Matveev V.A.

Vitebsk State Order of Peoples’ Friendship Medical University, Belarus

The comparative characteristics of clarithromycin in the treatment of respiratory tract infectios in children

Резюме. Проведено сравнение фармакокинетических и клинических параметров различных 14- и 15-членных макролидов при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей у детей. Показано, что кларитромицин является препаратом выбора при указанной патологии, что обусловлено его преимущественным накоплением в целевых органах, оптимальным спектром действия, низкой индуцирующей резистентность бактерий активностью, хорошей переносимостью и клинической апробированностью в различных клинических ситуациях.

Ключевые слова: кларитромицин, инфекции дыхательных путей, дети.

Summary. The comparison of the pharmacokinetic and clinical properties varies 14- and 15-membered macrolides in the treatment of respiratory tract infections in children was performed. It is shown that clarithromycin is a drug of choice for this pathology that is caused by the next good characteristics: the primary accumulation in target tissues, the optimum spectrum of antibacterial action, the low resistance inducing activity, the good tolerance and broad clinical experience in various clinical situations.

Keywords: clarithromycin, respiratory tract infections, children.

Макролиды – химические структуры, имеющие в центре лактонное кольцо, являются одними из наиболее давно применяемых и широко используемых антибиотиков (АТБ). Первым представителем данной группы стал эритромицин, который был выделен из культуры Streptomyces erythreus и вошел в клиническую практику в 1952  г.  [1]. В  дальнейшем было обнаружено еще несколько природных макролидов: спирамицин, джозамицин, мидекамицин. Путем химической модификации природных соединений были получены полусинтетические препараты: мидекамицин-ацетат, рокситромицин, кларитромицин, а также близкий к макролидам по структуре азалид – азитромицин, выгодно отличающиеся от исходных АТБ рядом положительных качеств: более высокой биодоступностью, устойчивостью в желудочно-кишечном тракте, дополнительной активностью в отношении значимых патогенов, незначительным мотилиноподобным эффектом [2]. 

По количеству атомов в лактонном кольце выделяют 14-, 15- (азалиды) и 16-членные макролиды. Спектр данной группы АТБ-средств является относительно узким: наибольшая активность отмечается в отношении грамположительных кокков, особенно стрептококков, в том числе S. pneumoniae [3]. Стафилококки гораздо менее чувствительны. Одним из главных преимуществ макролидов является активность в отношении атипичных бактерий, что обусловлено их избирательным внутриклеточным накоплением. Определенное значение имеет способность макролидов подавлять размножение палочек дифтерии, а также некоторых грамотрицательных бактерий, в первую очередь B. pertussis, H. pylory, N. meningitidis, H. influenzae [4].

Различные представители группы макролидов рекомендованы при неослож-ненных инфекциях кожи и мягких тканей, токсоплазмозе новорожденных и беременных, атипичных микобактериозах, хеликобактериозе желудка и 12-перстной кишки, гинекологических инфекциях. Однако главным клиническим показанием для использования данной группы лекарственных средств (ЛС) являются инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей у детей и взрослых. При этом активность различных макролидов при указанной патологии существенно различается. Наиболее оптимальными свойствами обладают 14- и 15-членные макролиды, в первую очередь – представитель «новых» полусинтетических препаратов – кларитромицин.

Кларитромицин (6–О–метилэритромицин) разработан в результате химиче-ского модифицирования эритромицина путем замещения гидроксильной группы в положении С₆ на CH₃-группу. Это привело к лучшему и более стабильному всасыванию препарата в желудочно-кишечном тракте, повысило его кислотную устойчивость, АТБ-активность в отношении ряда чувствительных к макролидам микроорганизмов, в том числе за счет стабильности в кислой среде эндосом, что принципиально важно для воздей-ствия на внутриклеточные патогены [5].

Формы выпуска и дозирование

Кларитромицин выпускается в виде таблеток, порошков для приготовления суспензии для перорального и инфузионного раствора для парентерального применения. Последняя лекарственная форма в нашей стране в настоящее время отсутствует.

