Atroschenko E.S.¹, Atroschenko I.E.², Solovey S.P.¹

¹Republican Scientific Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus

²Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Coronary heart disease and diabetes mellitus:

very vulnerable patient

Резюме. В обзорной статье, посвященной особенно уязвимой категории пациентов – лицам с сочетанием коронарной болезни сердца (КБС) и сахарного диабета (СД) 2-го типа, показано, что такие больные уязвимы в плане поражения сердца, сосудов и имеют особенности гематологических нарушений, что в итоге существенно повышает риск коронарной смерти. Установлено, что на стадии преддиабета самыми эффективными мерами, улучшающими прогноз жизни таких пациентов, являются изменение стиля жизни и применение метформина. У лиц, страдающих СД и КБС, большинство сахароснижающих лекарств увеличивают риск коронарных осложнений, снизить который возможно за счет вторичной профилактики КБС.

Ключевые слова: коронарная болезнь сердца, сахарный диабет, первичная (немедикаментозная) и вторичная профилактика риска коронарной смерти и осложнений коронарной болезни сердца.

Summary. In scientific review regarding the most vulnerable patients – with combination of coronary heart disease (CAC) and diabetes mellitus (DM), which have vulnerability in atherosclerotic plagues in different arteries, in their heart and their blood we shaw that only nonpharmacologic measures (lifestyle) and metformin are effective when the patients have prediabetic status, but if they have the combination of CHD and DM only pharmacology prevention of the most important risk factors of CHD and pathology of target organs is the single right strategy

Keywords: coronary heart disease, diabetes mellitus, pharmacologic and nonpharmacologic prevention of risk coronary complications.

Cахарный диабет (СД) сегодня – эпидемия вселенского масштаба: в мире им страдают около 371 млн человек. В США, например, число пациентов с СД за период с 1980 по 2000 г. увеличилось с 5,6 до 20,9 млн человек (или с 2,5 до 6,9% населения) (http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/prevalence_national.htm). В «Рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2012 г.» Европейского общества кардиологов (ЕОК) отмечается, что «кардиоваскулярные болезни являются основными причинами летальности и смертности больных с СД 2-го типа» [58]. Пациенты с СД в 2–4 раза чаще других страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы [10]. В крупномасштабном (n = 74 914) норвежском исследовании HUNT [18] продолжительностью 18 лет было установлено, что риск коронарной смертности у женщин с СД в 2,71 раза выше, чем у их сверстниц без СД, а у мужчин – в 2 раза выше. 60% больных с СД погибают от болезней системы кровообращения [25, 37, 49], которые развиваются у 80% лиц, страдающих СД [15]. Поэтому эксперты американской национальной программы NCEP (National Cholesterol Education Program: 54) расценивают СД 2-го типа по риску развития жизненно опасных осложнений как эквивалент коронарной болезни сердца (КБС).

Прогноз на будущее неутешителен: если сейчас в США, например, СД страдают 8,3% взрослого населения (или 25,8 млн граждан (СDС: [16]), из них 27% лиц старше 65 лет, то к 2050 г. с этим заболеванием будет жить каждый третий взрослый американец. Согласно данным ADA [10], в 2007 г. СД обошелся стране в 174 млрд долларов. Как же все это начиналось?

Исторический экскурс

Первые упоминания о СД относятся к 1500 г. до н.э., когда древние египтяне столкнулись с крайне редким для того времени заболеванием, которое проявлялось обильным диурезом и быстрой потерей веса. Термин «diabetes mellitus» впервые ввел греческий врач Aretaeus (около 80–138 гг. до н.э.), основываясь на сладковатом вкусе мочи пациентов, а не M. Dobson в 1776 г., когда была установлена высокая концентрация глюкозы в моче.

Спустя много лет подтверждением возрастающей актуальности проблемы СД стал тот факт, что с 1993 г. 10 ученых за ее изучение были награждены Нобелевской премией.

