Манифестные формы тиреоидной дисфункции на сегодняшний день хорошо изучены и в большинстве случаев не вызывают вопросов у клиницистов. Относительно меньше изучены субклинические нарушения функции щитовидной железы. Одним из таких нарушений является субклинический тиреотоксикоз. В данном обзоре мы обсудим, что же такое субклинический гипертиреоз, каковы его основные причины, последствия для здоровья, а также современные представления о тактике ведения пациентов с этим заболеванием.

Что такое субклинический тиреотоксикоз?

Критерии диагностики субклинического тиреотоксикоза [2, 10, 16, 21, 23, 41, 43, 44]:

·        существенно низкий уровень тиреотропного гормона (ТТГ);

·        нормальная концентрация свободного T4 и свободного T3;

·        отсутствие гипоталамо-гипофизарной дисфункции;

·        отсутствие нетиреоидных заболеваний.

Таким образом, основным диагностическим критерием субклинического тиреотоксикоза является уменьшение уровня тиреотропного гормона ниже нижнего предела нормальных значений. Необходимо отметить, что если 1-е поколение наборов для определения уровня ТТГ имело чувствительность порядка 0,1 мМЕ/л, то современные наборы 2-го и 3-го поколений имеют чувствительность соответственно 0,05 мМЕ/л и 0,005 мМЕ/л. С появлением наборов 2-го и 3-го поколений стало возможным более точное определение уровня ТТГ, если он находится в области низких значений, и проведение диагностики субклинического тиреотоксикоза.

Нижний предел нормальных значений ТТГ варьирует в зависимости от используемого метода его определения. В большинстве случаев нижняя граница нормальных значений ТТГ составляет 0,2—0,5 мМЕ/л. Таким образом, уровень ТТГ<0,1 мМЕ/л всегда будет свидетельствовать об уменьшении ТТГ существенно ниже нормы, при уровне ТТГ в пределах 0,1—0,5 мМЕ/л трактовка результата будет зависеть от нижнего предела нормальных значений при использовании данного конкретного набора.

Созданная в 2002 г. рабочая группа экспертов, включающая представителей Американской тиреоидологической ассоциации, Американской ассоциации клинических эндокринологов, Эндокринологического общества, определила референсный интервал нормальных значений ТТГ 0,45—4,50 мМЕ/л. Уровень ТТГ<0,1 мМЕ/л предложено считать существенно сниженным, при значении ТТГ в пределах 0,1—0,45 мМЕ/л следует говорить о незначительном снижении [41].

При выявлении низкого ТТГ и нормальных значений св.Т3, св.Т4 необходимо помнить, что помимо субклинического тиреотоксикоза подобная лабораторная картина может определяться при некоторых других состояниях, а именно:

·        гипотиреоз центрального генеза (вторичный — при недостаточной секреции ТТГ или третичный — при сниженной продукции тиреотропин-рилизинг гормона);

·        прием лекарств, ингибирующих выработку ТТГ: допамин, глюкокортикоиды, добутамин;

·        некоторые физиологические состояния: беременность, старческий возраст;

Возросший в последние годы интерес к субклинической тиреоидной патологии инициировал проведение ряда исследований, посвященных оценке распространенности субклинического тиреотоксикоза. Результаты некоторых исследований отражены в табл. 1 (см. бумажную версию журнала).

Таким образом, частота выявления низкого ТТГ составляет от 1,3 дo 9,3%. Наибольшее влияние на частоту встречаемости низкого ТТГ оказывает возраст обследуемых: чем старше человек, тем чаще встречается низкий уровень ТТГ. Кроме того, на частоту встречаемости низкого ТТГ влияют пол и раса: субклинический тиреотоксикоз чаще встречается у женщин и у лиц африканской расы. В среднем в общей популяции частота субклинического тиреотоксикоза составляет около 2% [21, 41, 44].

