Kurbanov R.D., Zakirov N.U., Mamedova S.T., Kevorkova U.G.

The Republican Specialized Center of Cardiology, Tashkent, Uzbekistan

Dynamics of ventricular premature beats and heart rate variability indices in patients who had myocardial infarction on therapy with Ramipril and Eprosartan

Резюме. Многочисленными исследованиями установлено, что потенциально опасные желудочковые экстрасистолы (ЖЭ) и низкая вариабельность сердечного ритма (ВСР) – независимые предикторы внезапной смерти после инфаркта миокарда (ИМ). Имеются данные об эффективности иАПФ в отношении ЖЭ и улучшении параметров ВСР у больных ИМ, однако в 5–20% случаев на фоне терапии иАПФ развиваются побочные эффекты, что служит причиной замены иАПФ на блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Изучено влияние рамиприла (Р) и эпросартана (Э) на динамику ЖЭ и параметры ВСР у больных Q-ИМ в течение 6 мес. У 80 больных с Q-ИМ изучали сравнительную эффективность Р 5–10 мг/сут (n = 40) и Э 300–1200 мг/сут (n = 40) на динамику ЖЭ и параметры ВСР. Рамиприл в три раза превосходил эпросартан по влиянию на динамику потенциально опасных ЖЭ, прежде всего за счет большего устранения парных и групповых ЖЭ. Оба препарата положительно влияли на динамику ВСР, однако Р оказал достоверно лучший эффект.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, потенциально опасные желудочковые экстрасистолы, вариабельность сердечного ритма, рамиприл, эпросартан.

Summary. Numerous studies have found that the potentially dangerous premature ventricular complexes (PVCs) and low heart rate variability (HRV) were independent predictors of sudden death after myocardial infarction (MI). There is evidence of the efficacy of ACE inhibitors on PVCs and improvement of HRV parameters in patients with MI, but in 5–20% of cases during therapy with ACE inhibitors side effects may occur, which are the reason for replacing the ACE inhibitor with the ARB. The effect of Ramipril (R) and Eprosartan (E) on the dynamics of PVCs and HRV in patients with Q-MI during 6 month have been studied. In 80 patients with Q-MI the comparative efficacy of R 5–10 mg/day (n = 40) and E 300–1200 mg/day (n = 40) on the dynamics of PVCs and HRV parameters have been studied. R excels E in three times in dynamics of PVC first of all in account of more effective elimination of paired and group PVCs. Both drugs had positive influence on the dynamics of HRV, but R showed the significantly better effect.

Keywords: мyocardial infarction, potentially dangerous premature ventricular complexes, heart rate variability, ramipril, eprosartan.

В многочисленных клинических и популяционных исследованиях, посвященных ближайшим и отдаленным прогнозам у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), установлено, что летальность имеет четкую зависимость от характера желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) [1]. Наряду с этим, по данным многоцентровых исследований, низкая вариабельность сердечного ритма (ВСР) после перенесенного ИМ признана самостоятельным предиктором внезапной смерти [9]. Исследования, проведенные в последние годы, позволяют рассматривать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в качестве препаратов, положительно влияющих на прогноз после перенесенного ИМ [6]. По результатам крупномасштабных исследований, изучавших эффективность рамиприла, доказано снижение случаев внезапной смерти у пациентов с отсутствием явлений сердечной недостаточности на 21% (НOPE, 1996 г.) и снижение сердечно-сосудистой смертности у больных с признаками сердечной недостаточности на 22% (AIRE, 1993 г.) по сравнению с плацебо. Однако в упомянутых исследованиях не изучалось влияние иАПФ на динамику потенциально опасных желудочковых экстрасистол (ПОЖЭ) и параметры ВСР, являющиеся предикторами неблагоприятного прогноза после ИМ. В то же время имеются сведения о способности иАПФ подавлять желудочковую эктопию и улучшать параметры ВСР у больных ИБС [4,7].

