Paulava V.S.

Republican Research and Clinical Center «Сardiology», Minsk  Actual possibilities of effective cardiovascular prevention in patients with arterial hypertension and dyslipidaemia 

Резюме. В настоящем обзоре представлена информация о современных возможностях эффективной коррекции повышенного АД и дислипидемии с помощью использования у пациентов комбинированного препарата Кадуэт. Результаты проведенных международных клинических и экспериментальных исследований доказали преимущества совместного применения амлодипина с аторвастатином c позиции снижения количества сердечно-сосудистых осложнений, протективного влияния на органы-мишени и повышения приверженности пациентов к лечению.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, дислипидемия, сердечно-сосудистая профилактика, контроль артериального давления, терапия статинами.

Summary. This review presents information about current possibilities for effective control on high blood pressure and dyslipidemia in patients with the use of the combined drug Caduet. Results of international clinical and experimental studies have proven the benefits of the joint use of amlodipine and atorvastatin to reduce the number of cardiovascular events, for protecting the target organs and improvement patients’ adherence to treatment.

Keywords: arterial hypertension, dyslipidaemia, cardiovascular prevention, blood pressure control, statin therapy.

Paulava V.S.

Republican Research and Clinical Center «Сardiology», Minsk  Actual possibilities of effective cardiovascular prevention in patients with arterial hypertension and dyslipidaemia

 

Резюме. В настоящем обзоре представлена информация о современных возможностях эффективной коррекции повышенного АД и дислипидемии с помощью использования у пациентов комбинированного препарата Кадуэт. Результаты проведенных международных клинических и экспериментальных исследований доказали преимущества совместного применения амлодипина с аторвастатином c позиции снижения количества сердечно-сосудистых осложнений, протективного влияния на органы-мишени и повышения приверженности пациентов к лечению.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, дислипидемия, сердечно-сосудистая профилактика, контроль артериального давления, терапия статинами.

Summary. This review presents information about current possibilities for effective control on high blood pressure and dyslipidemia in patients with the use of the combined drug Caduet. Results of international clinical and experimental studies have proven the benefits of the joint use of amlodipine and atorvastatin to reduce the number of cardiovascular events, for protecting the target organs and improvement patients’ adherence to treatment.

Keywords: arterial hypertension, dyslipidaemia, cardiovascular prevention, blood pressure control, statin therapy.

 

 

 

Aртериальная гипертензия (АГ) относительно редко встречается у пациентов изолированно, гораздо чаще она сочетается с другими факторами сердечно-сосудистого риска – гиперхолестеринемией, избыточной массой тела, курением, нарушениями углеводного обмена. По данным Фремингемского исследования, гиперхолестеринемия отмечалась более чем у 40% лиц с повышенным АД [1]. В странах Западной Европы эти два фактора сердечно-сосудистого риска (АГ и гиперхолестеринемия) наблюдались у 35% населения (Tunstall-Pedoe Н. et al., 2004). Результаты проспективного 14-летнего наблюдения за состоянием здоровья 3310 врачей (Physicians’ Health Study) продемонстрировали, что дислипидемия являлась независимым фактором, ассоциированным с повышенным риском развития АД у мужчин [2]. В  Республике Беларусь при обследовании 1035 пациентов с артериальной гипертензия у 36% женщин и 30% мужчин выявлена гиперхолестеринемия [3]. С возрастом распространенность АГ и гиперхолестеринемии увеличивается, и наличие у индивидуума этих факторов риска в большей степени повышает вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений, чем можно было бы ожидать от отдельного вклада каждого [4].

Современные проблемы, связанные с артериальной гипертензией, характеризуются ее широкой распространенностью во взрослой популяции, недостаточной осведомленностью населения о наличии повышенного АД, неадекватным лечением и неэффективным контролем. В сравнительном исследовании лиц с АГ, проживающих в 35 странах мира, было установлено, что контроль АД у мужчин составляет всего 10,2–10,6%, у женщин незначительно выше – 16,2–17,3%. При этом достоверной разницы в степени контроля АД у пациентов в зависимости от уровня экономического развития стран не выявлено [5]. В то же время в некоторых странах (Швейцария, Канада, Чехия), по данным эпидемиологических наблюдений, в течение 10–23 лет увеличилось количество лиц с артериальной гипертензией, получающих антигипертензивную терапию, и среди них тех, у кого достигнуто целевое АД [6–8].