Научные основы разработки подходов к терапии СД заложены с середины XIX столетия, когда C. Bernard показал, что содержание глюкозы в плазме регулируется не только абсорбцией карбогидратов пищи, но и печенью, играющей ведущую роль в продукции глюкозы из ее предшественников. Позже были идентифицированы энзимы, ответственные за синтез и распад гликогена, роль обратимой белковой фосфорилации с помощью протеиновой киназы циклического аминомонофосфата (цАМФ) в обмене нор-адреналина и глюкагона, повышающих содержание глюкозы в плазме крови, что вносит большой вклад в развитие диабетической гипергликемии.

В 1889 г. J. von Mering и O. Mincowjski в эксперименте на собаках установили, что удаление поджелудочной железы вызывает развитие фатального диабета; откуда стало понятно, что именно эта железа играет ключевую роль в регуляции содержания глюкозы в плазме крови. В 1910 г. E.A. Sharpey-Schafer предположил, что причиной развития СД является дефицит единственного химического вещества, продуцируемого поджелудочной железой, названного им инсулином. Это название образовано от латинского insula – «остров», поскольку инсулин продуцируется островками Лангерганса. Впервые он был выделен из этих островков собак в 1921 г. F. Banting и C. Best, а в чистом виде – из островков железы быка, что дало возможность J. Collip и J. Maclod испытать его на человеке с целью лечения пациента от СД. Именно с этого времени такой метод терапии СД стал развиваться стремительно во всем мире, и молодые люди с дефицитом инсулина, обреченные на короткую жизнь, стали жить долго. За весомый вклад в развитие учения о СД многие исследователи были награждены престижными премиями: Нобелевскую премию по химии за изучение структуры и физиологии инсулина получили F. Sander (1945) и D. Hadgkin, ранее уже отмеченный этой премией по химии за определение структуры витамина В₁₂. Из наиболее выдающихся ученых, изучавших рассматриваемую проблему, упомянем D. Steiner (1967), R. Yalow и S. Berson (1959).

В 1930-е гг. было замечено, что при СД 2-го типа отмечается избыточный вес, а заболевание, как правило, развивается у лиц старшей возрастной группы. Еще в 1936 г. H. Himsworth впервые предположил, что пациенты с СД – это лица с инсулинорезистентностью (ИР), которая выражена больше, чем дефицит инсулина, что подтвердилось впоследствии. Клинический феномен, обычно называемый метаболическим синдромом (МС) [1], включает в себя ИР, артериальную гипертензию, ожирение, гипертриглицеридемию и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) – это тот контингент людей, у которых высокий риск развития СД. У 10–15% больных развитие СД обусловлено генетической предрасположенностью.

 

Особенности лечения

Пациенты с СД давно перестали быть уделом вмешательства только эндокринологов, поскольку такими разными осложнениями, как диабетическая ретино- и нейропатия, нефросклероз, выраженный атеросклероз периферических артерий, занимаются профильные специалисты. Отражением пристального внимания к таким больным кардиологов – самых успешных лекарей этого заболевания – является появление спе-цифического термина, обозначающего суть поражения мышцы сердца – «диабетическое сердце» [2], и множества публикаций, посвященных непростому вопросу лечения такого грозного осложнения, как хроническая сердечная недостаточность, протекающая на фоне СД [3, 4].

Множеством исследователей доказано, что мультифакторная профилактика, заключающаяся в первую очередь в контроле уровня глюкозы, холестерина и артериального давления (АД) ведет к снижению смертности на 50%. Особенно важна первичная профилактика на стадии становления СД, например при МС, когда основные его проявления – ИР, дислипидемия, повышенное АД и пр. – вполне управляемы, и изменение стиля жизни способно предотвратить появление болезни. Согласно данным финского исследования Finnish Diabetes Prevention [69], нефармакологические меры, например изменение стиля жизни, как-то низкокалорийная диета в сочетании с физической активностью, способны:

– на 5% снизить массу тела (примерно на 5–6 кг);

– на 50% уменьшить риск развития СД 2-го типа;

– улучшить гликемический профиль.

