО, получены данные, подтверждающие активацию процессов перекисного окисления липидов и снижение концентрации в плазме крови основных неферментативных антиоксидантов – α-токоферола и ретинола – у больных ХСН и АГ и возможность их коррекции терапией, включающей иАПФ.

Прием иАПФ ведет к замедлению и даже обратному развитию ремоделирования артерий. По данным О.М. Моисеева и соавт. [6], лечение эналаприлом в течение 12 недель увеличивало объемную скорость кровотока плечевой артерии и улучшало функцию эндотелия. Сходные данные получены В.Ф. Мордовиным и соавт. В исследовании BANFF терапия иАПФ в течение 8 недель приводила к улучшению упруго-эластических свойств плечевой артерии. По данным анализа 12 исследований M.E. Safar et al. сообщают, что максимальное увеличение диаметра плечевой артерии происходит под влиянием терапии рамиприлом, эналаприлом, периндоприлом, а также пиндололом. Самая большая растяжимость наблюдалась при приеме периндоприла, эналаприла, никардипина и бисопролола. Наибольшее количество данных имеется о положительном влиянии терапии на ремоделирование артерий у больных АГ. По сведениям Р.С. Карпова и соавт., прием иАПФ улучшает состояние плечевой артерии у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа. Биопсия ягодичной области выявила улучшение соотношения толщины средней оболочки и просвета сосуда при проведении терапии периндоприлом в течение 9 месяцев. Вазопротекторные свойства эналаприла (энама) у пациентов с АГ и сахарным диабетом отмечают Л.И. Котельницкая и соавт. [3]. У больных с АГ в сочетании с ИБС также наблюдается увеличение эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии и объемной скорости кровотока в ней [2].

Улучшение регионарного кровообращения в первую очередь отмечается в почках, сердце, головном мозге, скелетной мускулатуре и др. При применении иАПФ положительная динамика показателей микроциркуляции выявлена уже через 3 месяца, а к 6 месяцам изменение показателей становится статистически достоверным. Благоприятное влияние терапии иАПФ на состояние микроциркуляции подчеркивается и в других исследованиях.

Показано воздействие иАПФ на состояние упруго-эластических свойств аорты или других крупных сосудов. По данным А.И. Мартынова и соавт. [4], в наибольшей степени растяжимость аорты увеличивают диуретик индапамид и иАПФ. Однако следует учитывать, что многие исследователи отмечают улучшение упруго-эластических свойств сосудов при приеме иАПФ и АК.

Улучшению состояния сосудистой стенки способствуют антитромбоцитарный эффект иАПФ, в том числе эналаприла (энама), и потенциальное усиление эндогенного фибринолиза [6, 10].

Изучалось влияние иАПФ на состояние атеросклеротической бляшки. В исследовании TREND применение иАПФ у 105 больных улучшало в сравнении с плацебо эндотелиальную функцию, оцененную с помощью количественной коронарной ангиографии. Однако устранение парадоксальной реакции коронарных сосудов на ацетилхолин в виде вазоконстрикции не выявлено. B исследовании QUO VADIS применение иАПФ у 149 больных ИБС после операции аортокоронарного шунтирования в сравнении с плацебо снизило риск развития ишемических осложнений. Однако в ряде исследований (SCAT, SECURE, PART-2) иАПФ не подтвердили способность вызывать обратное развитие атеросклеротического поражения сосудов. В то же время в исследовании SECURE при применении иАПФ в сравнении с плацебо наблюдалось замедление темпов прироста толщины комплекса интима—медиа.

Нефропротекторный эффект при приеме иАПФ обусловлен снижением внутриклубочковой гипертензии, увеличением скорости клубочковой фильтрации, увеличением натрийуреза и уменьшением калийуреза, снижением протеинурии, увеличением диуреза [8].

У больных с хроническими диффузными заболеваниями почек, с поражением почек при системных и обменных заболеваниях происходит нарушение функции нефронов с развитием хронической почечной недостаточности. Наблюдается активация локальной почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Происходит увеличение концентрации ангиотензина II и, как следствие, отмечается спазм отводящей артериолы почечного клубочка, повышается внутриклубочковое давление, наблюдается гиперфильтрация мочи. Имеет место пролиферация мезангиальных клеток и развитие гломерулосклероза. Ангиотензин II снижает также локальную выработку вазодилататора NO, что усиливает ишемию почек. В такой ситуации обосновано применение иАПФ с его непосредственным влиянием на синтез ангиотензина II.

У больных с недиабетическим поражением почек иАПФ составляют основу нефропротективной терапии, что доказано в ряде исследований. В исследовании REIN у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями почек, с умеренной хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 70—20 мл/мин) у лиц, принимавших иАПФ, наблюдался более медленный темп прогрессирования хронической почечной недостаточности (снижение скорости клубочковой фильтрации 0,55 мл/мин в месяц в группе принимавших иАПФ в сравнении с 0,88 мл/мин в месяц в группе принимавших плацебо). В группе с выраженной протеинурией (более 3 г/сут) эффект иАПФ проявлялся в наибольшей степени. В исследовании AIPRI показана способность иАПФ у больных с недиабетическим поражением почек и умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) тормозить развитие хронической почечной недостаточности и продлевать додиализный период [5, 10].

Назначение иАПФ, по данным анализа 10 рандомизированных исследований, больным с недиабетическими заболеваниями почек позволяет в сравнении с терапией препаратами других антигипертензивных групп снизить риск развития терминальной почечной недостаточности на 30% [5].