На фоне длительной терапии иАПФ в 5–20% случаев возможно появление сухого кашля и развитие так называемого эффекта «ускользания» [8], требующих пересмотра тактики лечения. Вследствие этого в настоящее время имеется тенденция к использованию блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) вместо иАПФ при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Один из наиболее перспективных БАР – эпросартан. Влияние данного препарата на динамику ПОЖЭ и ВСР не изучалось, в том числе у лиц, перенесших ИМ.

Цель исследования – изучение сравнительной эффективности длительного приема (6 мес.) рамиприла и эпросартана на фоне стандартной терапии на динамику ПОЖЭ и показателей ВСР у больных, перенесших острый Q-волновой ИМ.

Материалы и методы

В исследование включены 80 пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 52,6 ± 8,4) с первичным Q-волновым ИМ на 10–14-е сутки от начала заболевания. Диагноз устанавливался на основании характерной клиники заболевания, данных ЭКГ и определения биомаркера некроза – тропонина I.

Критерии исключения: возраст старше 65 лет, перенесенный ранее ИМ, реваскуляризирующие вмешательства на коронарных артериях, нарушение сино-атриальной проводимости, атриовентрикулярная блокада II и более степени, постоянная форма фибрилляции предсердий, декомпенсированный сахарный диабет, последствия нарушения мозгового кровообращения, заболевания печени, почек в стадии декомпенсации.

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Всем больным на 10–14-е сутки от начала заболевания проводилось исходное суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру с помощью системы «CardioSens+» (ХАИ-МЕДИКА, Украина). Оценка желудочковых нарушений ритма сердца проводилась согласно классификациям Lown–Wolf (1971 г.) и J.T. Bigger (1986 г.), в соответствии с которыми в качестве ПОЖЭ расценивались частые (≥10/час) ЖЭ (по классификации Bigger) и ЖЭ III–V градаций (по классификации Lown–Wolf). При одновременном выявлении у одного и того же пациента ЖЭ различных градаций степень тяжести ЖЭ оценивалась по наивысшей.

Также изучались временные показатели ВСР, рекомендованные рабочей группой Европейского общества кардиологии и Североамериканским обществом стимуляции и электрофизиологии (1996 г.) в «Стандартах измерения, физиологической интерпретации и клинического использования вариабельности сердечного ритма» [1]: SDNN – для оценки общей вариабельности ритма сердца; SDANN – для оценки низкочастотных компонент вариабельности; RMSSD – для оценки высокочастотных компонент вариабельности. Оценка полученных показателей вариабельности ритма сердца проводилась на основании рекомендаций описанных в «Стандартах» [3], а также на основании работы Bigger et al. [5]. За нормативные значения общей ВСР принимались значения SDNN >100 мс, за умеренное снижение ВСР – значения SDNN ≤100 мс, снижение SDNN ≤50 мс расценивалось как выраженное.

Первичное обследование проводилось на фоне стандартной терапии в индивидуально подобранных дозах, включавшей β-блокаторы, статины, комбинированную антитромбоцитарную терапию (кардиомагнил 150 мг + клопидогрель 75 мг), амиодарон, иАПФ лизиноприл, петлевые диуретики.

После проведения первичного исследования все пациенты были рандомизированы на две группы: больным I группы (n = 40) в составе базисной терапии вместо лизиноприла назначался рамиприл (препарат «Хартил», Egis, Венгрия) в дозе от 2,5 до 10 мг/сут (средняя доза 5,97 ± 2,9 мг/сут); пациентам II группы (n = 40) вместо лизиноприла назначался БАР эпросартан (препарат «Тeветен», Solvay Pharma, Германия) в дозе от 300 до 1200 мг/сут (средняя доза 589,3 ± 251,4 мг/сут), титрование доз препаратов проводилось постепенно, в зависимости от гемодинамических показателей.

По характеру базисной терапии сравниваемые группы больных были сопоставимы (табл. 2).

Таблица 2. Медикаментозная терапия в группах лечения (10–14-е сутки)

Повторное исследование в том же объеме проводилось через 6 мес. от начала рандомизации на фоне приема рамиприла и эпросартана (характер базисной терапии в обеих группах в количественном и качественном аспектах не различался) с целью оценки влияния различных схем терапии на динамику ПОЖЭ и ВСР.