По данным исследователей U. S. Diabetes Prevention Programm, изменение стиля жизни больных с МС может предотвратить развитие СД 2-го типа у 60% пациентов. В то же время крайне необходимый контроль уровня глюкозы в плазме крови при наличии СД снижает риск возникновения нефатального инфаркта мио-карда, но повышает общую смертность [9]. Ряд популярных сахароснижающих лекарственных средств, например, розиглитазон, производные сульфонилмочевины повышают риск не только общей, но и сердечно-сосудистой смертности [11, 55, 67], что предполагает в первую очередь профилактику прежде всего коронарных осложнений. Недаром на Западе такие пациенты расцениваются как «уязвимые» (velnarable patient) [32] – лица с высоким сердечно-сосудистым риском, имеющие три патофизиологические особенности [54]: уязвимые сосуды, уязвимую кровь и уязвимый миокард, что чаще всего встречается у пациентов СД, страдающих КБС.

Под термином «уязвимый миокард» подразумевается то, что мышца сердца может пострадать от последствий развивающегося острого коронарного синдрома или неуклонно прогрессирующей сердечной недостаточности. Последняя, заметим, появляется у каждого пятого пациента с СД, и риск ее развития у таких больных в 4 раза выше, чем в популяции в целом [32, 62]. СД вызывает целый ряд функциональных, структурных и метаболических нарушений в мышце сердца, приводящих к ее гипертрофии, повышению жесткости стенок, следствием чего является развитие диастолической дисфункции левого желудочка и даже глобальной сердечной недостаточности [21]. Из-за ИР нарушается метаболизм кардиомиоцитов (КМЦ) и идет его переключение с выгодной для сердца утилизации глюкозы на оксидацию жирных кислот, что приводит к повышению потребности миокарда в О₂ и продукции большого количества свободных радикалов – этой главной причины апоптоза КМЦ [33] и фиброза мышцы сердца [32], поскольку происходит вне – и внутриклеточное накопление и отложение матричных протеинов [68]. Поскольку снабжение миокарда О₂ у пациентов с СД много хуже, чем без него, они более уязвимы в отношении последствий ишемии, что проявляется в более обширных инфарктах сердечной мышцы, чем у лиц без СД, на одинаковый ишемический повреждающий стимул [57].

Нарушение автономной нервной регуляции как проявление диабетической полинейропатии еще больше повышает степень уязвимости сердечной мышцы [59]. Диабетическая нейропатия ведет к раннему повреждению длинных нервных волокон, особенно вагуса – этого самого длинного автономного нерва у человека. В итоге происходит деиннервация парасимпатической системы сердца и активация симпатической системы, последствием чего является синусовая тахикардия и повышение запроса КМЦ в энергии и О₂ , повышение риска внезапной смерти. Разрушение чувствительных нервных волокон сопровождается изменением болевой чувствительности, чаще наблюдаются эпизоды безболевой ишемии (и даже острого инфаркта миокарда (ОИМ)), что снижает мотивацию и приверженность к полноценной терапии [14].

Касаясь термина «уязвимая кровь», отметим, что под этим подразумевается нарушение ряда компонентов: медиаторов воспаления, интеграции тромбоцитов, гиперкоагуляция и гиперфибринолиз, а также повышение числа микрочастиц [51], что вносит свой существенный вклад в развитие грозных коронарных осложнений при СД. Например, имеются сведения [23, 30, 44], что СД при ранее установленной у пациентов КБС приводит к такой же частоте возникновения у них ОИМ, как у недиабетических больных с перенесенным ОИМ в анамнезе. По гипотезе M.P. Stern [66], при СД наблюдается текущее воспаление, которое неблагоприятно влияет на многие звенья атеросклероза [26, 28], особенно у пациентов с ожирением. Дело в том, что висцеральная жировая ткань является основным источником воспаления из-за того, что адипоциты активируют Т-лимфоциты и макрофаги, которые накапливаются в жировой ткани [72], и это хроническое воспаление в ней ведет к ИР [73] и продукции цитокинов воспаления (интерферон-гамма (IFN-g), фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа), ИЛ-6 ингибитор фибринолиза и плазминогеновый активатор ингибитора-1 (PAI)-1, пр.).

