Belyaeva L.M., Mikulchik N.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Inducers of interferon in the prevention and complex treatment
of acute respiratory infections in children
Резюме. Рассмотрены особенности применения индукторов интерферонов для профилактики и комплексного лечения острых респираторных инфекций у детей. Изучена терапевтическая эффективность применения препарата Кагоцел® для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, вызванного различными типами и штаммами вируса гриппа и других ОРВИ у детей.
Ключевые слова: острые респираторные инфекции, грипп, дети, индукторы интерферонов, Кагоцел®.
Summary. The features of the use of interferon inducers for prevention and complex treatment of acute respiratory infections in children were described. Investigated the therapeutic efficacy of the drug Kagocel® for treatment and prevention of SARS and flu caused by different types and strains of flu and other acute respiratory viral infections in children.
Keywords: acute respiratory infections, flu, children, Inducers of interferon, Kagocel®.
В структуре общей заболеваемости детей значительный вклад принадлежит респираторным болезням. Сохраняется четкая тенденция к увеличению частоты этой патологии. Нередко болезни проявляют себя затяжными и рецидивирующими формами, резистентными к общепринятым методам терапии, включающим противовирусные и антибактериальные препараты. Особого внимания заслуживают пациенты, часто и длительно болеющие (ЧДБ) острыми респираторными инфекциями (ОРИ), которые составляют около 30% всех детей второй группы здоровья [2, 11, 17, 20, 27].
Возбудители респираторных заболеваний (вирусы, бактерии) у ребенка с «незрелой» иммунной системой нередко приводят к угнетению защитных иммунных механизмов и к различным осложнениям, что способствует формированию хронических форм болезней. Причины, способствующие этому, многообразны. Наиболее значимой среди них является высокая распространенность в природе респираторных вирусов, патогенной микробной флоры и простейших. Повторяющиеся вирусные и вирусно-бактериальные инфекции инициируют развитие вторичных иммунодефицитных состояний. Чаще всего они формируются у детей со сниженными функциональными возможностями системы иммунитета [2, 8, 31].
Вторичные иммунодефицитные состояния
К факторам, способствующим развитию индуцированных вторичных иммунодефицитных состояний, относят также наличие у ребенка с рождения каких-либо «малых аномалий» иммунитета [2, 8, 30]. Частое использование антибиотиков наряду с их токсическим влиянием нередко приводит к нарушению состава микрофлоры слизистых оболочек, формируя дисбиоз кишечника [17–19, 27].
Вторичным иммунодефицитным состоянием принято считать симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к снижению показателей функции фагоцитоза, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, ряда цитокинов и биологически активных веществ, что формирует иммунодефицитное состояние различной степени тяжести, продолжительности с разной степенью и характером вовлечения иммунной системы [1, 17, 22].
Значительное влияние оказывает и физиологическая незрелость иммунной системы ребенка, которая может проявляться в различных вариантах временного иммунодефицита, таких как:
– количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;
– дефицит образования цитокинов;
– временный дефицит иммуноглобулинов классов А, М и G;
– дефицит гранулоцитарного и моноцитарно-макрофагального хемотаксиса и др. [1, 2, 17, 22].
Указанные выше проявления недостаточности иммунной защиты наиболее явно регистрируются после перенесенной острой инфекции и частично влекут за собой формирование порочного круга, который обуславливает рецидивы респираторных инфекций [4, 6]. Эпителиальные клетки респираторного тракта слабо реагируют на вирусную инфекцию, продуцируя альфа/бета-интерферон (ИФН), интерлейкины 1 и 6 и фактор некроза опухоли альфа на низком уровне в ответ на ее воздействие. Это может служить объяснением легочного тропизма вируса гриппа и других респираторных вирусов. При ослабленной защитной функции легочного эпителия компенсаторным механизмом защиты и продукции цитокинов служат макрофаги-моноциты дыхательных путей с наибольшей их потенцией у альвеолярных макрофагов.