Математическую обработку материала проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 2007, Statistica for Windows v.6,0 с использованием парного и непарного t-критерия Стьюдента, непараметрическими методами с использованием критерия χ². Материалы представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Достоверными считались изменения при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

При первичном обследовании на 10–14-е сутки ОИМ в целом у 53,7% (n = 43) больных была зарегистрирована ПОЖЭ, в т.ч. частые ЖЭ выявлялись в 37,2% случаев (n = 16), ЖЭ III градации – в 18,6% (n = 8), IVA – в 18,6% (n = 8), IVB – в 25,5% случаев (n = 11).

При проведении межгруппового анализа в сравниваемых группах на 10–14-е сутки ОИМ статистически значимых различий по характеру ПОЖЭ и гемодинамических параметров не выявлено (табл. 3).

Таблица 3. Динамика ПОЖЭ в сравниваемых группах

* Внутригрупповые различия при p < 0,05; ** межгрупповые значения при p < 0,05.

 При повторном обследовании через 6 мес. в I группе отмечалось достоверное снижение средних значений ЧСС с 69,8 ± 9,8 до 60,7 ± 4,3 уд/мин (p < 0,05), а также уровня САД с 108,7 ± 9,6 до 100 ± 5,2 мм рт. ст. (p < 0,05) по сравнению с исходными значениями. За этот период в I группе количество больных с ПОЖЭ снизилось с 22 до 6 пациентов – на 73,7% (?² = 14,07; p < 0,05). Среди больных с сохраняющейся ПОЖЭ наблюдалось относительное учащение случаев регистрации политопных ЖЭ (22,7% vs 33,3%, χ² = 0,01, p = 1,0) по сравнению с первичным обследованием, произошедшее вследствие уменьшения частоты ЖЭ IVA градации на 75% и ЖЭ IVВ градации на 80%, на долю которых приходилось 40,9% от всех ПОЖЭ при первичном исследовании. Установлено, что в группе лечения рамиприлом более чем у 50% (n = 18) больных происходило исчезновение всех видов ПОЖЭ при преимущественном уменьшении частоты ЖЭ IVA и IVВ градаций по сравнению с исходным этапом.

Параметры гемодинамики на фоне 6-месячной терапии эпросартаном, как и в группе рамиприла, претерпели статистически значимые изменения: средние значения ЧСС снизились с 73,7 ± 12,1 до 63,7 ± 10,2 уд/мин (p < 0,05), средние значения САД уменьшились с 111,2 ± 10,6 до 102,9 ± 9,3 мм рт. ст. (p < 0,05). Во II группе больных по результатам второго этапа обследования количество пациентов с ПОЖЭ в целом уменьшилось на 24,6% (χ² = 2,5; p > 0,05) по сравнению с исходными данными, что в 3 раза меньше (χ² = 4,0; p < 0,05), чем в группе сравнения. ЖЭ III класса сохранялась у тех же 3 (23%) пациентов (χ² = 0,06; p > 0,05). Однако в отличие от группы рамиприла, где произошло уменьшение общего количества ПОЖЭ IVА и IVВ градаций с 9 до 2 случаев (χ² = 0,2, р > 0,05), на фоне лечения эпросартаном частота регистрации данных видов аритмии сохранялась в 6 из 10 случаев χ² = 0,09, р > 0,05); различия не достигли степени достоверности, что объясняется малым количеством больных.

При анализе ВСР на 10–14-е сутки ОИМ в сравниваемых группах отмечалось снижение средних значений SDNN, SDNNi, SDANN, rMSSD, pNN50% по сравнению с нормативными показателями, при этом достоверных межгрупповых различий выявлено не было (табл. 4). В количественном аспекте в группе рамиприла параметры ВСР были в пределах нормативных значений у 14 (35%) пациентов, умеренное снижение ВСР наблюдалось у 19 (47,5%) больных, выраженное снижение ВСР выявлено в 7 (17,5%) случаях. В группе эпросартана на первом этапе исследования у 13 (32,5%) пациентов параметры ВСР находились в пределах нормативных значений; у 19 (47,5%) человек наблюдалось умеренное снижение ВСР; выраженное снижение ВСР выявлено у 8 (20%) пациентов.