По поводу гиперактивации тромбоцитов, характерной для многих больных с СД [71], известно следующее. Гипергликемия провоцирует синтез мощного индуктора агрегации тромбоцитов тромбоксана [19], а также интенсивную продукцию супероксида, снижение высвобождения NO из эндотелия из-за его дисфункции, нарушение гомеостаза Ca²⁺ [42]. Последствием воспаления, гипергликемии и оксидативного стресса является хроническая гиперкоагуляция и гипофибринолиз, причем ключевую роль в коагуляционном касксаде играет TNF-?, активирующий факторы IX и X, вызывая тем самым риск тромбообразования [56].

Все это происходит на фоне «уязвимых» сосудов, наличия в них уязвимых (нестабильных) бляшек, создающих легкие условия для тромбообразования [20], что важнее наличия у больного стеноза артериальных сосудов. Уже на самой ранней стадии – фазе становления атеросклероза у пациента с СД наблюдается выраженная дисфункция эндотелия со всеми вытекающими последствиями (высвобождением медиаторов воспаления, например моноцитов и СD4-позитивных лимфоцитов [48]. Далее сосудистые гладкомышечные клетки начинают пролиферировать, мигрировать по толще сосудов и в конце концов в фазе апоптоза и смерти клеток, когда идет повышение протеолитической активности и накопления липидов, появляются бляшки с некротизированным ядром, что особенно опасно при формировании тонкой и нестабильной шапки, что обусловлено ее инфильтрацией клетками воспаления [31]. Таким образом, создаются все условия для разрыва таких бляшек, поскольку помимо описанных выше изменений в сосудах при СД наблюдается высокий уровень энзимов, разрушающих матрикс, например таких, как металлопротеиназы [47].

Профилактика и лечение

В двух наиболее крупных исследованиях по диабету и преддиабету было показано, что самое эффективное лечение – это предупреждение возможных грозных коронарных событий путем изменения стиля жизни у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, например, при ожирении в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе на стадии преддиабета. Изменение стиля жизни у таких пациентов приводит к снижению относительного риска развития СД в течение трех лет наблюдения на 58% [24, 69]. В одном из самых крупных исследований по профилактике СД DРР [24] было показано, что регулярные занятия на воздухе (не менее 30 мин ежедневно 5–6 раз в неделю) в сочетании с низкокалорийной диетой позволяет снизить массу тела на 7%, а прием метформина ведет к снижению относительного риска развития СД на 31%, что составляет половину от того, что можно добиться путем измерения стиля жизни. По данным D. Sluik [65], как мы отмечали выше, даже небольшие регулярные физические нагрузки снижают риск смерти больных.

Жизненно необходимый контроль за уровнем глюкозы плазмы крови с помощью наиболее популярных лекарственных средств, таких как препараты сульфонилмочевины [52, 67] и розиглитазона, имеет свою «обратную» сторону: тиазолиндион и производные сульфонилмочевины повышают риск возникновения грозных сердечно-сосудистых осложнений [27], в том числе коронарной смерти [17]. В этом плане особенно опасна тактика «агрессивной», интенсивной терапии больных с СД с помощью антидиабетических лекарственных средств [9].