Целесообразность назначения иАПФ больным с диабетической нефропатией доказана в исследованиях ACEi-I Trial и MICRO-HOPE. В исследовании ACEi-I Trial применение каптоприла в течение 4 лет у больных сахарным диабетом 1-го типа позволило снизить темп прогрессирования хронической почечной недостаточности в 2 раза. Нефропротективный эффект иАПФ не зависел от степени снижения АД. Использование в течение 4,5 года иАПФ в исследовании MICRO-HOPE — составной части исследования HOPE снизило риск развития протеинуретической стадии диабетической нефропатии на 24%. В исследовании EUCLID в группе с исходной микроальбуминурией терапия иАПФ в течение 2 лет снижала на 50% (Р>0,05) в сравнении с плацебо скорость экс-креции альбуминов. В группе с нормоальбуминурией скорость экскреции альбуминов отличалась незначительно. По данным С. Lambert et al., назначение периндоприла в течение 3 лет снижало альбуминурию с 60 до 12 мг/сут. По данным метаанализа, проведенного R. Bretzel, у больных с диабетической нефропатией иАПФ превосходят другие группы препаратов по степени снижения протеинурии и АД, уступая по этим показателям только комбинированной терапии, т.е. применение иАПФ у больных сахарным диабетом может замедлить развитие нарушения функции почек [5, 7, 10].

У пациентов с хронической почечной недостаточностью использование иАПФ требует большой осторожности. ИАПФ противопоказаны больным с уровнем калиемии свыше 5,5 ммоль/л. Необходимо также исключить двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки. У больных с патологией почек перед назначением терапии, а в дальнейшем и в течение всего периода лечения необходимо определение креатинина и калия в сыворотке крови. Лечение иАПФ следует начинать с малых доз, постепенно увеличивая их [5, 10].

Кардиопротективный, вазопротективный и нефропротективный эффекты иАПФ имеют важное клиническое значение, способствуют улучшению течения и прогноза заболеваний сердечно-сосудистой системы. С позиций органопротекции иАПФ являются одной из ведущих групп медицинских препаратов [5, 10].

Высокая эффективность эналаприла в лечении сердечно-сосудистой патологии подтверждена в исследованиях АNBP-2, ABCD, CONCENSUS, SOLVD, PRACTICAL и др.

Органопротективные свойства Энама (эналаприла), выпускаемого компанией Dr. Reddy’s, доказаны в ряде клинических исследований.

 

Литература 

1.      Евсиков Е.М., Люсов В.А., Байкова О.А. и др. // Рос. кардиол. журнал. — 2002. — N2. — С. 45—49.

2.      Кириченко Л.Л., Ярыгина М.А., Королев А.П. и др. // Кардиология. — 2004. — N10. — С. 54—56.

3.      Котельницкая Л.И., Тренева Г.О. // Рос. кардиол. журнал. — 2002. — N5. — С. 54—59.

4.      Мартынов А.И., Степура О.Б., Гаджиев А.Н. и др. // Клин. медицина. — 2001. — N4. — С. 71—74; N6. — С. 71—73.

5.      Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Изд-во БИНОМ; СПб., 2002.

6.      Моисеев О.М., Беркович О.А., Вилевальде С.В., Емельянов И.В. // Рос. кардиол. журнал. — 2005. — N4. — С. 76—80.

7.      Мохорт Т.В., Карлович Н.В., Бессонова Н.П. // Мед. новости. — 2003. — N4. — С. 39—43.

8.      Национальные рекомендации Российской Федерации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. — 2003. — Т.4. N6. — С. 276—297.

9.      Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (второй пересмотр). — М., 2004.

10.     Expert consensus document on angiotensin converting enzime inhibitors in cardivascular disease. The Task Force on ACE—inhibitors of the European Societe of cardiology // Eur. Heart J. — 2004. — P. 1454—1470.

11.     Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2003. — V. 21. — P. 1011—1053.

12.     Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzime inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. — 2000. — V. 342. — P. 145—153.

13.     Kannel W., Gordon T., Offut D. // Ann. Intern. Med. — 1969. — V. 71. — P. 89—105.

14.     Kannel W.B. // J. Hypertens. — 1991. — V. 9 (Suppl.2). — S3—S9.

15.     Koren M., Richard B., Devereux R. et al. // Ann. Intern. Med. — 1991. — V. 114. — P. 345—352.

16.     Levy D., Garrison R., Savage D. et al. // Drugs. — 1988. — V. 56 (Suppl.5). — P. 1—5.

17.     Messerly F.N., Grodzicki T. // Eur. Heart J. — 1992. — V. 13 (Suppl.). — P. 66—69.

18.     Muisan M., Salvetti M., Rissoni D. et al. // J. Hypertens. — 1995. — V. 13. — P. 1091—1095.

19.     The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease (the EUROPA study) // Lancet. — 2003. — V. 362. — P. 782—788.

20.     Vakili B.A., Okin P.M., Devereux R.B. // Amer. Heart J. — 2001. — V. 141. — P. 334—341.

21.     World Health Organization—International Society of Hypertension 1999 WHO/ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertens. — 1999. — V. 17. — Р. 151—183.

Медицинские новости. – 2006. – №5. – С. 59-62.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Содержание » Архив »

Разработка сайта: Softconveyer