Таблетированный кларитромицин существует в форме с немедленным высвобождением («Фромилид», таб. по 250 мг и 500 мг) и пролонгированной («Фромилид-Уно», таб. 500 мг).

При лечении инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей детям в возрасте старше 12 лет и/или с массой тела >33 кг обычный кларитромицин назначают по 250 мг каждые 12 ч. Для лечения острого синусита, тяжелых инфекций и в случае, когда процесс вызван H. influenzae, доза составляет 500 мг каждые 12 ч.

Пролонгированный кларитромицин той же возрастной категории назначают по 500 мг каждые 24 ч. Для лечения тяжелых инфекций суточную дозу увеличивают до 2 таблеток 500 мг каждые 24  ч. Таблетки не следует разламывать. Их проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Рекомендуется прием препарата во время еды. Детям до 12 лет кларитромицин с замедленным высвобождением не назначают.

У детей в возрасте младше 12 лет и/или с массой тела менее 33 кг кларитромицин («Фромилид») обычно используют в виде суспензии из расчета 15 мг/кг/сут в два приема (табл. 1). Данное ЛС рекомендуется запивать небольшим коли-чеством жидкости, так как суспензия содержит крошечные гранулы, горькие на вкус. Предоставляется шприц для перорального введения препарата. Один наполненный шприц вмещает 5 мл суспензии, содержащей 125 мг кларитромицина. Шприц следует промывать после каждого использования.

Таблица 1. Дозирование суспензии «Фромилид» у детей в зависимости от массы тела

Курс лечения инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей ЛС «Фромилид» и «Фромилид-Уно» обычно составляет 7–14 дней.

Механизм действия и резистентность

Эффект кларитромицина, как и других макролидов, обусловлен подавлением синтеза белка в микробной клетке. Последнее связано со способностью данных АТБ обратимо связываться с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S субъединицы рибосом [2]. В результате нарушается протекание реакций транспептидации и транслокации [6]. Установлено также негативное влияние макролидов на процесс сборки самой 50S субъединицы. Указанные эффекты особенно значительны у кларитромицина, превышая таковые у эритромицина и азитромицина в 2 и 33 раза соответственно [7]. За счет различий в структуре рибосом эукариотических и прокариотических клеток негативное влияние на белковый синтез в значительно большей степени затрагивает бактерии в сравнении с макроорганизмом. Данная особенность является причиной низкой токсичности всей группы макролидов, в том числе кларитромицина [5].

Эффект кларитромицина на микроб-ные клетки связан не только с действием самого АТБ, но и его активного метаболита: 14-гидроксикларитромицина (14-гидроксикларитромицин). Указанный продукт обладает выраженной активностью в отношении важнейшего возбудителя инфекций дыхательной системы – H. influenzae [1]. Данное свойство положительно отличает кларитромицин от большинства других представителей группы макролидов, подавляющее действие которых на указанный патоген, кроме азитромицина, является недостаточным [1, 6, 8].

Действие макролидов на чувствительную флору обычно бактериостатическое. Однако возможен и бактерицидный эффект для реализации которого имеет значение вид микроорганизма, фаза роста бактерий, размер очага поражения и рН среды [5]. Бактерицидное действие описано в отношении S. pyogenes, S.  pneumoniae, N. meningitidis, B.  pertussis, C. diphtheria, H. influenzae и M. catarrhalis [2, 5, 9].

Резистентность к макролидам обусловлена двумя основными механизмами: модификацией мишени путем метилирования точек связывания в структуре рибосом (MLS_B-фенотип) либо активацией механизма удаления (эффлюкса) данных АТБ из бактериальной клетки (М-фенотип). Первое происходит под воздействием бактериального фермента метилазы и, как правило, приводит к возникновению резистентности высокого уровня (МПК₉₀ >32–64 мг/л) ко всем макролидам [2, 6]. Данный вариант устойчивости характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes [9].

Второй механизм, регулируемый mef-генами, существенное значение имеет только для 14- и 15-членных представителей группы макролидов, выраженность формирующейся резистентности суще-ственно меньшая (МПК₉₀ 1–32 мг/л) и, в принципе, имеется шанс ее преодоления высокой дозой в случае накопления АТБ в очаге поражения. Эффлюкс наиболее типичен для S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, S. epidermidis [2]. Полагают также, что в значительной степени именно за счет деятельности указанного внутреннего насоса большинство штаммов H.  influenzae имеют более высокие значения МПК для макролидов по сравнению со S. pneumoniae [5].