Важную роль на себя берет и лимфоглоточное кольцо, когда при повреждении эпителиальных клеток слизистой носоглотки значительно увеличивается количество вирусно-бактериальных антигенов в лимфоидной ткани, вызывая ее пролиферацию для адекватного иммунного ответа, что приводит к увеличению объема аденоидной ткани и морфологических структур миндалин [2, 17, 22].
В последние годы изучение роли цитокинов, особенно ИФН, в патогенезе ОРИ стало основополагающим для осмысления причин тяжелого и осложненного течения этих заболеваний, а также для установления причин формирования особой группы ЧДБ. Развитие инфекционного процесса при ОРИ реализуется в случае имеющегося дефицита синтеза ИФН и других цитокинов, являющихся гуморальными продуктами иммунокомпетентных клеток. Иммунная система детей характеризуется высокой пролиферативной активностью лимфоцитов с преобладанием фракции недифференцированных, «наивных» лимфоцитов, сниженной цитотоксической и ИФН-продуцирующей активностью иммунокомпетентных клеток.
В результате ряда исследований установлено, что у 75–90% пациентов с наличием фоновой патологии, в том числе и у ЧДБ, имеющих неблагоприятный аллергоанамнез и/или хронические очаги инфекций, имеет место снижение активности всех показателей ИФН-статуса [7, 14, 30].
Особая роль при формировании вторичных иммунодефицитов у детей и подростков принадлежит различным загрязнителям внешней среды (ксенобиотики, в том числе тяжелые металлы, радионуклиды), частым психоэмоциональным стрессам, нерациональному питанию, недостаточности витаминов и микроэлементов в пищевом рационе, социальной и экономической нестабильности семьи [2, 8, 17, 28, 32].
Современные подходы к профилактике и лечению ОРВИ
Учитывая вышеизложенное, очевидно, что наряду с оптимизацией питания, внедрением методов закаливания, адекватным лечением и профилактикой острых эпизодов ОРИ, необходимо внедрять новые средства медикаментозной терапии. Они должны оказывать мягкое модулирующее действие на все звенья иммунной системы и обеспечивать двойную защиту от инфекций, т.е. следует использовать препараты, содержащие антитела к бактериям, вирусам, а также включать в себя гуморальные факторы, способные влиять на активность иммунокомпетентных клеток [6, 21, 29].
За последние годы достигнуты значительные успехи в области вирусологии. Тем не менее лечение многих вирусных, вирусно-бактериальных инфекций и их осложнений по-прежнему остается актуальной проблемой практического здравоохранения [1, 4, 6, 7, 9].
Несмотря на несомненные успехи вирусологии, эпидемиологии, химиотерапии, вакцинологии, грипп и ОРВИ остаются самыми массовыми заболеваниями человека в мире, где их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%. Обширная группа ОРВИ включает в себя ряд самостоятельных, сходных по клиническим проявлениям болезней. Все они вызываются вирусами (их более 200), имеют воздушно-капельный путь передачи возбудителя, характеризуются поражением органов дыхания [4, 10].
К числу значимых ОРВИ относятся грипп, аденовирусные заболевания, парагрипп, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РС-инфекция), риновирусная и коронавирусная инфекции.
Хроническое носительство любой вирусной инфекции способствует присоединению вторичной бактериальной флоры (стрептококк, стафилококк, патогенная кишечная флора и др.) [2, 15]. Актуальное направление современной биотехнологической науки – разработка эффективных средств и способов применения иммунобиологических препаратов.
Иммунобиологические препараты (иммуноглобулины, эубиотики, цитокины, иммуномодуляторы и др.) находят всё большее применение в медицинской практике, как в нашей стране, так и за рубежом при лечении острых и хронических заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза [1, 6, 18].
Как известно, сами интерфероны являются медиаторами иммунитета (цитокинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система интерферонов есть во всех клетках организма. При проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусоспецифических белков.
Выработка интерферона – первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток.
Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РС-инфекции. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов интерферона в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем – разработку для этих целей индукторов ИФН.
Несмотря на подобный механизм действия и спектр активности индукторы ИФН имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными ИФН. В частности, образование эндогенного интерферона при введении индукторов ИФН является более физиологичным процессом, чем повторное введение экзогенных интерферонов, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных (аутологичных) ИФН по принципу отрицательной обратной связи [1, 7, 13, 15, 19].
