Vdovichenko V.P., Bronskaya G.M., Korshak T.A., Kazakevich D.V.,

Sokolov N.K., Schevruk A.N., Akulenec E.V.

Grodno State Medical University, Belarus

Nitrofurans in the pharmacotherapy of urinary tract infections

Резюме. В обзоре рассмотрены современные представления о противомикробном спектре, механизме действия и практическом применении нитрофуранов при инфекциях мочевыводящих путей. Отмечено, что препаратом выбора при инфекциях мочевыводящих путей является фурамаг.

Ключевые слова: нитрофураны, инфекции мочевыводящих путей, нитрофурантоин, фуразидин, фурамаг.

Summary. The modern point of view about antimicrobial spectrum, mechanism of action and practical application of nitrofurans in the treatment of urinary tract infections are described in this review. It is noticed, that furamag is drug of choice for the treatment of urinary tract infections.

Keywords: nitrofurans, urinary tract infections, nitrofurantoin, furazidin, furamag.

Нитрофураны как антибактериальные средства известны с 1940-х годов. До введения в клиническую практику фторхинолонов интерес к ним практикующих врачей поддерживался на достаточно высоком уровне. Например, известный справочник М.Д. Машковского советского периода [1] приводит 9 препаратов нитрофуранового ряда, что вдвое больше, чем имеется в клинике в настоящее время (табл. 1). После введения в клиническую практику ряда новых химиотерапевтических средств интерес к нитрофуранам резко упал. Так, фторхинолоны (ФХ) значительно потеснили нитрофураны в лечении заболеваний мочевыводящих путей (МВП) и инфекций желудочно-кишечного тракта [2, 3]. Нитрофураны на Западе оказались почти забыты. Например, в 1998 г. очередное 29-е издание широко известного в США справочника для практикующих врачей «Вашингтонское руководство по лекарственным средствам» вообще не упомянуло даже наиболее известный представитель нитрофуранов – нитрофурантоин (фурадонин). Однако десятилетие спустя 32-е издание (2007 г.) вышеупомянутого руководства констатировало, что нитрофурантоин в лечении инфекций мочевыводящих путей «переживает второе рождение» [3]. Для четкого прояснения места и значения нитрофуранов в лечении заболеваний мочевыводящих путей необходимо свести воедино основную, зачастую противоречивую информацию касательно этой группы химиотерапевтических средств. Нитрофураны представлены в настоящее время пятью основными веществами (табл. 1).

Таблица 1. Нитрофураны и их свойства

* Побочные реакции нитрофурантоина и фуразидина также см. ниже.