Гиперхолестеринемия среди населения многих стран распространена более широко, чем АГ (табл. 1).

 

Таблица 1. Распространенность гиперхолестеринемии по данным популяционных исследований

 

Несмотря на широкую распространенность гиперхолестеринемии, доля пациентов, получающих липидоснижающую терапию, небольшая. В  Великобритании только 11% лиц, нуждающихся в коррекции дислипидемии, принимают статины, a содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) менее 2,5 ммоль/л отмечается у 14,3% пациентов с артериальной гипертензией [9]. В  США эффективное лечение гиперхолестеринемии проводится менее чем у 1/3 пациентов с cердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и дополнительными факторами риска [15]. Аналогичные результаты получены при изучении контроля дислипидемии у пациентов в старших возрастных группах [16]. Среди 7 839 обследованных ветеранов, имеющих более трех факторов сердечно-сосудистого риска (средний возраст 58,7 года), рекомендуемые показатели липидного спектра наблюдались только у 32%.

Недостаточные усилия по эффективному проведению коррекции артериальной гипертензии и дислипидемии как со стороны врачей, так и со стороны пациентов широко обсуждаются медицинской общественностью. К сожалению, снижение артериального давления,, общего холестерина, ХС ЛПНП в крови до требуемых значений не проводится у большинства пациентов. Одновременный контроль АГ и гиперхолестеринемии отмечается только у 9%, у пожилых лиц возрастает незначительно (до 14,3–16,0%) [13, 16].

В современных условиях активная тактика ведения пациентов с АГ и гиперхолестеринемией приводит к значимому положительному результату, а снижение распространенности этих факторов риска в течение длительного времени способствует уменьшению случаев преждевременной смерти от ССЗ на 45% [17]. Клинические рандомизированные исследования доказали, что эффективное лечение АГ существенно снижает риск развития инфаркта миокарда (на 20–25%), инсульта (на 35–40%) и сердечной недостаточности (более чем на 50%) [1, 18]. Messerli F.H. et al. при проведении метаанализа выявили, что у пациентов с артериальной гипертензией применение статинов сопровождалось снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 22% [19]. В крупном десятилетнем эпидемиологическом исследовании установлено, что эффективный контроль АД и коррекция содержания ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в крови предотвращает осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) у 51,3% мужчин и 42,6% женщин с метаболическим синдромом [20].

Таким образом, на сегодняшний день проблема неадекватного лечения повышенного АД и дислипидемии в сочетании с их высокой распространенностью у населения является актуальной и требует своевременного вмешательства с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

В международных рекомендациях постепенно расширяется контингент пациентов с артериальной гипертензией, нуждающийся в терапии статинами [21, 22] (табл. 2).

 

Таблица 2. Показания для проведения терапии статинами у пациентов с АГ

 

Помимо гиполипидемического эффекта, статины способны оказывать влияние на снижение артериального давления, и эти свойства статинов были доказаны в клинических исследованиях [23–26]. Strazzulo P. в 2007 г. также провел метаанализ, который включал 20 рандомизированных контролируемых исследований по гиполипидемической терапии с включением 828 пациентов, часть из которых принимали сопутствующее антигипертензивное лечение [27]. Систолическое артериальное давления,  (САД) было достоверно ниже в среднем на 1,9 мм рт.ст. в группе пациентов, дополнительно получавших статины. Причем в подгруппе пациентов с исходно более высокими значениями САД (>130 мм рт.ст.) снижение САД было более статистически значимым (–4,0 мм рт.ст.) Антигипертензивный эффект статинов по влиянию на диастолическое АД (ДАД) был также достоверно значимый – снижение на 0,9 мм рт.ст., а в подгруппе лиц с исходно более высоким ДАД (>80 мм рт.ст.) – 1,2 мм рт.ст. Влияние статинов на снижение артериального давления не зависело от возраста пациентов, длительности наблюдения, исходного и достигнутого содержания в крови общего холестерина или ХC ЛПНП, сопутствующего антигипертензивного лечения. В другом исследовании, опубликованном в 2011 году, показано, что контроль АД был значительно выше среди пациентов с одновременным приемом антигипертензивных средств и статинов (в 54,9% случаев) в сравнении с пациентами, которые принимали только антигипертензивное лечение (в 21,4% случаев; р<0,05). Достоверной исходной разницы между наблюдаемыми группами пациентов с АГ по полу, возрасту, спектру применения и количеству антигипертензивных лекарств не наблюдалось [28]. Таким образом, по имеющимся результатам клинических исследований можно сделать вывод, что использование статинов наряду с антигипертензивной терапией способствует не только снижению АД, но и достижению его целевого уровня.