Среди эндогенных причин субклинического тиреотоксикоза центральное место занимает болезнь Грейвса. По данным В. Brownlie et al., около 20% пациентов, получивших радиойодтерапию или подвергнутых субтотальной тиреоидэктомии по поводу болезни Грейвса, имеют низкий уровень ТТГ при нормальных сывороточных концентрациях свободных Т3 и Т4. Аналогичное количество пациентов, получавших медикаментозную тиреостатическую терапию, имеет низкие уровни ТТГ [8, 9]. Болезнь Грейвса может быть причиной субклинического тиреотоксикоза и без предшествующего лечения манифестного тиреотоксикоза — так называемая «ранняя» болезнь Грейвса. В этом случае подтверждением болезни Грейвса служит диффузное усиление захвата изотопа при сцинтиграфии щитовидной железы, а также позитивные уровни антител к рецептору ТТГ [12, 44]. Субклинический тиреотоксикоз может быть следствием замедленного восстановления функции гипофиза после лечения манифестного тиреотоксикоза [8, 44].

Субклиническая болезнь Грейвса встречается в части случаев так называемой «эутиреоидной офтальмопатии Грейвса» [34].

Вторая по частоте встречаемости эндогенная причина субклинического тиреотоксикоза — многоузловой зоб. Несколько реже субклинический тиреотоксикоз развивается на фоне автономно функционирующей аденомы щитовидной железы [8].

Транзиторный субклинический тиреотоксикоз может развиться у пациентов с тиреоидитами: безболевом, послеродовом, подостром, а также индуцированном лекарствами [12].

К экзогенным причинам относят применение лекарственных средств. В первую очередь это лечение препаратами левотироксина. В некоторых случаях достижение субклинического тиреотоксикоза является целью лечения (после хирургического лечения рака щитовидной железы). Субклинический тиреотоксикоз может также развиться в результате неадекватно высокой дозы левотироксина, назначенного с заместительной целью при лечении гипотиреоза [4,8].

Смертность. J.V. Parle et al. опубликованы результаты исследования «Предсказание всех случаев смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пожилых людей на основании лишь низкого уровня тиреотропина в сыворотке: 10-летнее когортное исследование» [31]. В данном исследовании было оценено влияние длительно существующего субклинического тиреотоксикоза на общую смертность у 1191 человека в возрасте 60 лет и старше, уровень ТТГ<0,5 мМЕ/л был определен как низкий. Показано, что у пациентов с низкой концентрацией ТТГ в сыворотке наблюдалась повышенная смертность от любых причин. Причем у лиц с уровнем ТТГ<0,1 мМЕ/л и 0,1—0,49 мМЕ/л не отмечалось разницы в выживаемости. Такая картина в значительной степени объяснялась «существенным повышением уровня смертности в связи с сердечно-сосудистыми болезнями». То есть низкий уровень ТТГ (<0,5 мМЕ/л) ассоциируется с повышенной смертностью от всех причин и особенно от сердечно-сосудистых заболеваний. Также было отмечено отсутствие значимой взаимосвязи между сывороточными уровнями свободных T4 или T3 и смертностью у лиц с низким уровнем сывороточного ТТГ, «что свидетельствует о высокой специфичности сывороточного ТТГ как маркера функционального состояния щитовидной железы» [31].

Однако в опубликованном в 2004 г. обзоре M. Helfand отмечает одну важную деталь: в исследовании J.V. Parle et al. при сравнении уровня смертности у лиц с различными уровнями ТТГ учитывались пол и возраст пациентов, однако не были учтены сопутствующие хронические заболевания. В то же время известно, что при многих острых и хронических заболеваниях происходит снижение ТТГ, не связанное с патологией щитовидной железы [23].