O. Mosenzon и I. Raz [50] отмечают, что ни один из противодиабетических препаратов не снижает риск развития макрососудистых осложнений, а мета-анализ 53 проведенных исследований по новым антидиабетическим лекарствам – инкретинам, аналогам глюкагоноподобного пептида-1 (GLP) и ингибиторам дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), которыми уже пролечены 20 312 пациентов с СД, показал, что эти препараты по крайней мере не повышают риск сердечно-сосудистых осложнений и не исключено, что они его могут даже снижать [46]. Заметим, что согласно данным исследователей из John’s Hopkins University из Балтимора, опубликованным в JAMA Internal Medicine, наиболее популярные в США GLP-1 – ситаглиптин и эксенатид – провоцируют у больных с СД развитие панкреатитов.

Самый эффективный способ про-длить жизнь больных с СД – воздействие на основные факторы риска, формирующие наиболее грозные сердечно-сосудистые осложнения, и лечение сопутствующих заболеваний. Среди них особое место занимает артериальная гипертензия (АГ), наличие которой диагностируется более чем у двух третей больных СД 2-го типа. АГ сама по себе может предшествовать СД и даже являться причиной его развития, поскольку способствует появлению гипергликемии. В то же время нарушение толерантности к глюкозе может служить причиной возникновения АГ. Сочетание СД и АГ повышает риск коронарной смерти у мужчин в 4–6 раз, что делает актуальной задачей оптимизацию уровня АД. В августе 2012 г. на Конгрессе кардиологов Европы в г. Мюнхене профессор Медицинского университетского ветеранского центра в г. Мемфис (США) W.C. Cushman в своем выступлении подчеркнул, что до сих пор остаются неясными целевые уровни АД для таких пациентов. Было показано, что уровень фатальных и нефатальных кардиальных событий в интенсивно леченой группе пациентов, когда уровень систолического САД был менее 120 мм рт. ст., был сопоставим с традиционно леченными больными с целевым уровнем АД ≤140/85 мм рт. ст. Он рекомендовал в качестве препаратов «первой линии» таким больным назначать сочетание блокаторов (ингибиторов) активности ренин-ангиотензиновой системы – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов АТ₁-рецепторов ангиотензина II (БРА) с тиазидными диуретиками. Было подчеркнуто, что несмотря на возможность этих диуретиков негативно влиять на состояние углеводного обмена, положительный эффект такой комбинации в плане снижения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий «перевешивает» это действие тиазидов на метаболизм глюкозы.

Для продления жизни больных с СД нужно учитывать состояние такого органа-мишени, как почки. По данным американского регистра U.S. National Health and Nutrition Examination Survey, патология почек встречается у 42% больных с СД (n = 15 000 пациентов), смертность таких лиц составляет 31% за десятилетие, в то время как при СД, протекающем без патологии почек, – 12%, а без СД и нефропатии – только 3%. Профилактической мерой, снижающей риск поражения почек, является адекватный контроль уровня глюкозы плазмы крови и АД, который уменьшает риск появления микроальбуминурии (МАУ) на треть, а темп прогрессирования макроальбунурии наполовину. Для этой цели чаще всего используются иАПФ или БРА.

Долгое время считалось, что МАУ – это ранний маркер начального поражения почек, когда возникает гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз и склеротические изменения в почечных канальцах [34], в настоящее время это предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [45, 63]. Показано, что наличие МАУ повышает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в той же степени, как и ранее перенесенный инфаркт миокарда (INSIGHT: [39]). Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) тоже является маркером высокого сердечного риска, причем даже у здоровых: при СКФ у них менее 60 мл/мин, что обычно наблюдается хронической болезни почек 3–5-й стадии, риск развития КБС на 33% выше, чем у лиц с СКФ ≥60 мл/мин [22].