Исследование ПеГАС-I показало, что на территориях, близко прилегающих к Республике Беларусь, основное значение (около 75%) имеет М-фенотип резистентности патогенов к макролидам [2]. 

Фармакокинетика

Кларитромицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность при приеме внутрь достигает 55%, что существенно выше в сравнении с показателями других «новых» макролидов, в том числе азитромицина (37%). Степень всасывания от приема пищи не зависит, что выгодно отличает кларитромицин от эритромицина и спирамицина. Связь с белками составляет, по разным данным, от 42 до 90%, в среднем – 65–75% [2]. Примерно 20% всосавшегося кларитромицина немедленно метаболизируется в печени ферментами цитохрома CYP 3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием нескольких продуктов, главным образом 14-гидроксикларитромицин. Последний в отношении ряда патогенных бактерий, особенно H. influenzaе, действует в сочетании с кларитромицином синергично [5]. Метаболиты других макролидов подобными свойствами не обладают. 

Максимальная плазменная концентрация достигается менее чем через 3 ч после перорального приема. Кларитромицин легко проникает в ткани и жидкости тела, причем особенно активно накапливается в ткани легких, где его концентрация в 5–6, а в эпителиальных клетках – в 20 раз выше, чем в плазме крови [1, 10] (табл. 2). Аналогичные показатели для слизистой носа и ткани миндалин составляют 2–4 раза [1]. Альвеолярные макрофаги накапливают кларитромицин в количествах, превышающих сывороточный уровень в 200–400 раз. Он также концентрируется в клетках иммунной системы [6]. Так, в гранулоцитах содержание кларитромицина в 20–38, а в мононуклеарах – в 16–24 раза выше, чем во внеклеточной жидкости [7]. За счет этого возможен транспорт АТБ непосредственно в очаг воспаления. Активный метаболит 14-гидроксикларитромицин также хорошо проникает в жидкости и ткани дыхательной системы, хотя достигаемые при этом концентрации ниже в сравнении с исходным веществом [1].

Как видно из табл. 2, степень накопления кларитромицина в различных жидкостях и структурах легочной ткани максимальна по сравнению с другими 14- и 15-членными макролидами, в том числе азитромицином.

Таблица 2. Сравнительные концентрации кларитромицина и других 14- и 15-членных макролидных антибиотиков в сыворотке и легких при пероральном приеме [11]

Eще одним позитивным качеством кларитромицина является поддержание на фоне терапии его относительно высокого уровня в плазме/сыворотке крови [10, 11]. В отличие от этого азитромицин, характеризующийся избыточным внутриклеточным накоплением, в указанных субстратах практически отсутствует [11, 12]. Потенциально такое распределение указанного препарата способно повысить риск неблагоприятного исхода при тяжелых легочных инфекциях, протекающих с бактериемией.

Период полувыведения кларитромицина (T_1/2) после приема дозы 250 мг составляет от 3 до 4 ч, после приема дозы 500 мг – от 5 до 7 ч. Эти цифры значительно ниже таковых для азитромицина – 48–96 ч [2]. С одной стороны, длительный период полувыведения позволяет использовать особые режимы применения последнего: один раз в сутки в течение всего 3–5 дней. С другой стороны, значительный T_1/2 несет в себе угрозу избыточной индукции резистентности бактерий. Находящийся практически исключительно внутри клеток азитромицин постепенно выделяется во внеклеточную жидкость, где находятся основные пневмопатогены, например S. pneumoniae, S.  pyogenes, H. influenzae и др., и подавляет их жизнедеятельность. Такой период эффективного воздействия продолжается после завершения короткого курса терапии еще примерно в течение 5–7 дней [4]. Затем чрезвычайно длительно – до 4 недель – концентрация азитромицина во внеклеточной жидкости для основных патогенов сохраняется на субингибирующем уровне. Это так называемое селективное окно, способствующее энергичному формированию резистентности флоры, причем не только в отношении причинного АТБ, но и других макролидов. Механизм возникающей при этом резистентности точно не установлен, но полагают, что он связан с активацией эффлюкса [13]. С  другой стороны, азитромицин является мощными индуктором фермента метилазы, обеспечивающей особенно неблагоприятный MLS_B-фенотип резистентности сразу ко всем макролидным АТБ [8].