Антигипертензивный эффект статинов исследователи объясняют несколькими возможными патофизиологическими механизмами. Статины не только снижают образование холестерина путем ингибиции 3-гидрокси, 3-метилглютарил коэнзима-А (ГМГ-КоА) редуктазы – гиполипидемический эффект, но и подавляют продукцию изопреноидов, фарнезил-фарнезилового и геранил-геранилового дифосфатов. Снижением выработки этих агентов и объясняется дополнительный эффект статинов, связанный с уменьшением АД [29]. В результате повышается активность эндотелиальной cинтазы оксида азота (NO) и выработка NO, снижается высвобождение и циркуляция вазоконстриктора эндотелина-1, что способствует улучшению функции эндотелия, уменьшению оксидативного стресса и воспалительного ответа [30]. Кроме того, доказано, что статины уменьшают чувствительность рецепторов 1-го типа к ангиотензину II и снижают количество циркулирующего в крови альдостерона [31, 32]. В ряде клинических работ также доказано положительное влияние статинов, связанное с уменьшением жесткости крупных артерий, при изолированной систолической артериальной гипертензией [33, 34].

С целью эффективного контроля АГ и гиперхолестеринемии разработан лекарственный препарат «Кадуэт» (Pfizer), который включает антагонист кальция дигидропиридинового ряда – амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы – аторва-статин.

Амлодипин уменьшает трансмембранное поступление внеклеточного кальция в гладкомышечные клетки сосудов, в результате расслабления гладкомышечных клеток артерий происходит вазодилатация, снижается общее периферическое сопротивление и системное АД. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью амлодипин обладает кардиопротекторными свойствами за счет противоишемической активности, способности влиять на атерогенез и дисфункцию эндотелия. Поэтому использование амлодипина у пациентов с АГ, ИБС положительно влияет на снижение количества сердечно-сосудистых осложнений, как это доказано в крупных многоцентровых исследованиях VALUE, ALLHAT, ASCOT-BPLA, CAMELOT [35].

Аторвастатин ингибирует фермент ГМГ-КоА редуктазу, снижая образование мевалоновой кислоты, являющейся предшественником холестерина. Уменьшается содержание ОХ и ХС ЛПНП в плазме за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ХС ЛПНП на поверхности гепатоцитов. Крупные клинические исследования по применению аторвастатина показали его высокую эффективность при коррекции дислипидемии, а также в плане уменьшения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов c острыми коронарными синдромами (PROVE-IT, MIRACL), сахарным диабетом 2 типа (CARDS), с хронической ИБС (TNT, ALLIANCE, AVERT, GREACE), с АГ и тремя сопутствующими сердечно-сосудистыми факторами риска (ASCOT-LLA), после инфаркта миокарда (IDEAL) [36–40].