Ингибиторы АПФ оказывают нефропротективное действие у больных независимо от их гипотензивного эффекта, что выражается в уменьшении МАУ и уровня креатинина [60] и улучшении функции почек даже при клинически значимой диабетической нефропатии [40]. В немногочисленных сравнительных исследованиях по нефропртективному действию иАПФ и БРА у пациентов с СД (например, в TRENDY: телмисартан против рамиприла) была показана сопоставимая эффективность обоих лекарственных средств в плане улучшения эндотелиальной функции почечных сосудов, но почечный кровоток в большей мере улучшился при приеме сартана [64], что было сравнимо с эффектом такого популярного иАПФ, как эналаприл (DETAIL: [12]). При сопоставимом антигипертензивном действии валсартан более значительно снижает уровень экскреции альбумина, чем амлодипин (44% против 8%, p < 0,001) у больных СД 2-го типа (MARVAL: [70]). Применение лозартана у больных СД без сопутствующей АГ снижает степень экскреции альбумина (на 34%), но влияет на клиренс креатинина. Из целого ряда рандомизированных исследований по изучению нефропротективных свойств иАПФ и БРА выделим RENAAL по лозартану (n = 1513 пациентов с СД 2-го типа и АГ, длительность 3,5 года) [13] и IDNT по ирбесартану [41], в которых выраженность протеинурии снизилась на 30 и 23% соответственно. Нефропротективное действие БРА установлено и у лиц без СД, при органическом поражении почек вследствие хронического пиелонефрита, поликистоза, амилоидоза и т.п., в частности лозартана (JLIGHT: [35]), что выразилось в уменьшении уровня экскреции альбумина на 47, 9%.

Одной из ключевых составляющих патогенеза поражений органов-мишеней, не только почек, но и миокарда и сосудов, является глобальная дисфункция эндотелия, которая улучшается под действием лозартана, но не атенолола, и валсартана как в эксперименте [74], так и у пациентов с АГ. У последних улучшение эндотелийзависимой вазодилатации не является производным его антигипертензивного действия, а результатом блокады АТ₁-рецепторов к ангиотензину II. Под влиянием такого иАПФ, как рамиприл (амприлан), наблюдается не только улучшение вазомотороной функции артерий, но и повышение их эластичности [5] у больных СД 2-го типа, а при длительном (6-месячном) приеме препарата снижается показатель толщины комплекса итима-медиа [9]. Заметим, что ранее в эксперименте на кроликах было установлено, что блокада активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы валсартаном уменьшает общую площадь поражения сосудов атеросклерозом, улучшая вазомоторную функцию эндотелия. Назначение валсартана сопровождается снижением концентрации исходно повышенного С-реактивного белка, что косвенно свидетельствует о снижении «агрессивности» течения атеросклероза сосудов. Не исключено, что именно этот механизм лежит в основе выраженности эректильной дисфункции у мужчин [29], степень проявления которой снижается под действием этого сартана.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

 

1. Атрощенко Е.С., Мацкевич С.А., Соловей С.П. // Мед. панорама. – 2005. – № 7. – С. 3–6.

2. Атрощенко Е.С. // Лечебное дело. – 2008. – № 3. – С. 41–46.

3. Атрощенко Е.С. // Сердечная недостаточность. – 2008. – Т. 9, № 6 (50). – С. 300–303.

4. Атрощенко Е.С. // Кардиология в Беларуси. – 2009. – № 1. – С. 56–63.

5. Викулова О.К., Ярек-Мартынова И.Р., Трубици-на Н.П., Шестакова М.В. // Кардиология. – 2008. – № 10. – С.47.

6. Кадочкина Н.Г., Атрощенко Е.С., Соловей С.П. // Мед. новости. – 2011. – № 4. – С. 51–55.

7. Кадочкина Н.Г., Атрощенко Е.С., Соловей С.П. // Кардиология в Беларуси. – 2011. – № 3. – С. 45–56.

8. Кулев Б.Д., Агеев Ф.Т. и др. // Кардиология. – 2009. – № 5. – С. 4–10.

9. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В., Новикова И.М., Рунихина Н.К. // Кардиология. – 2009. – № 5. – С. 40–47.