Сердечно-сосудистая патология. Одна из целей Фремингемского исследования — изучить, «является ли низкая концентрация ТТГ в сыворотке фактором риска последующего развития мерцательной аритмии у клинически эутиреоидных пожилых людей». Обследованы 2007 человек в возрасте 60 лет и старше без случаев возникновения мерцательной аритмии в анамнезе. В течение 10 лет наблюдения оценивали частоту появления аритмии по данным ЭКГ. Все участники исследования были разделены на 4 подгруппы в зависимости от исходного уровня ТТГ: низкий — ТТГ<0,1 мМЕ/л, незначительно сниженный — ТТГ 0,1—0,4 мМЕ/л, нормальный — ТТГ>0,4 — 5,0 мМЕ/л, высокий — ТТГ>5,0 мМЕ/л. Было показано, что мерцательная аритмия развилась у 21% пациентов с низкими уровнями ТТГ, в 12% случаев незначительно сниженного ТТГ и в 8% случаев нормальных значений ТТГ. Также продемонстрировано, что среди людей старше 60 лет низкая концентрация сывороточного ТТГ ассоциируется с троекратным увеличением риска развития фибрилляции предсердий в последующее десятилетие по сравнению с лицами с нормальным уровнем ТТГ (рис. 1, см. бумажную версию журнала). С. Sawin et al. делают вывод, что лица пожилого возраста с низкой концентрацией сывороточного ТТГ должны следить за возможным развитием явного тиреотоксикоза и мерцательной аритмии, поскольку тиреотоксикоз является одним из факторов риска развития последней [35].

J. Auer et al. выполнено исследование, целью которого было изучить, является ли субклинический гипертиреоз фактором риска возникновения мерцательной аритмии [5]. Обследовано 23638 чел., среди которых у 22300 функция щитовидной железы была в норме, у 725 выявлен манифестный тиреотоксикоз, у 613 — субклинический тиреотоксикоз (ТТГ<0,4 мМЕ/л, нормальные св.Т3, св.Т4). Фибрилляция предсердий определялась с помощью электрокардиографии. Показано, что мерцательная аритмия гораздо чаще наблюдалась у пациентов с низкой концентрацией ТТГ по сравнению с лицами с нормальными значениями ТТГ (P<0,01). Случаи возникновения фибрилляции предсердий были одинаково часты у пациентов как с манифестным (13,8%), так и с субклиническим гипертиреозом (12,7%); у лиц с нормальным уровнем ТТГ частота мерцательной аритмии составила 2% (рис. 2).

Таким образом, субклинический тиреотоксикоз является фактором риска возникновения мерцательной аритмии. Как известно, мерцательная аритмия — один из серьезнейших факторов риска развития тромбоэмболических осложнений. Особенно часто встречаются тромбоэмболии церебрального кровотока [5, 35, 43].

При изучении влияния субклинического тиреотоксикоза на сократительную функцию сердца были получены противоречивые данные: в одних исследованиях показано, что длительная супрессивная терапия препаратами левотироксина приводит к увеличению массы левого желудочка, следствием чего являются диастолическая дисфункция, снижение сократимости миокарда и снижение толерантности к физическим нагрузкам [9, 17]. В других работах не выявлено дисфункции левого желудочка [37] или отмечено улучшение функции левого желудочка у лиц с субклиническим тиреотоксикозом [6].

В исследовании G. Leese et al. сравнивали обращаемость к врачу по поводу ишемической болезни сердца пациентов, получающих длительную терапию препаратами левотироксина. Оказалось, что пациенты старше 65 лет, получающие препараты левотироксина, обращались по поводу ишемической болезни сердца чаще, чем лица, не получающие подобную терапию (женщины 2,7% vs 0,7%; мужчины 6,4% vs 1,7%; Р<0,01) [26].

Остеопороз. Известно, что гормоны щитовидной железы оказывают прямое воздействие как на формирование, так и на резорбцию костной ткани. Манифестный тиреотоксикоз обусловливает снижение минеральной плотности кости (МПК). Доказано, что даже эффективное лечение тиреотоксикоза не всегда приводит к восстановлению МПК до уровня, предшествующего манифестации тиреотоксикоза [33].