Таблица 4 Динамика показателей ВСР на фоне длительной терапии

  * Внутригрупповые различия при p < 0,05; ** межгрупповые различия при p < 0,05.

На 6-месячном этапе обследования в группе рамиприла у 29 (72,5%) больных параметры ВСР достигли нормативных показателей (?² = 9,8, p < 0,05) , что вдвое больше, чем на исходном этапе. Частота встречаемости умеренного снижения ВСР хотя и уменьшилась на 43,2% (до 11 случаев) по сравнению с исходным этапом, но не носила достоверного характера (χ² = 2,6, p > 0,05). Случаев выраженного снижения ВСР среди пациентов, принимавших рамиприл, через 6 мес. не выявлено (χ² = 5,6, p < 0,05). При анализе степени прироста значений каждого из временных показателей выявлено, что средние значения SDNN достоверно увеличились на 23,7%, SDNNi – на 19,4%, SDANN – на 23,2%, rMSSD – на 42,8%, pNN50% – на 50% по сравнению с исходным этапом (все значения р < 0,05).

В группе эпросартана к концу периода наблюдения нормативных значений ВСР достигли 15 (37,5%) больных (?² = 0,05, p > 0,05), количество пациентов с умеренно сниженной ВРС составило 23 (57,5%), что носило недостоверный характер по сравнению с исходным этапом, (χ² = 0,4, p = 0,5), у 2 (5%) человек сохранялось выраженное снижение ВСР (χ² = 2,0, p = 0,09). В группе эпросартана отмечался недостоверный прирост значений pNN50% на 26,7% (р > 0,05) и статистически значимый прирост средних значения SDNN на 9%, SDNNi – на 6,4%, SDANN – на 9,4%; rMSSD – на 31,3% (все значения р < 0,05), однако степень прироста значений временных параметров ВСР (SDNN, SDNNi, SDANN, rMSSD) была достоверно (в 2–2,5 раза) меньше (p < 0,05), чем в группе рамиприла (табл. 4).

По результатам нашего исследования установлено уменьшение количества больных с ПОЖЭ в целом как в I, так и во II группе, что может быть отражением естественной динамики электрической нестабильности миокарда в постинфарктный период. Вместе с тем нами выявлены достоверные преимущества по степени подавления желудочковой эктопии и улучшения ВСР в группе рамиприла. Это обстоятельство свидетельствует о том, что эффективность базовой терапии ИМ, включающей различные представители блокаторов РААС, может существенно отличаться по степени влияния на предикторы ВСР. Выявленные преимущества иАПФ, на наш взгляд, могут быть объяснены следующими обстоятельствами. Во-первых, после развития ИМ наблюдается преобладание симпатических влияний на сердце, что создает триггерные условия для развития аритмий [11]. ИАПФ, уменьшая повышенный тонус симпатической нервной системы за счет увеличения парасимпатических влияний, опосредованно могут способствовать снижению частоты ЖЭ и улучшению параметров ВСР [7]. Во-вторых, после развития ИМ происходит длительное повышение уровня нейрогормонов и в частности, образование тканевого ангиотензина II, вызывающего гипертрофию и фиброз миокарда, которые приводят к дезадаптивному ремоделированию сердца и предрасполагают к развитию угрожающих жизни желудочковых тахиаритмий [10]. ИАПФ, прежде всего обладающие высокой тканевой специфичностью, к которым относится рамиприл, устраняя эти эффекты, по нашему мнению, могут влиять на уменьшение частоты ПОЖЭ. Результаты нашего исследования показали, что прием рамиприла приводит к уменьшению количества ПОЖЭ на 73,7% и устранению таких неблагоприятных видов ЖЭ, как парные и групповые, на 75 и 80% соответственно. Полученные нами результаты несколько превосходят данные Л.И. Ольбинской и соавт. [2], выявивших уменьшение количества парных ЖЭ на 53,2% и эпизодов желудочковой тахикардии на 63,6% у больных с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС, на фоне терапии рамиприлом. Меньший эффект рамиприла по влиянию на частоту ЖЭ в данном исследовании, возможно, был обусловлен включением более тяжелого контингента больных со значениями ФВ ниже 45%, что является самостоятельным предиктором резистентности к антиаритмической терапии.