10. (ADA) American Diabetes Association. Diabetes statistics [Electronic resource]. – Mode of access: www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetes-statistics. – Date of access: 19 June 2012.

11. Ban K., Hui S., Drucker D.J., Husain M. // J. Am. Soc. Hypertens. – 2009. – Vol. 3. – P. 245–259.

12. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. et al. // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351, N 9. – P. 1952–1961.

13. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345, N 12. – P. 861–869.

14. Burgess D.C., Hunt D., Li L. et al. // Eur. Heart J. – 2010. – Vol. 31. – P. 92–99.

15. Buse J.B., Ginsberg H.N., Bakris G. et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 114–126.

16. (CDC) Centres for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet11.htm. – Date of access: 2011.

17. (CFR) Code of Federal Regulations Title 21, Volume 5 [21CFR310.517] [Electronic resource]. – Mode of access: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/CFR Search.cfm:fr=310.517. – Date of access: 2 March 2012.

18. Dale C., Nelsen T.I., Vatten L. et al. // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28, N 23. – P. 2924–2929.

19. Davi G., Catalono I., Averna M. et al. // N. Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 322. – P. 1774–1796.

20. Davis M.J. // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 2013–2020.

21. Devereux R.B., Roman M.J., Paranicas M. et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2271–2276.

22. Di Angelantonio E., Danes J., Eiriksdottir G., Gudanason V. // PloS Med. – 2007. – Vol. 4, N 9. – P. e270.

23. Donahoe S.M.; Stewart G.C., Mc Cable C.H. et al. // JAMA. – 2007. – Vol. 298. – P. 765–775.

24. (DPP): Diabet Prevention Program Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with life-style intervention or metformin // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 393–403.

25. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 129–139.

26. Duncan B.B., Schmidt M.I., Pancow J.S. et al. // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P.1799–1805.

27. (FDA): Food and Drug Administration press release. FDA Significantly Restricts Access to the Diabetes Drug Avandia [Electronic resource]. – Mode of access: http://fda.gov/News-Events//Newsroom/PressAnnouncments/2010/ucm226975.htm. – Date of access: 24 March 2012.

28.Festa A., D’ Agostino R. Jr., Tracy R.P., Haffner S.M. // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 1131–1137.

29. Fogani R., Preti P., Derosa G. еt al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2002. – Vol. 58. – P.177–180.

30. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. // N. Engl. J. Med. – 1988. – Vol. 339. – P. 229–234.

31. Hansson G.K., Janasson L., Logithed B. et al. // Atherosclerosis. – 1988. – Vol. 72. – P. 135–141.

32. Hess K., Marx N., Lehrre M. // Eur. Heart J. Suppl. – 2012. – Vol. 14 (Suppl. B). – P. B4–B13.

33. Hori M., Nishida K. // Cardiovasc. Res. – 2009. – Vol. 81. – P. 457–464.

34. Hunyady L., Catt K.J. // Mol. Endocrinol. – 2006. – Vol. 20, N 5. – P. 953–970.

35. Lino Y., Hayshi M., Kawamura T. et al. // Hypertens. Res. – 2004. – Vol. 27, N 1. – P. 21–30.

36. Kannel W.B., Hiortland M., Castelli W.P. // Am. J. Cardiol. – 1974. – Vol. 34. – P. 29–34.

37. Kengne A.P., Czernichow S., Harner M. et al. // PLOS One. – 2012. – Vol. 7, N 8. – P. e4187S.

38. Kintscher U., Hartge M., Hess K. et al. // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. – 2008. – Vol. 28. – P. 1304–1310.

39. de Leeuw P.W., Ruilope L.M., Palmer C.P. et al. // Arch.Intern. Med. – 2004. – Vol. 164, N 22. – P. 2459–2464.

40. Lewis E.J., Hunsicer L.G., Bain R.P., Rohde R.D. // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329, N 20. – P. 1456–1462.