За счет короткого периода полувыведения кларитромицин указанных недостатков лишен. Кроме того, при его применении гораздо меньше опасность пролонгированных и отсроченных аллергических реакций, что описано на фоне использования азитромицина. Постантибиотическое действие кларитромицина по длительности превосходит бета-лактамные АТБ а в отношении S. pneumoniae  – тот же азитромицин [6, 14].

Кларитромицин выводится преимущественно с мочой, а также с желчью и интестинально [2]. Соотношение исходного вещества и его метаболитов при экскреции примерно одинаково [5]. У  больных с выраженной почечной недостаточностью (уровень экскреции креатинина <30 мл/мин) процесс выделения существенно нарушается и доза кларитромицина должна быть уменьшена [15].

Фармакокинетика кларитромицина при использовании в виде суспензии практически не отличается от вышеописанной, хотя количество образующегося в ходе обмена метаболита 14-гидрокси-кларитромицин несколько меньше [7].

Таблетки замедленного высвобождения для улучшения всасывания необходимо применять во время еды, тогда как для обычного кларитромицина в этом нет необходимости [16]. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови несколько ниже, достигается примерно через 7–8 ч, а ее постепенное снижение начинается лишь во второй части 24-часового интервала [16]. Таким образом, колебания уровня АТБ в плазме при приеме пролонгированной формы значительно (p = 0,0001) меньше [5]. Показатели для обеих форм в отношении 14-гидрокси-кларитромицина близки, концентрации активных компонентов в плазме к концу суток аналогичны [16]. Прочие фармакокинетические параметры также существенно не различаются, детали экскреции не изучены [5].

Спектр действия

Минимальные ингибирующие концентрации кларитромицина для 50 и 90% штаммов (МИК₅₀ и МИК₉₀ соответственно) важнейших бактериальных патогенов представлены в табл. 3.

Таблица 3. Сравнительная активность кларитромицина и других 14- и 15-членных макролидов в отношении важнейших патогенов при исследованиях in vitro [1, 6, 8, 15, 17, 18]

П р и м е ч а н и е: уровень ≤2 мг/л считали признаком чувствительности, 2–8 мг/л – умеренной чувствительности, >8 мг/л – резистентности патогенов к макролидным антибиотикам [3]. PS – пенициллинчувствительные штаммы; PI – штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину; PR – пенициллинрезистентные.

Как видно из табл. 3, спектр действия кларитромицина в отношении практиче-ски всех важнейших патогенных бактерий является оптимальным по сравнению с другими 14- 15-членными макролидами. Так, он имеет наименьшие МИК_50–90 в отношении важнейших грамположительных кокков: пневмококков, в том числе с промежуточной чувствительностью к пенициллину, стафилококков, стрептококков гр. А и В, а также листерий. То же касается значительной части грамотрицательных бактерий, в том числе возбудителя такого тяжелого инфекционного поражения легких, как легионеллез. Кларитромицин достаточно эффективно воздействует на большинство штаммов Moraxella (Branhamella) catarrhalis, причем как вырабатывающих, так и не вырабатывающих бета-лактамазы [1, 9]. За счет синергизма с метаболитом 14-гидрокси-кларитромицин отмечается достаточная клиническая активность в отношении наиболее проблемного для макролидов патогена – H. influenzae [1, 4]. Наряду с азитромицином кларитромицин единст-венный в рассматриваемой группе АТБ, обладающий указанным свойством. При этом подавляющий эффект отмечается и в отношении штаммов указанного возбудителя, продуцирующих бета-лактамазы [8]. Чрезвычайно высокой является и активность кларитромицина в отношении атипичных бактерий. В частности, его МИК для хламидий в данной группе АТБ минимальна. Превосходит он, за исключением азитромицина, другие 14 и 15-членные макролиды и в отношении воздействия на M. рneumoniae.