В ряде исследований показано, что длительно существующий субклинический тиреотоксикоз, развившийся в результате супрессивной терапии препаратами левотироксина или солитарной автономно функционирующей аденомы, приводит к снижению МПК в шейке бедра, позвоночнике, дистальной части луча. Остеопения более выражена у постменопаузальных женщин, чем у мужчин и пременопаузальных женщин. Снижение МПК более выражено в кортикальных костях (бедро, предплечье), чем в трабекулярных (позвоночник) [15, 18, 19, 33, 43].

J. Faber et al. изучали, приводит ли использование радиойодтерапии (РЙТ) у женщин с узловым зобом и субклиническим гипертиреозом в период постменопаузы к нормализации уровня сывороточного ТТГ, а также к предотвращению потери костной массы. В исследование были включены 28 женщин с субклиническим тиреотоксикозом на фоне узлового зоба (уровень ТТГ<0,2 мкМЕ/мл при нормальных уровнях свободных T4 и T3, «горячий узел» по сцинтиграмме). МПК определяли как с помощью двойной фотонной абсорбциометрии, так и с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии. Было показано, что в период постменопаузы у женщин с нелеченым субклиническим тиреотоксикозом МПК позвоночника продолжает значительно снижаться (P<0,02 при сравнении МПК исходно и через 2 года наблюдения). При этом у пациенток, которым была выполнена РЙТ, отмечена тенденция к увеличению МПК в течение 2-летнего периода наблюдения. Выявлено, что в постменопаузе субклинический гипертиреоз приводит к постоянной потере костной массы со скоростью около 2% в год; нормализация сывороточного ТТГ с помощью РЙТ предотвращает постоянную потерю костной массы как минимум в 2 раза (рис. 3, 4; см. бумажную версию журнала). Результаты исследования позволили J. Faber et al. рекомендовать радиойодтерапию, особенно для женщин с тиреоидной автономией в период постменопаузы [14].

В работе A.H. Mudde et al. было показано, что тиреостатическая терапия препаратами метимазола у женщин с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом на фоне многоузлового зоба предупреждала снижение МПК, особенно в дистальной части предплечья [28].

Несмотря на то что рядом исследований подтверждена ассоциация субклинического тиреотоксикоза и снижения МПК, особенно у женщин в постменопаузальный период, на сегодняшний день нет четких доказательств, указывающих на увеличение в связи с этим частоты переломов. Так, в одном из исследований показано, что у пациентов, получающих терапию препаратами левотироксина, частота переломов такая же, как у лиц с нормальными и низкими уровнями ТТГ [26].

В некоторых исследованиях не было получено доказательств того, что лечение препаратами левотироксина влияет на МПК, даже в случае супрессии ТТГ [20, 22, 29]. Однако в двух метаанализах, посвященных возможному риску развития остеопороза у лиц, получающих терапию препаратами левотироксина продемонстрировано, что лечение левотироксином как у лиц с супрессированным ТТГ так и у пациентов с нормальным уровнем ТТГ ассоциировано с небольшим, но статистически достоверным снижением МПК [15, 42]. На сегодняшний день остается открытым вопрос, приводит ли эндогенный субклинический тиреотоксикоз к клинически значимому снижению МПК и увеличению риска переломов [23].

Психические расстройства. В нескольких исследованиях изучали взаимосвязь субклинического тиреотоксикоза и психических расстройств, таких как старческая деменция и болезнь Альцгеймера. Так, в Роттердамском исследовании наблюдали в течение 4 лет 1843 чел. старше 55 лет, отобранных методом случайной выборки. По прошествии 2 и 4 лет наблюдения оценивали взаимосвязь низкого уровня ТТГ и вероятности возникновения слабоумия.

В результате исследования было продемонстрировано, что сниженный ТТГ (<0,4 мМЕ/л) ассоциирован с трехкратным увеличением риска развития деменции или болезни Альцгеймера в течение 2-летнего периода наблюдения вне зависимости от возраста, пола и наличия мерцательной аритмии. Косвенным доказательством прямого влияния субклинической тиреоидной дисфункции на риск развития деменции является тот факт, что деменция чаще встречается у лиц с позитивными тиреоидными аутоантителами (рис. 5, см. бумажную версию журнала). Отмечено также, что среди лиц, страдающих слабоумием, пациенты с пониженным уровнем ТТГ преобладали [25].