Таким образом, как следует из данных табл. 1, для лечения заболеваний мочевыводящих путей пригодны только нитрофурантоин и фурагин. В связи с этим указания на возможность применения для этих же целей фуразолидона, как это следует из некоторых публикаций прежних лет, следует считать устаревшими [4, 6]. Следует также исключить попытки отожествления чувствительности микробов к нитрофуранам (нитрофурантоину, фуразидину) in vitro и возможности его применением при инфекциях, вызванных этими микробами [1]. Нитрофураны не создают эффективных концентраций в тканях, хотя микробы могут быть высокочувствительны к ним. Следовательно, нитрофураны не могут применяться при системных заболеваниях, включая острый пиелонефрит [2, 4, 6, 19]. Так, В.П. Сахарчук пишет: «Например, у больного с пневмонией выделен протей, высокочувствительный к нитрофурантоину (фурадонину). Тем не менее это препарат совершенно не подходит для лечения в данной ситуации. Фурадонин в очень высоких концентрациях накапливается в моче, однако его концентрации в плазме крови невысоки, и он плохо проникает в легочную ткань. Поэтому фурадонин применяется только для лечения инфекций мочевого тракта» [22]. Важное значение для прояснения места в клинической практике нитрофурантоина и фуразидина имеет их механизм действия. Механизм действия нитрофуранов в целом заключается в нарушении окислительно-восстановительных процессов в микробной клетке, что приводит к торможению синтеза ее компонентов [10, 11, 20]. Более подробно изучен механизм действия нитрофурантоина (а следовательно, и его аналога – фуразидина), который не похож на другие антимикробные сред-ства. Он состоит в повреждении рибосомальных белков бактерий, что приводит к нарушению сразу многих параметров жизнедеятельности бактерии – подавлению синтеза белка, аэробного энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и клеточной стенки [10, 11, 20]. Такое многостороннее нарушение обмена микробной клетки является основой главного преимущества нитрофурантоина относительно других антибактериальных средств – чрезвычайно низкой вероятности возникновения к нему устойчивости микроорганизмов. Последнее обстоятельство является основой клинического применения нитрофурантоина. Следует учитывать, что правила рациональной химиотерапии требуют отдавать предпочтение антимикробным препаратам с узким спектром активности [4, 6]. Нитрофурантоин и фуразидин обладают более узким по сравнению с ФХ спектром антибактериальной активности, назначение подобных средств позволяет избежать дисбактериозов [4, 6]. Кроме того, для предотвращения развития устойчивости к химиотерапевтическим средствам, нерационально использовать мощные противомикробные средства (например ФХ) с широким спектром активности при относительно легких инфекциях [4, 6]. Острый цистит является такой инфекцией, которая будучи пролеченной неэффективно, становится хронической или рецидивирующей. Причина – образование устойчивых штаммов бактериальной флоры. К сожалению, даже к группе ФХ, своеобразному «золотому стандарту» лечения инфекций МВП, уже развилась устойчивость некоторых штаммов микробов [2, 11]. Это же обстоятельство в еще большей мере справедливо в отношении длительной супрессивной терапии при хроническом пиелонефрите, поскольку очевидно, что риск развития устойчивости микроорганизмов возрастает при длительном использовании химиотерапевтических средств. Всё вышесказанное полностью относится и к фуразидину, веществу чрезвычайно близкому по свойствам к нитрофурантоину [4, 6]. У клинициста, естественно, возникает вопрос: какой препарат лучше применить при этих двух показаниях, нитрофурантоин или фуразидин? Сравнительная характеристика этих веществ представлена в табл. 2. Считается, что фуразидин менее токсичен и лучше переносится [4, 6, 20–26]. Судя по ряду недавних публикаций, лучшим препаратом фуразидина в настоящее время является Фурамаг [20, 21, 24, 26]. Это объясняется тем, что он выпускается в капсулах, которые растворяются в кишечнике, что создает минимальный риск желудочно-кишечных расстройств, лучшее всасывание, более высокие концентрации в моче и продленное действие препарата [6]. Так, авторы многоцентрового проспективного открытого контролируемого исследования клинической и бактериологической эффективности препарата Фурамаг у женщин при остром цистите четко очерчивают его преимущества: «Новый препарат нитрофуранов, Фурамаг, представляет собой лекарственную форму фурагина – фуразидина калиевую соль и карбонат магния основной. Благодаря двухкомпонентному составу Фурамага не происходит превращения хорошо растворимой калиевой соли фуразидина в плохо растворимое соединение (фурагин), что обеспечивает более полное всасывание препарата в тонком кишечнике. Биодоступность Фурамага в 2,5–3 раза выше, чем биодоступность Фурагина. Более высокая степень биодоступности Фурамага позволяет получить терапевтический эффект в меньших дозах и уменьшить количество побочных эффектов (разовая доза Фурамага 50 мг, разовая доза Фурагина 100 мг). В результате исследования сравнительной фармакокинетики показано, что концентрация фуразидина в моче после приема капсулы Фурамага 100 мг в 5–6 раз выше, чем в случае применения таблетки фурагина в той же дозе» [26]. Те же российские авторы отмечают: «Основными побочными эффектами нитрофуранов являются тошнота и рвота, которые обычно наблюдаются при суточной дозе свыше 200 мг. Новый препарат группы нитрофуранов Фурамаг, содержащий в лекарственной форме помимо фуразидина магния гидрокарбонат, характеризуется значительно более высокой биодоступностью (всасываемостью) при приеме внутрь, что позволяет достигать стабильных терапевтических концентраций в моче при применении в меньшей дозе – 150 мг/сут, по сравнению с нитрофурантоином (400 мг/сут) и фурагином (300 мг/сут). Это объясняет меньшую частоту побочных эффектов при применении Фурамага по сравнению с другими нитрофуранами. В нашем исследовании отмечена хорошая переносимость Фурамага, частота желудочно-кишечных побочных реакций составила около 5%» [26]. Авторы данного клинического исследования обнаружили, что «наиболее частые возбудители внебольничных инфекций мочевых путей (Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus) в 83–89% случаев были чувствительны к Фурамагу, что было выше чувствительности этих микроорганизмов к амоксициллин/клавуланату, ципрофлоксацину, ко-тримоксазолу, налидиксовой кислоте, цефазолину и ампициллину» [26]. Следует также остановиться на применении нитрофурантоина и фуразидина у так называемых уязвимых категорий населения, т.е. детей, беременных и кормящих женщин. По современным представлениям, применение нитрофурантоина безопасно на раннем сроке беременности (табл. 2), однако противопоказано, начиная с 38 недели и позже из-за потенциального риска развития гемолитической болезни новорожденных [19]. Применение нитрофурантоина разрешено при грудном вскармли-вании и у детей старше 1 месяца [19]. Что касается фуразидина, то поскольку этот препарат распространен исключительно в СНГ и некоторых странах Восточной Европы, то он не имеет категорий FDA риска при беременности. Согласно имеющимся данным, как и нитрофурантоин фуразидин не противопоказан ни беременным, ни кормящим женщинам [6]. Тем не менее, поскольку контролируемые исследования в этой области не проводились, следует считать, что у данных категорий населения препараты фуразидина должны применяться с осторожностью [6]. В педиатрии разрешено применение препаратов фуразидина также с одного месяца жизни [7]. Опыт клинического применения свидетельствует о том, что у детей оптимальным препаратом фуразидина (и в целом нитрофуранов) для противорецидивной терапии хронического пиелонефрита является фурамаг [25].