Кагоцел® в профилактике и лечении ОРИ
Препарат Кагоцел® является индуктором собственных эндогенных интерферонов. Препарат разработан на базе ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (г. Москва, Россия). Он вызывает в организме человека образование смеси так называемых поздних ИФН-альфа и ИФН-бета, обладающих высокой противовирусной активностью, стимулирует длительную продукцию интерферонов. При однократном применении препарата ИФН циркулируют в организме пациента на терапевтическом уровне в течение целой недели, что позволяет эффективно использовать Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.
Кагоцел® представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола, получаемого из растительного сырья (хлопчатник) путем химического синтеза [7, 16].
Препарат вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма, – Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках.
При приеме внутрь одной дозы Кагоцела® титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4–5 сут) циркуляцией ИФН в кровотоке [14].
Первые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности Кагоцела® при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены в 2000–2003 гг. Клинические исследования по оценке эффективности профилактического действия Кагоцела® проводились в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ [14–16].
В 2006 г. в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского противовирусная активность Кагоцела® была изучена в культуре клеток, зараженных высокопатогенным вирусом гриппа птиц А/Н5N1. В 2009 г. в НИИ гриппа СЗО РАМН доказана его высокая эффективность при пандемическом гриппе А/H1N1/Калифорния/04/09 [3, 5].
В 2007–2010 гг. в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на кафедре инфекционных болезней у детей и на базах НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и института иммунологии ФМБА России были проведены клинические исследования по изучению клинической и профилактической эффективности Кагоцела при гриппе и ОРВИ у детей старше 6 лет [23, 25].
В 2010 г. проведено исследование Кагоцела® для лечения гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет на кафедре детских инфекционных болезней РГМУ и на базе НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского.
С лечебной целью Кагоцел® в исследованиях назначался детям в возрасте от 2 до 6 лет при гриппе и других ОРВИ по схеме: по 1 таблетке два раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение последующих двух дней, а детям старше 6 лет: по 1 таблетке 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 2 раза в день в течение последующих двух дней. Кагоцел® с профилактической целью дети в возрасте от 3 лет и старше получали 7-дневными циклами в течение четырех недель: первые два дня по 1 таблетке 1 раз в день, затем пять дней перерыв и повторение цикла в течение последующих трех недель. Результаты указанных исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности и безопасности применения препарата. Профилактический прием Кагоцел® в течение 1 месяца не только предохраняет ребенка от заболевания гриппом и ОРВИ в момент приема препарата, но и по его окончании оказывает благоприятное профилактическое влияние на тяжесть и течение ОРВИ в течение последующих 4 месяцев наблюдения за детьми. Прием препарата сокращает продолжительность антибиотикотерапии при бактериальных осложнениях ОРВИ у детей [26].
Все это позволяет рекомендовать включение данного препарата в программы иммунореабилитации и профилактики ОРВИ у детей, начиная с трехлетнего возраста.
Для лечения пациентов старше 6 лет с гриппом и другими ОРВИ, в том числе и при осложнении их бактериальной инфекцией (ангина), рекомендуется следующая схема применения Кагоцела®: по 1 таблетке 3 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня – по 1 таблетке 2 раза в день. Всего на курс 10 таблеток, длительность курса – 4 дня. Для детей в возрасте 3–6 лет по 1 таблетке 2 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня – по 1 таблетке 1 раз в день. Всего на курс 6 таблеток, длительность курса – 4 дня.
Профилактика гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 3 лет проводится 7-дневными циклами: 2 дня подряд – по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.
Проведенные клинические исследования продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность Кагоцела®, что проявлялось в укорочении лихорадочного периода, более быстром исчезновении симптомов интоксикации и катарального синдрома по сравнению с плацебо. По клиническим данным и лабораторным параметрам установлено отсутствие побочных явлений, токсических реакций, иммуносупрессивного влияния Кагоцела® на показатели гуморального и клеточного иммунитета [14, 15, 24].