Метаболические и биохимические изменения. При субклиническом тиреотоксикозе, особенно в случае его длительной персистенции, возможно формирование метаболических и биохимических изменений, характерных для манифестного тиреотоксикоза. Это повышение основного обмена в покое, незначительное снижение общего холестерола, холестерола липопротеидов низкой плотности, увеличение сывороточной концентрации секс-стероид-связывающего глобулина и маркеров костного метаболизма (остеокальцин, пиридинолин, деоксипиридинолин) [4].

Необходим ли скрининг субклинического тиреотоксикоза?

Большинство признанных экспертов в этой области выступают против рутинного скрининга субклинической тиреоидной дисфункции в общей популяции, однако приветствуют оценку ТТГ в группах повышенного риска. Так, упоминавшаяся выше рабочая группа экспертов, создавшая в 2002 г. консенсусное руководство по диагностике и ведению субклинической тиреоидной патологии, относит к группам риска развития субклинической тиреоидной патологии женщин с семейным анамнезом заболеваний щитовидной железы, лиц с клиническими симптомами тиреотоксикоза, с нарушениями структуры железы, выявленными при осмотре, пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и другими аутоиммунными заболеваниями [44]. Однако единой точки зрения по этому вопросу на сегодняшний день не существует. Так, Американская тиреоидная ассоциация рекомендует рутинный скрининг ТТГ как у женщин, так и у мужчин каждые 5 лет после достижения 35-летнего возраста. Американская ассоциация клинических эндокринологов рекомендует скрининг ТТГ у пожилых пациентов, особенно женщин, Американская ассоциация семейных врачей — рутинный скрининг ТТГ у лиц старше 60 лет, Американский колледж врачей — скрининг женщин старше 50 лет с одним или более симптомов, возможно ассоциированных с тиреоидной дисфункцией [21].

При выявлении уровня ТТГ в пределах 0,10—0,45 мМЕ/л в первую очередь необходимо выяснить, получает ли пациент препараты левотироксина. В случае лечения левотироксином требует уточнения вопрос о характере терапии: супрессивная или заместительная. Если пациент получает заместительную терапию, то субклинический тиреотоксикоз — следствие неадекватного подбора дозы. В этом случае необходимо выполнить коррекцию дозы, чаще всего достаточно снизить ее на 12,5—25 мкг. В случае супрессивной терапии достижение субклинического тиреотоксикоза является целью лечения, следует лишь оценить, достигнут ли целевой уровень супрессии ТТГ.

Если пациент не получает препараты левотироксина, следует выполнить повторное тестирование ТТГ для подтверждения стойкого снижения уровня ТТГ. Если результаты повторного теста аналогичны (ТТГ в пределах 0,10—0,45 мМЕ/л), у пациентов с мерцательной аритмией, болезнями сердца или другими серьезными сопутствующими заболеваниями необходимо в ближайшие 2 недели исследовать св. Т4 и св. Т3. У пациентов без вышеперечисленных заболеваний повторную оценку ТТГ, а также исследование св. Т3, св. Т4 необходимо выполнить через 3 месяца. Если и по прошествии 3-месячного периода наблюдения уровень ТТГ находится в пределах 0,10—0,45 мМЕ/л, необходимо выполнить сцинтиграфию щитовидной железы. По характеру поглощения изотопа можно оценить, имеет ли место эндогенный тиреотоксикоз вследствие раннего периода болезни Грейвса, либо это деструктивный тиреоидит (аутоиммунный, подострый, безболевой и т.д.), либо это многоузловой токсический зоб или солитарная автономно функционирующая аденома щитовидной железы.