Положительные эффекты совместного использования амлодипина и аторвастатина у пациентов с АГ по предотвращению ССЗ и их осложнений впервые были доказаны в многоцентровом проспективном контролируемом исследовании ASCOT, проводившемся в Великобритании, Ирландии и скандинавских странах [41]. В первую ветвь исследования (ASCOT-BPLA) было включено 19 257 пациентов, которые были рандомизированы на две группы, принимавших амлодипин и атенолол в течение 5,5 года. Критериями включения пациентов в наблюдение были имеющаяся АГ без перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе или клинических признаков ИБС, но с наличием трех и более факторов риска ССЗ: курение, гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), отягощенная сердечно-сосудистая наследственность в первой линии родства, возраст > 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, СД 2 типа, заболевания периферических артерий, инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе, мужской пол, отношение ОХ/ХС ЛПНП ? 6. Для второй ветви исследования (ASCOT-LLA) из этих пациентов были отобраны 10 305 человек с содержанием ОХ ? 6,5 ммоль/л, которым были назначены дополнительно аторвастатин или плацебо (2 группы). Критерием оценки эффективности проводимого лечения в сформировавшихся таким образом 4 группах была первичная комбинированная конечная точка, включающая развитие нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС у наблюдаемых пациентов. Исследование ASCOT-LLA было остановлено досрочно через 3,3 года по причине статистически значимого снижения количества сердечно-сосудистых событий в 2 группах пациентов, получавших аторвастатин и антигипертензивные препараты (амлодипин и атенолол) в сравнении с 2 группами пациентов, принимавших антигипертензивное лечение и плацебо. Дальнейший анализ показал, что такой положительный результат наблюдался преимущественно в группе больных, принимавших амлодипин и аторвастатин, при этом у них регистрировалось на 53% меньше случаев нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС в сравнении с группой амлодипина и плацебо (р<0,001) (рисунок). У пациентов, получавших атенолол и амлодипин, количество сердечно-сосудистых событий снизилось на 16%, что было статистически незначимо в сравнении с пациентами, лечившимися атенололом и плацебо (р=0,3). Показательны отдаленные результаты ASCOT-LLA которые оценивались через 5,5 года, когда закончилась вторая ветвь исследования ASCOT-BPLA и пациенты еще 2,2 года получали антигипертензивное лечение (амлодипин или атенолол) [42]. В течение этого периода 65% пациентов из группы аторвастатина продолжили принимать этот препарат, а 56 % пациентов группы плацебо был назначен аторвастатин. К концу наблюдения помимо антигипертензивных препаратов 65% пациентов обеих групп закончившегося исследования ASCOT-LLA принимали статины и содержание ОХ и ХС ЛПНП в крови у них было идентичным. При этом было установлено, что наименьший относительный риск развития нелетального инфаркта миокарда и летальной ИБС, сердечно-сосудистых осложнений и связанных с ними вмешательств, нелетального/летального инсультов был достигнут в группе пациентов, принимавших амлодипин с аторвастатином, в сравнении с другими тремя группами (см. рисунок).

 

 

Таким образом, в крупном англо-скандинавском исследовании ASCOT были доказаны синергичные эффекты совместного использования амлодипина с аторвастатином по снижению количества сердечно-сосудистых событий с нелетальным и летальным исходами у пациентов с АГ.

Терапевтическая эффективность сочетанного применения амлодипина с аторвастатином изучалась в исследованиях как при применении отдельных таблетированных форм (AVALON, RESPOND), так и в виде единой комбинированной таблетки, содержащей фиксированные дозы (СUSP, GEMINI, GEMINI-AALA, JEWEL I-II, CAPABLE).

В 2006 г. были опубликованы результаты клинического рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования AVALON с включением 847 пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией, большинство из которых (94%) имели высокий сердечно-сосудистый риск [43]. После 8 недель лечения в группе принимавших амлодипин 5 мг и аторвастатин 10 мг целевые уровни артериального давления и ХС ЛПНП были достигнуты у 45,5% пациентов в отличие от пациентов остальных трех групп, где были назначены: только амлодипин в дозе 5 мг – 8,3%; только аторвастатин в дозе 10 мг – 28,6% и плацебо – 3,5%. После 28 недель терапии двумя препаратами десятилетний сердечно-сосудистый риск по Фремингемской шкале у пациентов снизился более чем в два раза (с 15,1 до 6,9%). Аналогичные результаты были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании RESPOND с участием 1660 пациентов с АГ и дислипидемией [44]. Снижение САД и ХС ЛПНП было достоверно более значимым через 8 недель в группах пациентов, получавших одновременно амлодипин и аторвастатин. Авторы исследования сделали также важный вывод, что сочетанное использование этих препаратов и их применение в различных дозах (от 5 до 10 мг амлодипина и от 10 до 80 мг аторвастатина) не влияет на эффективность действия каждого из них в отдельности. У пациентов без сопутствующего ССЗ или сахарного диабета сочетанная терапия сопровождалась снижением риска ИБС в среднем от 15,8–18% до 7,3–10,7% по Фремингемской системе оценки риска.

Подтверждают целесообразность создания комбинированной лекарственной формы, содержащей в одной таблетке амлодипин и аторвастатин, результаты клинических исследований, проведенных с участием большого количества пациентов, нуждающихся в одновременной коррекции артериальной гипертензии и дислипидемии [45–49] (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты применения комбинированной формы амлодипина/аторвастатина (Кадуэт) по данным рандомизированных исследований

 

Преимущества одновременного или синхронного назначения антигипертензивной и гиполипидемической терапии заключаются не только в успешной коррекции двух факторов сердечно-сосудистого риска, но и в повышении приверженности пациентов к лечению. Отсутствие приверженности к лечению приводит к серьезным клиническим и экономическим последствиям как для индивидуума, так и для общества в целом. Данные ретроспективного когортного анализа более 11 тысяч пациентов показали, что отсутствие приверженности к лечению существенно увеличивает случаи госпитализации (в среднем на 52%) и риска смертности от всех причин   (на 81%) [50]. Поэтому отсутствие приверженности к лечению профессор Marc Munger и Benjamin Tassel назвали одним из пока не признанных факторов сердечно-сосудистого риска [51].