41. Lewis E.J., Hunsicer L.G., Clarce W.R. et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345, N 12. – P. 851–860.

42. Li Y., Woo V., Rose R. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. H1480–H1489.

43. Malacco E. Satonastago M., Vari N.A. et al. // Clin. Therap. – 2009. – Vol. 26, N 6. – P. 855–865.

44. Malberg K., Yusuf S., Gernstein H.C. et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1014–1019.

45. Mann J.F., Yi Q.L., Gerstein H.C. // Kidney Int. Suppl. – 2004. – Vol. 92. – P. S59–S62.

46. Monami M., Desembrini I., Martelli D., Mannucci E. // Curr. Med. Res. Opin. – 2011. – Vol. 27 (Suppl. 3). – P. 57–64.

47. Moreno P.R., Mircia A.M., Palacios I.F.L. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2180–2184.

48. Morigi M., Angioletti S., Imberti B. et al. // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 1905–1915.

49. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K. et al. // Diabetologia. – 2001. – Vol. 44 (Suppl. 2). – P. S14–S21.

50. Mosenzon O., Raz I. // Eur. Heart J. Supll. – 2012. – Vol. 14 (Suppl. B). – P. B22–B29.

51. Vaghavi M. Libby P., Falc E. et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 1664–1672.

52. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. // Diabetologia. – 2009. – Vol. 52. – P. 17–30.

53. (NCEP): Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of the third report of the National Cholesterol Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Aduetes (Adult Treatment Panel III) // Jama. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486–2497.

54. (NCEP): National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Patel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 3143–3421.

55. Vissen S.E., Wolski K. // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 356. – P. 2457–2471.

56. Owens A.P., Mackman N. // Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 104. – P. 432–439.

57. Paulsion D.J. // Cardiovasc. Res. – 1997. – Vol. 34. – P. 104–112.

58. Perk J., De Bascker G., Gohlke H. et al. // Eur. Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 1635–1701.

59. Pop-Basui R. // Diabetes Care. – 2010. – Vol. 33. – P. 434–441.

60. Ravid M., Savin H., Jetrum I. et al. // Ann. Intern. Med. – 1993. – Vol. 118, N 8. – P. 577–581.

61. Ridcer P.M., Danielson E., Rifai N. et al. // Hypertension. – 2006. – Vol. 48. – P. 73–79.

62. Rubler S., Dlugach J., Yeceoglu Y.Z. et al. // Am. J. Cardiol. – 1972. – Vol. 30. – P. 595–602.

63. Sarnak M.J., Levey A.S., Scholwerth A.C. et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 108, N 17. – P. 2154–2169.

64. Schmiedder R.E., Delles C., Mimran A. et al. // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30, N 6. – P. 1351–1356.

65. Sluik D., Baijsse B., Muckelbauer R. et al. – Date of access: http://archinte.jama-network.com/jornal.aspx.

66. Stern M.P. // Diabetes. – 1995. – Vol. 44. – P. 369–374.

67. Tsoulaki I., Moloklia M., Curcin V. et al. // BMJ. – 2009. – Vol. 339. – P. b4731.

68. Tsutsui H., Kinugawa S., Matsushima S. / Cardiovasc. Res. – 2009. – Vol. 81. – P. 449–456.

69. Toumilehto J., Lindstrom J., Ericson J.G.et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1343–1350.

70. Viberti G., Wheeldon N.M. et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 106, N 6. – P. 672–678.

71.Watala C. // Curr. Pharmacol. Des. – 2005. – Vol. 11. – P. 2331–2365.

72. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. – P. 1796–1808.

73. Xu H., Barnes G.T., Yang Q. et al. // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. – P. 1821–1830.

74. Yamamoto E., Kataoka K., Shinaku H. et al. // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27, N 12. – P. 2569–2575.

Медицинские новости. – 2012. – №6. – С. 6-10.

 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.