Для выяснения этиологии субклинического тиреотоксикоза важны также результаты осмотра пациента на наличие признаков аутоиммунной офтальмопатии, данные пальпации и ультрасонографии щитовидной железы. В ряде случаев показано определение аутоантител к тиреоидной пероксидазе и рецептору ТТГ. Необходимо правильно собрать анамнез: были ли эпизоды тиреотоксикоза в прошлом; получает ли пациент лечение медикаментами, вызывающими тиреоидную дисфункцию (амиодарон, альфа-интерферон, допамин, глюкокортикоиды); у женщин следует уточнить наличие беременности в настоящее время или в недавнем прошлом.

Если эндогенный тиреотоксикоз исключен, пациента следует наблюдать, повторно определяя ТТГ каждые 3—12 месяцев. По мнению группы американских экспертов, лечение субклинического тиреотоксикоза при ТТГ в пределах 0,1—0,45 мМЕ/л в большинстве случаев не показано. Исключение составляют пожилые лица, поскольку у данной категории субклинический тиреотоксикоз ассоциирован с повышенной смертностью от кардиоваскулярных заболеваний [10, 31, 41].

Если уровень ТТГ менее 0,1 мМЕ/л, необходимо незамедлительно оценить состояние сердечно-сосудистой системы и в течение ближайших 4 недель выполнить повторное тестирование ТТГ наряду с определением св. Т4 и св. Т3. В неоднократно цитированном выше консенсусном руководстве, разработанном американскими экспертами, отмечено, что на сегодняшний день недостаточно доказательств того, что субклинический тиреотоксикоз с уровнем ТТГ<0,1 мМЕ/л требует обязательного лечения. Признано, что исключением является субклинический тиреотоксикоз на фоне болезни Грейвса или узлового зоба [41].

В случае узлового зоба предпочтение следует отдать радиойодтерапии или хирургическому лечению. Если у пациента болезнь Грейвса, традиционно лечение начинают с тиреостатической терапии. В схему лечения целесообразно включать β-блокаторы: доказано, что их применение у пациентов, длительно получающих супрессивную терапию препаратами левотироксина, компенсирует изменение массы левого желудочка, снижает выраженность диастолической дисфункции и улучшает качество жизни [7, 10, 17].

С целью ослабления влияния супрессивной терапии левотироксином на МПК у женщин в постменопаузе рекомендуется назначение эстроген-заместительной терапии [36]. Доказано также, что прием бисфосфонатов предупреждает потерю МПК у данной категории пациентов [32].

С позиций доказательной медицины на сегодняшний день недостаточно данных, позволяющих выработать единую концепцию ведения пациентов с субклиническим тиреотоксикозом. Большинство авторов сходятся во мнении, что при уровне ТТГ 0,10—0,45 мМЕ/л (неполная супрессия ТТГ) лечение не показано, рекомендуется динамическое наблюдение с периодическим тестированием ТТГ. При уровне ТТГ менее 0,10 мМЕ/л (полная супрессия ТТГ) лечение в большинстве случаев показано. Аргументами в пользу лечения являются пожилой возраст, присутствие симптомов тиреотоксикоза, риск остеопороза, нарушения сердечного ритма и зоб больших размеров. В остальных случаях оптимальная тактика — наблюдение с периодическим определением ТТГ [3, 4, 9, 10, 13, 21, 27, 39, 41, 44].

1.      Данилова Л.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированные с ними заболевания. — Мн., Нагасаки, 2005.

2.      Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. — М.: Медицина, 2000.

3.      AACE Thyroid Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism // Endocr. Pract. — 2002. — V. 8. — P. 457—469.

4.      Al-Abadi A.C. // Postgrad. Med. J. — 2001. — V. 77 (903), N 1. — Р. 29—32.

5.      Auer J., Scheibner P., Mische T. et al. // Amer. Heart J. — 2001. — V. 142. — P. 838—842.

6.      Biondi B., Fazio S., Carella C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — V. 77. — P. 334—338.

7.      Biondi B., Fazio S., Carella C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — V. 78. — P. 1028—1033.

8.      Boelaert K., Franklyn J.A. // J. of Endocrinol. — 2005. — V. 187. — Р. 1—15.

9.      Brownlie B.E., Legge H.M. // Acta Endocrinol. (Copenh.). — 1990. — V. 122. — P. 623—627.

10.     Burmeister L.A., Flores A. // Thyroid. — 2002. — V. 12(6). — P. 495—499.

11.     Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. // Arch. Intern. Med. — 2000. — V. 160. — P. 526—534.