Таблица 2. Сравнительная характеристика препаратов нитрофурантоина и фуразидина

Таким образом, из данных табл. 2 следует, что Фурамаг обладает преимуществом над нитрофурантоином из-за значительно более низкой токсичности, отсутствия связи антибактериального эффекта с рН мочи и более высокой концентрации в моче (по последнему параметру превосходит также и фурагин – см. выше).

Выводы:

1. Для лечения заболеваний МВП (острого цистита и длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита) из производных нитрофурана пригодны только препараты нитрофурантоина и фуразидина.

2. Препараты нитрофурантоина и фуразидина являются средствами выбора для лечения а) острого цистита; б) длительной супрессивной терапии хрониче-ского пиелонефрита также у «уязвимых» категорий населения – у детей, беременных женщин и при лактации, поскольку альтернативные препараты – фторхинолоны противопоказаны в педиатрии (до 18-летнего возраста), при лактации и не являются полностью безопасными при беременности (категория С, согласно классификации FDA, т.е. риск для плода не может быть исключен) [6, 19].

3. Препараты фуразидина превосходят препараты нитрофурантоина по эффективности и одновременно имеют меньший риск побочных эффектов.

4. Наиболее комфортное лечение (повышение качества жизни) острого цистита и длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита обеспечивает Фурамаг, поскольку у него самый низкий риск возникновения побочных реакций и наиболее удобная схема дозирования среди нитрофурановых.

5. Лучшим препаратом нитрофуранов (препаратом выбора) для лечения заболеваний МВП (острого цистита и длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита), включая детей старше 1-го месяца жизни, а также беременных и кормящих женщин, является препарат фуразидина – Фурамаг.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. / М.Д. Машковский. – М.: Медицина, 1988. – Т. 2. – С. 299–306.

2. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy / D.N. Gilbert [et al.]. – 38^th ed. – 2008. – P. 215.