В большом ретроспективном американском исследования CARPE изучалась приверженность пациентов к лечению в зависимости от приема амлодипина и аторвастатина в виде единой таблетированной формы или двух отдельных таблеток [52]. В анализируемую когорту было включено 4703 пациента с АГ и дислипидемией. Методом контроля приверженности к лечению являлись данные аптечной сети по частоте выписывания рецептов в течение 6 месяцев. Приверженность к лечению у пациентов оценивалось по количеству дней приема таблеток (?80%) в течение анализируемого периода. Используемый в исследовании метод оценки приверженности к лечению – один из наиболее объективных косвенных методов измерения приверженности к лечению в странах с закрытой системой аптек. Результаты CARPE показали, что приверженность пациентов к лечению при использовании одной таблетки с фиксированными дозами амлодипина и аторвастатина была почти в 2 раза больше (ОШ=1,95; р<0,0001), чем при их назначении в отдельных таблетированных формах.

Преимущества активной профилактической стратегии с целью снижения сердечно-сосудистого риска были установлены в недавно опубликованном многоцентровом проспективном открытом рандомизированном исследовании CRUCIAL (2011) с участием 1461 пациента из 19 стран Азии, Европы, Ближнего Востока, Латинской Америки [53]. В CRUCIAL были включены пациенты в возрасте от 35 до 79 лет с неконтролируемой АГ, гиперхолестеринемией (ОХ? £ ?6,5 ммоль/л) и средним сердечно-сосудистым риском. Все пациенты были разделены на две группы. В первой группе всем пациентам назначался Кадуэт (амлодипин с аторвастатином в фиксированных дозах 5/10 мг или 10/10 мг соответственно). Во второй группе пациентов использовалось обычное антигипертензивное и гиполипидемическое лечение, но в отдельных таблетированных формах. В обеих группах врачи при недостаточно эффективном снижении АД и ХС ЛПНП, ОХ у пациентов могли назначать дополнительно антигипертензивные и гиполипидемические препараты. Промежуточные результаты исследования оценивались через 16 недель, конечные результаты – через 52 недели наблюдения. К концу наблюдения целевые уровни артериального давления,  и ХС ЛПНП были достигнуты у почти каждого второго пациента (49,6%) в группе больных, принимавших комбинированный препарат амлодипина с аторвастатином, в сравнении с группой пациентов, для лечения которых использовался традиционный подход (26,5%). Более того, использование фиксированных доз амлодипина с аторвастатином в одной таблетке у пациентов первой группы привело к снижению на 33% десятилетнего риска ИБС, рассчитанного по Фремингемской шкале, в отличие от второй группы пациентов, где риск снизился только на 4% (p<0,001).

Большинство экспертов объясняют успешные клинические результаты совместного применения аторвастатина и амлодипина не только антигипертензивным и липидоснижащим эффектами, но и другими доказанными фармакодинамическими свойствами [36].

Основные фармакодинамические преимущества сочетанного применения амлодипина с аторвастатином [36]:

• Увеличение оксида азота в эндотелии сосудов.

• Уменьшение размера и кальцификации атеросклеротической бляшки.

• Снижение маркеров воспаления в плазме крови.

• Уменьшение жесткости артерий.

• Уменьшение гипертрофии левого желудочка.

• Повышение инсулиночувствительности тканей.

• Увеличение активности тканевого активатора плазминогена.

Одним из главных преимуществ сочетанного использования амлодипина и аторвастатина является их синергичный эффект, направленный на улучшение функции эндотелия сосудов. В экспериментальной работе на клетках эндотелия человека было доказано, что амлодипин с аторвастатином увеличивал образование NO почти в 2 раза больше, чем каждый из них в отдельности, что также сопровождалось уменьшением образования цитотоксичного пероксинитрита на 50% [54].