В то же время необходимо принимать во внимание следующие важные в практическом отношении факты. Метициллинрезистентные (MRSA и MRSE) стафилококки к кларитромицину, как и ко всем другим макролидам, не чувствительны [6]. Высокая активность кларитромицина наблюдается преимущественно в отношении эритромицинчувствительных стрептококков и стафилококков. Эритромицинрезистентные гораздо более устойчивы, однако это справедливо и в отношении большинства остальных представителей группы макролидов, в том числе азитромицина [6]. При этом в случае MLS_B-варианта уровень резистентности очень высок, тогда как на фоне активации механизма эффлюкса умеренная эффективность кларитромицина за счет достижения высоких концентраций в участках поражения может сохраняться [1, 6].

Клиническая эффективность кларитромицина при инфекциях дыхательных путей у детей

Эффективность кларитромицина доказана при поражении различных участков дыхательной системы у детей.

Стрептококковый тонзиллит/фарингит. Как и при других инфекционных поражениях нижних и верхних отделов дыхательных путей, при данной патологии макролиды, в том числе кларитромицин, чаще назначают при аллергии на бета-лактамные АТБ. Однако, учитывая чрезвычайно высокую активность в отношении S. pyogenes, в данном случае их можно рассматривать и как препараты выбора. Кроме того, современные макролиды обеспечивают более надежную эрадикацию возбудителя из носоглотки, достигающую 90–95%, что важно для профилактики поздних осложнений стрептококковой инфекции: гломерулонефрита и ревматизма [19].

Эффективность кларитромицина при стрептококковых процессах не вызывает сомнений. Так, в исследовании J.G. Still et al. [20] при лечении 191 ребенка в возрасте от 6 мес. до 12 лет со стрептококковым фарингитом клиническая эффективность достигала 96%, бактериологическая  – 92%. Последний показатель существенно превосходил таковой для феноксиметилпенициилина – 81% [20]. При сравнении с другими АТБ кларитромицин был также клинически эффективен, как цефадроксил, линкомицин или бензатин-пенициллин, а клинические симптомы купировались раньше, чем на фоне применения амоксициллин/клавуланата [8]. Уровень эрадикации S. pyogenes 94,7% приводят и исследователи из Японии [21]. N.L. Kearsley et al. продемонстрировали равную клиническую эффективность кларитромицина (98%) и амоксициллина (97%) у 229 детей со стрептококковым тонзиллитом/фарингитом в Англии [22]. При лечении более чем 1000 детей в Италии клиническая эффективность кларитромицина достигала 90,9%. При этом в данном исследовании был зафиксирован относительно высокий уровень резистентности стрептококков к макролидам, обусловленный различными механизмами [23]. Это подтверждает опасность использования представителей группы, вызывающих интенсивный рост резистентности патогенных бактерий, в первую очередь азитромицина.

Доказательная база для кларитромицина замедленного освобождения не столь обширна, однако в рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании при использовании данного ЛС в течение 5 дней по 500 мг/сут однократно у 539 больных со стрептококковым тонзиллофарингитом, в число которых входили и дети с 12 лет, клинический эффект достигал 94%, а уровень эрадикации S. pyogenes – 89%, что не отличалось от результатов 10 дневного курса феноксиметилпенициллина [24].

Риносинусит/средний отит. Этиологически основную роль при отитах и риносинуситах играет уже не S. pyogenes, а другие микроорганизмы: S. pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, H. influenzae, Staph. spp., однако большинство из них также входит в спектр действия кларитромицина. Кроме того, данное ЛС накапливается в полости среднего уха, слизистой носа и придаточных пазух в концентрациях, существенно превышающих сывороточные, что и обеспечивает оптимальный клинический эффект [1, 18].