Положительное влияние иАПФ на параметры ВСР доказано I. Derad et al. (1996), установивших повышение парасимпатического и уменьшение симпатического тонуса вегетативной нервной системы при применении иАПФ эналаприла у больных ИБС [7]. В нашем исследовании по результатам 6-месячной терапии в группе рамиприла выявлено более выраженное увеличение значений параметров ВСР по сравнению с группой эпросартана. Так, значения SDNN возросли на 23,7%, SDNNi – на 19,4%, SDANN – на 23,2%, что согласуется с данными В.С. Задионченко и соавт., установивших, что прием эналаприла приводит к достоверному улучшению параметров ВСР: увеличению SDNN на 13%, SDANN – на 29% по сравнению с контрольной группой.

Менее выраженное влияние эпросартана на частоту ПОЖЭ и на параметры ВСР (в 2–2,5 раза меньше) по сравнению с рамиприлом, возможно, объясняется отсутствием у БАР влияния на метаболизм брадикинина, обладающего рядом кардиопротективных свойств (развитие вазодилатации, стимуляция синтеза и высвобождения оксида азота эндотелием торможение секреции катехоламинов), что во многом объясняет позитивные эффекты иАПФ на клиническое течение ИМ.

Выводы:

1. Анализ эффективности применения рамиприла и эпросартана в составе базисной терапии в течение 6 мес. у больных, перенесших острый Q-ИМ, показал, что рамиприл в три раза превосходил эпросартан по влиянию на динамику ПОЖЭ, прежде всего за счет большего устранения парных и групповых ЖЭ.

2. Включение рамиприла в базисную терапию острого Q-ИМ в течение 6 мес. обеспечивало более выраженное увеличение (в 2–2,5 раза) исходно сниженных временных параметров ВСР по сравнению с эпросартаном.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Мазур Н.А. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца. – М.: Медицина, 1986. – 191 с.

2. Ольбинская Л.И., Царьков И.А., Сизова Ж.М. // Сердечная недостаточность. – 2001. – Т. 2, № 5. – С. 211–213.

3. Рабочая группа Европейского Кардиологического Общества и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии // Вестн. аритмологии. – 1999. – № 11. – С. 53–78.

4. Benedict C.R., Weiner D.H., Johnstone D.E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1993. – Vol. 22 (suppl. A). – P. 146A–153A.

5. Bigger J.T., Fleiss J.L., Steinman R.C. et al. // Am. J. Cardiol. – 1989. – Vol. 64. – P. 536–538; Lown B. // Am. J. Cardiol. – 1979. – Vol. 43, N 2. – P. 313–328.

6. Braunwald E., Domanski M.J., Fowler S.E. et al. // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 2058–2068.

7. Derad L., Otterbein A., Molle M. et al. // J. Hypertens. – 1996. – Vol. 14, N 11. – P. 1309–1315.

8. Jorde U.P., Ennezat P.V., Lisker J. et al. // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 844–846.

9. Kleiger R.E., Miller J.P., Bigger J.T. et al. // Am. J. Cardiol. – 1987. – Vol. 59. – P. 262–265.

10. Lonn E., Yusuf S., Jha P. et al. // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 2056–2069.

11. Sehwartz P.J., Vanoli E., Stramba-Badiale M. et al. // Circulation. – 1988. – Vol. 78. – P. 969–979.

Медицинские новости. – 2012. – №9. – С. 83-86.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.