Применение амлодипина и аторвастатина у пациентов с АГ приводило к достоверному снижению в плазме крови воспалительных маркеров – С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 (ИЛ-6) [55, 56]. В свою очередь доказана взаимосвязь увеличения маркеров воспаления (ИЛ-6, высокочувствительный СРБ) в крови у пациентов с развитием инфаркта миокарда (Ridker P.M. и соавт., 2000–2001), инсульта (Ford E.S.и соавт., 2000) и повышением смертности от всех причин (Enomoto M. и соавт., 2008).

Использование амлодипина и аторвастатина сопровождается дополнительным эффектом в виде снижения инсулинорезистентности тканей и повышения их инсулиночувствительности, что положительно влияет на углеводный обмен у пациентов, особенно с сопутствующим ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом [57, 58].

Доказано улучшение фибринолитических свойств крови при совместном применении амлодипина с аторвастатином у пациентов с АГ, дислипидемией и нарушениями углеводного обмена [59]. При этом увеличение активности тканевого активатора плазминогена было более значимым при приеме двух препаратов в сравнении с приемом одного амлодипина.

Влияние аторвастатина в сочетании с амлодипином на уменьшение размера и кальцификации атеросклеротической бляшки было установлено в ряде экспериментальных работ, причем дополнительное воздействие амлодипина увеличивало степень достигаемого эффекта [60–62].

Комбинированная терапия амлодипином с аторвастатином может способствовать также регрессу массы миокарда ЛЖ, что было получено в 4-месячном рандомизированном испытании у пациентов с АГ и гиперхолестеринемией [56]. Достоверно б?льшая редукция индекса массы миокарда ЛЖ у пациентов отмечалась при совместном использовании амлодипина с аторвастатином (от 121,6 до 103,2 г/м²) в отличие от лечения одним амлодипином (от 115,8 до 110,6 г/м²).

Протективное влияние на органы-мишени cочетанной терапии амлодипина с аторвастатином у 688 пациентов с АГ и дислипидемией было также показано в исследовании AVALON Arterial Wall Compliance Trial [63]. После 28 недель у пациентов, получавших комбинированное лечение, показатели эластичности мелких артерий достоверно улучшились в большей степени, чем при монотерапии амлодипином или аторвастатином.

Таким образом, комбинированное использование у пациентов амлодипина и аторвастатина дает ряд преимуществ с позиции потенцирования и суммации полезных протективных свойств каждого из них с положительным влиянием на эндотелиальную функцию, атеросклеротические процессы, эластические свойства артерий, фибринолитическую систему, гипертрофию ЛЖ, тканевую инсулиночувствительность.

Фармакокинетические свойства комбинированного препарата «Кадуэт» с фиксированными дозами амлодипина и аторвастатина в виде единой таблетки были тщательно изучены в клиническом рандомизированном исследовании [64]. Показано, что в сопоставимых дозах биодоступность каждого компонента препарата не отличалась от биодоступности амлодипина и аторвастатина отдельных таблетированных форм. Длительные периоды полувыведения амлодипина с аторвастатином дают возможность их использования однократно в день. Более того, совместное применение амлодипина и аторвастатина не оказывает значимого влияния на фармакокинетические особенности каждого их них. Лечение амлодипином с аторвастатином как в виде отдельных таблетированных форм, так и в комбинированном варианте сопровождалось хорошей переносимостью у пациентов [43–45,47–49]. Наиболее частыми побочными явлениями у пациентов были периферические отеки, головная боль, респираторные инфекции, астения, головокружение, боль в животе и миалгия. На фоне приема комбинированной терапии амлодипина с аторвастатином ни у одного из пациентов, участвовавших в этих исследованиях, не было зарегистрировано случаев рабдомиолиза.

На основании описанных результатов клинических исследований можно констатировать, что назначение пациентам комбинированного препарата «Кадуэт» (амлодипин с аторвастатином в фиксированной дозе) позволяет врачу решить сразу несколько основных задач:

1. Проводить эффективную одновременную коррекцию двух факторов сердечно-сосудистого риска: повышенного АД и дислипидемии, в том числе у лиц с нарушениями углеводного обмена.

2. Использовать его протективные свойства в предотвращении поражения органов-мишеней.

3. Увеличить практически вдвое приверженность пациентов к обоим видам лечения за счет удобства в приеме, сокращения количества таблеток и уменьшения стоимости.