Таким образом, новый российский препарат Кагоцел® является эффективным средством для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, вызванного различными типами и штаммами вируса гриппа и других ОРВИ, у детей с трехлетнего возраста. С профилактической целью препарат может применяться планово в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ, а также экстренно, непосредственно после контакта с заболевшими пациентами.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Афанасьев С.С. // Мед. картотека. – 2001. – № 11. – С. 35.
2. Беляева Л.М. Профилактические и лечебно-профилактические мероприятия для детей и подростков I и II групп здоровья. Современная тактика ведения часто и длительно болеющих детей. – Минск, 2006. – 60 с.
3. Киселев О.И. Изучение вирусингибирующей активности кагоцела в отношении вируса гриппа А (H1N1)sw / Отчет o НИР НИИ гриппа СЗО РАМН. – СПб., 2009.
4. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. – М., 2008. – 208 с.
5. Дерябин П.Г. Инактивирующее действие препарата Кагоцел на инфекционные свойства высокопатогенного штамма вируса гриппа А птиц (Н5N1) / Отчет ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. – М., 2006.
6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: справочник. – 2-е изд. – М., 2006. – 312 с.
7. Ершов Ф.И., Киселёв О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). – М., 2005. – 368 с.
8. Запруднов А.М. Клинико-патогенитические аспекты заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей. – М., 1999. – 48 с.
9. Кареткина Г.Н. // Лечащий врач. – 2009. – № 10. – С. 36–41.
10. Киселев О.И., Маринич И.Г., Соминина А.А. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. – СПб., 2003. – 88 с.
11. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). – М., 2001. – 62 с.
12. Лыткина И.Н. // Лечащий врач. – 2006. – № 9. – С. 88–89.
13. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. // Лечащий врач. – 2010. – № 10. – С. 66–69.
14. Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. // Медлайн-экспресс. – 2009. – № 1. – С. 42–45.
15. Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7, № 10. – С. 831–835.
16. Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б. и др. // Клин. фармакология и терапия. – 2002. – Т. 11, № 5. – С. 21–23.
17. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. – М., 2002. – С. 73.
18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М., 2002. – 112 с.
19. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: руководство для практикующих врачей / под ред. А.Г. Чучалина. – М., 2005. – 110 с.
20. Развитие и воспитание детей раннего возраста: учеб. пособие для студентов высш. пед. учеб. заведений / под ред. В.А. Доскина, С.А. Козловой. – М., 2002. – 312 с.
21. Смирнов В.С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. – СПб., 2004. – 46 с.
22. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. – М., 1996. – 384 с.
23. Харламова Р.С., Учайкин В.Ф., Бевза С.Л. и др. // Детские инфекции. – 2008. – № 4. – С. 28–35.
24. Харламова Ф.С., Кладова О.В., Сергеева Э.М. и др. // Детские инфекции. – 2010. – № 4. – С. 34–41.
25. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г. // Детские инфекции. – 2011. – № 1. – С. 36–41.
26. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В. и др. // Педиатрическая фармакология. – 2012. – Т. 9, № 1. – С. 81–89.
27. Bellanti J.A. // Drugs. – 1997. – Vol. 54, Suppl. 1. – P. 1–4.
28. Berdeaux G., Hervie C., Smajda C., Marquis P. // Qual-Life-Res. – 1998. – Vol. 7, N 6. – P. 501–512.
29. DeaBerux G., Lafuma A., Perruchet A.M., Fagnani F. // Pharmacoeconomics. – 1998. – Vol. 14. – P. 313–322.
30. Hendley J.O. // Semin. Pediatr Infect Dis. – 1998. – Vol. 9. – P. 50–55.
31. Koga T., Oshita Y., Kamimura N. et al. // Respir. Med. – 2006. – Vol. 100. – P. 273–278.
32. Nafstad P., Hagen J.A., Oie L. et al. // Pediatrics. – 1999. – Vol. 103, N 4, Pt 1. – P. 753–758.
Медицинские новости. – 2012. – №12. – С. 29-31.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.