По данным A. Arguedas et al., клиническая эффективность 10-дневного курса кларитромицина при остром среднем отите у детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет составила 95,7% [9]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что кларитромицин при данной патологии по крайней мере так же эффективен, как амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил или цефаклор [1, 8, 25]. Так 5-дневные курсы кларитромицина и амоксициллина/клавуланата имели клиническую эффективность 92 и 95% соответственно [26], 10-дневные курсы кларитромицина и амоксициллина – 95 и 92% соответственно, а уровень бактериологической санации достигал 100 и 89% соответственно [27]. При этом переносимость кларитромицина детьми был наилучшей по сравнению с другими АТБ, особенно защищенными аминопенициллинами [25, 28]. В то же время необходимо иметь в виду, что и при данной патологии зафиксирована неуклонно нарастающая резистентность патогенов к макролидным АТБ [28].

Опыт применения кларитромицина при инфекционных поражениях придаточных пазух носа также в целом положительный. В частности, многоцентровое европейское исследование, включавшее 310 детей, продемонстрировало эффективность указанного препарата на уровне 97,3% [7]. Вследствие этого кларитромицин рассматривается в качестве АТБ выбора при острых и хронических риносинуситах у детей с аллергией на бета-лактамные АТБ [29, 30]. В ходе несравнительного исследования в Японии при назначении кларитромицина в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки положительная динамика клинических симптомов наблюдалась у 89% из 36 с детей синуситом и средним отитом, а улучшение рентгенологической картины – у 82% [8]. Мультицентровые рандомизированные двойные слепые исследования показали сравнимую активность кларитромицина, цефуроксим аксетила, левофлоксацина, спарфлоксацина и ципрофлоксацина при остром синусите у взрослых [6]. Наличие каких-либо отличий в этом отношении у детей маловероятно. Применение обычного кларитромицина и кларитромицина замедленного высвобождения у 39 подростков с диагнозом синусит продемонстрировало уровень клинической эффективности 90% [31].

При использовании кларитромицина у детей с хроническими процессами ЛОР-органов необходимо иметь ввиду увеличение риска присутствия высоко резистентных к макролидным АТБ патогенов, в том числе анаэробов – B. fragilis [28].

Бронхит и пневмония. Кларитромицин высокоактивен в отношении большинства возбудителей инфекционных поражений нижних дыхательных путей, в том числе вызванных атипичной флорой: M. pneumoniae, Chl. pneumonie [1, 4, 6]. Что же касается уровня клинической эффективности, то хотя основные исследования были проведены на взрослых пациентах [1, 6], имеются сведения и из педиатрической практики (табл. 4).

Таблица 4. Эффективность кларитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей у детей (частично адаптировано из [8])

Как видно из табл. 4, эффективность кларитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей у детей была достаточно высокой, причем как в клиническом отношении, так и по уровню эрадикации причинных патогенов, особенно хламидий и микоплазм. При этом результативность лечения не уступала другим широко используемым АТБ-средствам, например амоксициллин/клавуланату или цефуроксиму. Переносимость кларитромицина была хорошей, существенных побочных эффектов, в отличие от эритромицина, не наблюдалось. Положительным фактором была высокая скорость наступления результата, нередко превышающая таковую у пенициллина, амоксициллина и некоторых цефалоспоринов, что положительно влияет на фармакоэкономические показатели использования кларитромицина [7].

Опыт применения кларитромицина замедленного высвобождения при инфекциях нижних дыхательных путей в педиатрической практике невелик, а в связи с имеющимися рекомендациями по назначению практически ограничивается лишь подростками. Тем не менее S.L. Block показал равную (90%) эффективность данной лекарственной формы и обычного кларитромицина у пациентов возрасте 6–16 лет с внегоспитальной пневмонией при меньшем числе побочных эффектов у последнего [31].

Таким образом, кларитромицин  – высокоэффективное и широко апробированное ЛС. Благодаря накоплению в тканях и жидкостях дыхательной системы, оптимальному спектру действия, доказанной клинической эффективности, удобству применения его следует рассматривать как препарат выбора среди всего семейства макролидов при инфекционных поражениях верхних и нижних дыхательных путей у детей.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1.PetersH.D., ClissoldS.P. // Drugs. – 1992. – Vol. 44, N 1. – P. 117–164.

2. Рациональная антимикробная фармакотерапия / Под ред В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. – М., 2003.  – С. 102–111.

3. Зубков М.Н. // Рус. мед. журнал. – 2006. – Т. 14, № 21. – С. 1545–1551.

4. Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Современная антимикробная химиотерапия. – М., 2009. – С.  106–119.

5. Дейкс М., Перри К. // Рус. мед. журнал. – 2006.  – Т. 14, № 17 (269). – С. 1264–1279.

6.ZuckermanJ.M. // Infect. Dis. Clin. N. Am. – 2004.  – Vol. 18. – P. 621–649.

7. Белобородова Н.В. // Педиатрия. – 2007. – №  2.  – С. 42–44.

8. Langtry H.D., Brogden N.R. // Drugs. – 1997. – Vol. 53, N 6. – P. 973–1004.

9. Arguedas A., Loaiza C., Rodriguez F. et al. // J. Chemother. – 1997. – Vol. 9, N 1. – P. 44–50.

10. Fraschini F., Scaglione F., Pintucci G. et al. // Journal of Antimicrob. Chemotherapy. – 1991. – Vol. 27, suppl. A. – P. 61–65.

11. Cazzola M., D’Amato G., Matera M.G. // Antibiotics and the lung. The European respiratory monograph.  – 2009. – Vol. 9. – P. 12–44.

12. Shentag J.J., Ballow C.H. // Amer. J. Med. – 1991.  – Vol. 91. – P. 5–11.

13. Guggenbichler J.P., Kastner H. // Infections and Medicine, Supplement.

14. Rivers E., Nguyen B., Havstad S. et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1368–1377.

15. Hardy D.J., Guay D.R., Jones R.N. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 1992. – Vol. 15. – P. 39–53.

16. Guay D.R., Gustavson L.E., Devcich K.J. et al. // Clin. therapeutics. – 200l. – Vol. 23, N 4. – P. 566–577.

17. Ednie L.M., Visalli M.A., Jacobs M.R, Appelba-um P.C. // Antimicrob. agents and chemotherapy.  – 1996.  – P. 1950–1952.

18. Piscitelli S.C., Danziger L.H., Rodvold K.A. // Clin. Pharmacy. – 1992. – Vol. 11. – P. 137–151.

19. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Клиническая фармакология макролидов. – Режим доступа: http://med-lib.ru/speclit/farma/13.php.

20. Still J.G., Hubbard W.C., Poole J.M. et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. – 1993. – Vol. 12, suppl. 3. – P. 134–141.

21.Nishimura T., Sugita K., Taniguchi K. et al. // Jpn. J. Antibiot. – 2003. – Vol. 56, N 4. – P. 281–288.

22. Kearsley N.L., Campbell A., Sanderson A.A. et al. // Br. J. Clin. Pract. – 1997. – Vol. 51, N 3. – P. 133–137.

23. Rondini G., Cocuzza C.E., Cianflone M. et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2001. – Vol. 18, N 1. – P.  9–17.

24. Takker U., Dzyublyk O., Busman T., Notario G. // Curr. Med. Res. Opin. – 2003. – Vol. 19, N 5. – P.  421–429.

25. McCarty J., Good C., Renteria A. et al. // IC MASK.  – 1996. – P. 24–25.

26. Ramet J. // Poster presented at the Third International Conference on Macrolides, Azalides and Streptogramins. – Lisbon, 1996.

27. Craft J.C., Siepman N., Palmer R.N. et al. // Poster presented at the Third International Conference on Macrolides, Azalides and Streptogramins. – Lisbon, 1996.

28. Courter J.D., Baker W.L., Nowak K.S. // Ann. Pharmacother. – 2010. – Vol. 44, N 3. – P. 471–478.

29. Wald E.R. // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2006.  – Vol. 30, N 3. – P. 143–152.

30. Novembre E., Mori F., Pucci N. et al. // Pediatr. Allergy Immunol. – 2007. – Vol. 18, suppl. 18. – P. 56–61.

31. Block S.L. // Clin. Pediatr. (Phila). – 2006. – Vol. 45, N 7. – P. 641–648.

Медицинские новости. – 2011. – №2. – С. 39-44.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.