Таким образом, в современных условиях профилактическая стратегия должна быть направлена на снижение абсолютного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений с акцентом на проведение одновременной коррекции модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, имеющихся у конкретного больного.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Kannel W.B. // Am. J. Hypertens. – 2000. – Vol. 13. – P. 3S–10S.

2. Halperin R.O., Sesso H.D., Ma J. et al. // Hypertens. – 2006. – Vol. 47. – P. 45–50.

3. Paulava V., Nechesova T., Liventseva M. et al. // J. Hypertens. – 2010. – Vol. 28, suppl., abstr.484.

4. Ferdinand K.C., Kleinpeter M.A. // Curr. Hypertens. Rep. – 2006. – Vol. 8. – P. 489–496.

5. Pereira M., Lunet N., Azevedo A., Barros H. // J. Hypertens. – 2009. – Vol. 27(5). – P. 963–975.

6. Estoppey D., Paccaud F., Vollenweider P., Marques-Vidal P. // BMC Public Health. – 2011. – Vol. 11. – P. 114.

7. McAlister F.A., Wilkins K., Joffres M. // CMAJ. – 2011. – Vol. 183(9). – P. 1007–1013.

8. Cífková R., Skodová Z., Bruthans J. et al. // J. Hypertens. – 2010. – Vol. 28(11). – P. 2196–2203.

9. Mindell J., Aresu M., Zaninotto P.Endocrinol. (Oxf). – 2011. – May, 16. et al. // Clin.

10. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России (по результатам обследования национальной представительной выборки): автореф. дис. … д-ра мед.наук. – М.,1999.

11. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. // Кардиоваск. терапия и профилактика. – 2005. – Vol. 4(1). – С. 4–9.

12. Zheng Y., Stein R., Kwan T. et al. // Clin. Cardiol. – 2009. – Vol. 32, N 9. – P. 491–497.

13. Wong N.D., Lopez V., Tang S., Williams G.R. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 98(2). – P. 204–208.

14. Félix-Redondo F.J., Fernández-Bergés D., Fernando Pérez J. et al. // Atension Primaria. – 2011. – Vol. 43(8). – P. 426–434.

15. Davidson M.H., Maki K.C., Pearson T.A. et al. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 96(4). – P. 556–563.

16. Welch V., Tang S.S.Drugs. – 2007. – Vol. 7(5). – P. 381–389. // Am. J. Cardiovasc.

17. Оганов Р.Г., Масленникова Г.А. // Кардиология. – 2007. – Vol. 1. – P. 4–7.

18. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. // Lancet.– 1990. – Vol. 335(8693). – P. 827–838.

19. Messerli F.H., Pinto L., Tang S.K. et al. // Am. J. Cardiol. – 2008. – Vol. 10. – P. 319–325.

20. Wong N.D., Pio J.R., Franklin S.S. et al. // Am. J. Cardiol. –2003. – Vol. 91(12). – P. 1421–1426.

21. Guidelines for the Management of arterial hypertension, task force of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology // J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25, № 6. – P. 1105–1187.

22. Reappraisal of European guidelines on hyperetension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. – 2009. – Vol. 27, № 11. – P. 2121–2158.

23. Golomb B.A., Dimsdale J.E., White H.L. et al. // Arch Intern Med. – 2008. – Vol. 168(7). – P. 721–727.

24. Glorioso N., Troffa C., Filigheddu F. et al. // Hypertens. – 1999. – Vol.34(6). – P.1281–1286.

25. Terzoli L., Mircoli L., Raco R., Ferrari A.U. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2005. – Vol. 46(3). – P. 310–315.

26. Prasad G.V., Ahmed A., Nash M.M., Zaltzman J.S. // Kidney Int. – 2003. – Vol. 63(1). – P. 360–364.

27. Strazzullo P., Kerry S.M., Barbato A. et al. // Hypertension. – 2007. – Vol. 49(4). – P. 792–798.

28. Morgado M., Rolo S., Macedo A.F., Castelo-Bran-co M. // J. Cardiovasc. Dis. Res. – 2011. – Vol. 2(1). – P. 44–49.

29. Cifkova R., Nilsson P. // ESH scientific newsletter. – 2008. – Vol. 9. – P. 35.

30. Wolfrum S., Jensen K., Liao J.K. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol. 23. – P. 729–736.

31. Wassmann S., Faul A., Hennen B. et al. // Circ. Res. – 2003. – Vol. 93(9). – P. 98–103.

32. Ide H., Fujiuya S., Aanuma Y., Agishi Y. // Clin. Ther. – 1990. – Vol. 12. – P. 410–420.

33. Shige H., Dart A., Nestel P. // Atherosclerosis. – 2001. – Vol. 155. – P. 245–250.

34. Ferrier K.E., Muhlmann M.H., Baguet J.P. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol. 39. – P. 1020–1025.

35. Blank R., Hobbs F.D., Zamorano J., Girerd X. // Drugs Today (Barc). – 2007. – Vol. 43(3). – P. 157–177.

36. Curran M.P. // Drugs. – 2010. – Vol. 70(2). – P. 191–213.

37. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 1711–1718.