3. The Washington Manual™ of Medical Therapeutics / D.H. Cooper [et al] // 32^nd ed. – Lippincott Williams & Wilkins, 2007. – P. 354.

4. Страчунский, Л.С. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей / Л.С. Страчунский, Л.Б. Белоусов, С.Н. Козлов. – М.: Боргес, 2002. – C. 143–146.

5. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников. – Минск: Вышэйш. школа, 1995. – С. 126.

6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Н. Белоусова, С.Н. Козлова. – Смоленск: МАКМАХ, 2007. – С. 128–130.

7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. – М.: АОЗТ «АстраФармСервис», 2009. – З-766, З-837.

8. PHARMINDEX. Cnpaвочник лекарственные сред-ства. – 3-е изд. – MediMedia, 1998. – П. 542, 543.

9. Gomella, L.G. Clinician’s Pocket Drug Reference / L.G. Gomella, S.A. Haist. – McGraw-Hill, 2004. – P. 127–129.

10. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics / J.G. Hardman [et al.]. – 9^th ed. – McGraw-Hill, 1996. – P. 1069.

11. Katzung, B.G. Basic & Clinical Pharmacology / B.G. Katzung. – 9^th ed. – McGraw-Hill, 2009. – P. 820–826.

12. Handbook of Applied Therapeutics / M.A. Koda-Kimble [et al.]. – 7^th ed. – Lippincott Williams & Wilkins, 2002. – 44.19, 61.4, 61.5.

13. Kostowski, W. Farmakologia/Podstawy farmakoterapii / W. Kostowski. – Wyd. II. – PZWL, 2001. – S. 956–958.

14. Larsen, E.В. Medical Therapeutics / E.B. Larsen, P.G. Ramsey. – 3^rd ed. – W.B. Saunders Company, 1998. – P. 47.

15. McCormack, J. Drug Therapy Decision Making Guide / J. McCormack. – W.B. Saunders Company, 1996. – P. 426.

16. Monthly Prescribing Reference. – New York, 2003. – P. 182.

17. Physicians’ Desk Reference. – 53^rd ed. – Tomson, 1999. – P. 2547–2551, 2627.

18. Presacco, J. Medical Drug Therapy / J. Presacco. – Lippincott Williams & Wilkins, 2003. – P. 339.

19. Tarascon Pocket Pharmacopoeia. – Loma Linda, 2010. – 336 p.

20. Пасечников, С.П. Применение фурамага при лечении острого пиелонефрита / С.П. Пасечников, М.В. Митченко // Урология. – 2002. – № 4. – С. 16–20.

21. Переверзев, А.С. Клиническая эффективность нитрофуранов в урологической практике / А.С. Переверзев, В.В. Россихин, А.Н. Адаменко // Здоровье мужчины. – 2002. – № 3. – С. 24–26.

22. Сахарчук, В.П. Справочник лечебника / В.П. Сахарчук, А.Ф. Лемешев. – Минск: Издатель Ю.Л. Гладкий, 1994. – С. 32.

23. Довбыш, М.А. Использование фурамага для лечения и профилактики инфекций верхних мочевых путей / М.А. Довбыш // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2002. – № 1–2. –С. 12–14.

24. Иванов, Д.Д. Современные подходы к к лечению рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей / Д.Д. Иванов, С.В. Кушниренко // Клiнична Имунологiя. Алергологiя. Инфектологiя. – 2007. – № 6 (11). – C. 1–3.

25. Шатохина, О.В. Сравнительная эффективность противорецидивной терапии фурагином и фурамагом при инфекции мочевой системы у детей / О.В. Шатохина // Вестн. педиатр. фармакологии и нутрициологии. – 2006. – Т. 3, № 6. – С. 10–15.

26. Клиническая и бактериологическая эффективность препарата «Фурамаг» у пациентов с острым циститом / С.В. Яковлев [и др.] // Инфекции и антимикробная терапия. – 2005. – Т. 7, № 4. – С. 1–6.

 Медицинские новости. – 2012. – №3. – С. 38-41.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.