12.     Charkes N.D. // Thyroid. — 1996. — V. 6. — P. 391—396.

13.     Cooper D.S. // Ann. Intern. Med. — 1998. — V. 129, Iss. 2. — P. 135—138.

14.     Faber J., Jensen I.W., Petersen L. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1998. — V. 48, N 3. — Р. 285—290.

15.     Faber J., Galloe A.M. // Eur. J. Endocrinol. — 1994. — V. 130. — P. 350—356.

16.     Fatourechi V. // Lancet. — 2001. — V. 358, N 9285. — Р. 856—857.

17.     Fazio S., Biondi B., Carella C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1995. — V. 80. — P. 2222—2226.

18.     Foldes J., Lakatos P., Zsadanyi J. et al. // Eur. J. Endocrinol. — 1997. — V. 136. — P. 277—281.

19.     Franklyn J.A., Sheppard M.C. // Brit. Med. J. — 1990. — V. 300. — P. 693—694.

20.     Franklyn J.A., Betteridge J., Daykin J. et al. // Lancet. — 1992. — V. 340. — P. 9—13.

21.     Gharib H., Tuttle R.M., Baskin H.J. et al. // Endocrinol. Pract. — 2004. — V. 10 (6). — P. 497—501.

22.     Hanna F.W., Pettit R.J., Ammari F. et al. // Clin. Endocrinol. — 1998. — V. 48. — P. 229—234.

23.     Helfand M. // Ann. Intern. Med. — 2004. — V. 140, Iss. 2. — P. 128—141.

24.     Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87. — P. 489—499.

25.     Kalmijn S., Mehta K.M., Pols H.A. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2000. — V. 53, N 6. — Р. 733—737.

26.     Leese G.P., Jung R.T., Guthrie C. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1992. — V. 37. — P. 500—503.

27.     Marqusee E., Haden S.T., Utiger R.D. // Endocrinol. Metab. Clin. North Amer. — 1998. — V. 27(1). — P. 37—49.

28.     Mudde A.H., Houben A.J. // Clin. Endocrinol. — 1994. — V. 41. — P. 421—424.

29.     Nuzzo V., Lupoli G., Esposito Del Puente A. et al. // Gynecol. Endocrinol. — 1998. — V. 12(5). — P. 333—337.

30.     Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W. et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1991. — V. 34. — P. 77—83.

31.     Parle J.V., Maisonneuve P., Sheppard M.C. et al. // Lancet. — 2001. — V. 358. — P. 861—865.

32.     Rosen H.N., Moses A.C., Gundberg C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — V. 77. — P. 664—669.

33.     Ross D.S. // Thyroid. — 1994. — V. 4, N 3. — P. 319—326.

34.     Salvi M., Zhang Z.G., Haegert D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1990. — V. 70. — P. 89—94.

35.     Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A. et al. // New Engl. J. Med. — 1994. — V. 331. — P. 1249-1252.

36.     Schneider D.L., Barrett-Connor E.L., Morton D.J. // JAMA. — 1994. — V. 271. — P. 1245—1249.

37.     Shapiro L.E., Sievert R., Ong L. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — V. 82. — P. 2592—2595.

38.     Shrier D.K., Burman K.D. // Amer. Fam. Physician. — 2002. — V. 65, N 3. — Р. 431—438.

39.     Singer P.A., Cooper D.S., Levy E.G. et al. // JAMA. — 1995. — V. 273. — P. 808—812.

40.     Spencer C.A., LoPresti J.S., Patel A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1990. — V. 70. — P. 453—460.

41.     Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. et al. // JAMA. — 2004. — V. 291. — P. 228—238.

42.     Uzzan B., Campos J., Cucherat M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — V. 81. — P. 4278—4289.