38. Koren M.J., Hunninghake D.B. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 1772–1779.

39. Pitt B., Waters D., Brown W.V. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. – Vol. 341. – P. 70–76.

40. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 2002. – Vol. 18. – P. 220–228.

41. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B., Wedel H. // J. Hypertens. – 2009. – Vol. 27(5). – P. 947–954.

42. Sever P., Dahlöf B., Poulter N. et al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27(24). – P. 2982–2988.

43. Messerli F.H., Bakris G.L., Ferrera D. et al. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). –2006. – Vol. 8(8). – P. 571–583.

44. Preston R.A., Harvey P., Herfert O. et al. // J. Clin. Pharmacol. – 2007. – Vol. 47(12). – P. 1555–1569.

45. Neutel J.M., Bestermann W.H., Dyess E.M. et al. // J.Clin. Hypertens. – 2009. – Vol. 11(1). – P. 22–30.

46. Ferdinand K.C., Flack J.M., Saunders E. et al. // J. Clin. Hypertens. – 2009. – Vol. 11(10). – P. 585–593

47. Blank R., LaSalle J., Reeves R. et al. // J. Clin. Hypertens. – 2005. – Vol. 7(5) – P. 264–273.

48. Erdine S., Ro Y.M., Tse H.F. et al. // J. Hum. Hypertens. – 2009. – Vol. 23(3) – P. 196–210.

49. Hobbs R., Gensini G.,  Mancini J. et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2009. – Vol. 16(4) – P. 472–480.

50. Ho P.M., Rumsfeld J.S., Masoudi F.A. et al. // Arch. Intern. Med. – 2006 – Vol. 166(17) – P. 1836–1841.

51. Munger M.A., Tassel B. W., LaFleur J. // Med. Gen. Med. – 2007. – Vol. 9(3) – P. 58.

52. Patel B.V., Leslie R.S., Thiebaud P. et al. // Vasc. Health. Risk. Manag. – 2008 – Vol. 4(3) – P. 673–681.

53. Zamorano J., Erdine S., Pavia A. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2011. – Vol. 27(4) – P. 821–833.

54. Mason R.P., Kubant R., Heeba G. et al. // Pharm. Res. – 2008. – Vol. 25(8) – P. 1798–1806.

55. Charbonneau F., Anderson T.J., Title L. et al. // Atherosclerosis. – 2008. – Vol. 197(1) – P. 420–427.

56. Ge C.J., Lu S.Z., Chen Y.D. et al. // Heart Vessels. – 2008. – Vol. 23(2) – P. 91–95.

57. Fogari R., Preti P., Zoppi A. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol. 62 (10) – P. 817–822.

58. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H. et al. // Int. J. Cardiol. – 2011. – Vol. 146 (3) – P. 319–325.

59. Fogari R., Derosa G., Lazzari P. et al. // Am. J. Hypertens. – 2004. – Vol. 17(9) – P. 823–827.

60. Martin-Ventura J.L., Munoz-Garcia B., Blanco-Colio L.M. et al. // Kidney Int. Suppl. – 2008. – Vol. 111. – P. S71–74.

61. Delsing D.J., Jukema J.W., van de Wiel M.A. et al. // J.Cardiovasc. Pharmacol. – 2003. – Vol. 42 (1) – P. 63–70.

62. Trion A., de Maat M., Jukema W. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2006. – Vol. 47 (1) – P. 89–95.

63. Сohn J.N., Wilson D.J., Neutel J. et al. // Am. J. Hypertens. – 2009. – Vol. 22 (2) – P. 137–144.

64. Chung M., Calcagni A., Glue P. et al. // J. Clin. Pharmacol. – 2006. – Vol. 46 (9) – P. 1030 –1037.

 Медицинские новости. – 2012. – №1. – С. 62-68.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав