Likhachev S.A., Bunyak A.G.

Republican Research Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk

Pharmacoeconomic studies of immunomodulators in treatment of disseminated sclerosis

Резюме. На структуру расходов в здравоохранении влияют такие факторы, как постарение населения, рост уровня заболеваемости хроническими болезнями и инвалидности, разработка новых высокоэффективных и дорогих методов лечения и медицинских технологий, желание пациентов получать более качественную медицинскую помощь. Одной из важнейших целей лечения рассеянного склероза (РС) является замедление или остановка прогрессирования заболевания. В структуре подходов к терапии рассеянного склероза особое внимание заслуживает группа препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). Применение препаратов группы ПИТРС позволяет рассчитывать на снижение количества обострений, замедление прогрессирования заболевания и отсрочить инвалидизацию. Несмотря на то что использование данных препаратов в схемах лекарственной профилактики обострений рассеянного склероза, безусловно, увеличивает стоимость лечения, данный подход существенно экономит средства, расходуемые обществом на эту категорию пациентов.

Ключевые слова: фармакоэкономика, рассеянный склероз, ПИТРС, профилактика обострений, иммуномодуляторы.

Abstract. Following factors have an influence to public health’s costs: aging of population, increasing of chronic diseases’ morbidity level, creation of new high-effective and expensive methods of treatment and new medical technologies, patient’s desire to get more qualified medical support. Deceleration of multiply sclerosis’ (MS) progression (or its full stopping) is a one of most important aims of MS’ treatment. Medicines from DMT (Drug Modified Therapy) group should be especially taken into account in whole protocol of MS’ treatment. Medicines from DMT group could reduce amount of exacerbations, progressing of MS and postpone of disability. In spite of administration of this medicines in the scope of medicinal prevention of exacerbations will increase cost of treatment, this scheme will significantly reduce expenses to this patient’s category.

Keywords: pharmacoeconomics, multiply sclerosis, DMT, prevention of exacerbation, immunomodulators.

В настоящее время термин «фармакоэкономика» трактуется как область экономики здравоохранения, изучающая клинические и экономические преимущества лекарственных препаратов, схем и режимов фармакотерапии. Главные критерии оценки при фармакоэкономических исследованиях – затраты, эффективность и безопасность. О повышенном интересе к этой науке свидетельствует все возрастающее число публикаций, касающихся исследований по определению экономической эффективности схем лекарственных средств при целом ряде заболеваний, а также по оценке медицинских технологий [5, 6].

На структуру расходов в здравоохранении влияет ряд факторов. Наиболее общими из них для большинства экономически развитых стран являются следующие: постарение населения, рост уровня заболеваемости хроническими болезнями и инвалидности, разработка новых, высокоэффективных, но вместе с тем дорогих методов лечения и медицинских технологий, желание пациентов получать более качественную медицинскую помощь.

Важное значение приобретают фармакоэкономические исследования проблем профилактики и лечения широко распространенных заболеваний, ведущих к инвалидизации, стойкой утрате трудоспособности, снижению качества жизни больного, увеличению расходов на медико-социальные и социальные мероприятия и выплаты. Большие расходы прямых медицинских затрат на диагностику, лечение и реабилитацию больных, высокий уровень немедицинских расходов, связанных с инвалидизацией, необходимость привлечения родственников, друзей, социальных работников, платных сиделок к обслуживанию пациентов определяют значимость этой проблемы не только в рамках интереса больного, но и государства и общества в целом из-за выключения больных, в основном трудо-способного возраста, и помогающих им лицам из процесса материального производства, что является упущенной выгодой в производстве валового продукта [2, 18].

Рассеянный склероз (РС) – хроническое дизиммунонейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), с поражением лиц трудоспособного возраста, протекающее с периодами обострения и ремиссии, либо неуклонно прогрессирующее, приводящее в начале заболевания к временной, а позже и к стойкой утрате трудоспособности. Ранняя инвалидизация больных рассеянный склерозом и его быстрое прогрессирование обусловливают медико-социальную значимость проблемы. Одна из важнейших целей лечения рассеянного склероза – замедление или остановка прогрессирования заболевания. С учетом прорыва в патогенетическом лечении РС, связанного с появлением интерферонов и глатирамера ацетата, можно несколько ото-двинуть сроки временной и постоянной утраты трудоспособности больными. Однако высокая стоимость этих препаратов, изменение образа жизни больных уже на ранних стадиях заболевания определяют необходимость проведения фармакоэкономического анализа и исследования качества жизни (КЖ) при РС [8].

Так, например, в США средние затраты на одного больного с недавно диагностированным рассеянным склерозом составляют 8,5 тыс. $ США в год. Это данные без учета дорогостоящих средств иммуномодулирующей терапии РС, затраты на которые могут составлять от 12000 до 15000 $ США в год. Затраты на лечение тяжелых больных рассеянным склерозом могут достигать 77938 $ США.

Расходы на лечение больного рассеянным склерозом прямо пропорциональны степени инвалидизации пациента. Так, в европейских странах стоимость лечения составляет: легкая степень инвалидности – 18000 евро в год; cредняя степень инвалидности – 36500 евро в год; тяжелая степень инвалидности – 70000 евро в год.

Такая зависимость роста затрат, связанных с рассеянным склерозом, от уровня инвалидизации больных позволяет считать, что замедление или остановка прогрессирования заболевания на ранних стадиях могут привести к весьма важным не только медицинским, но и экономическим результатам. Именно такие результаты, обусловленные воздействием на ведущие патогенетические механизмы развития РС, могут быть получены при использовании современных лекарственных средств превентивного ряда [9].

Выделяют 3 группы лекарственных средств, применяющихся при лечении рассеянного склероза:

• препараты для лечения обострений;

• препараты для патогенетической терапии (средства превентивного ряда, препараты, изменяющие течение РС);

• препараты для симптоматической терапии.

К препаратам превентивного ряда относятся следующие иммуномодуляторы: препараты бета-интерферона: бета-интерферон-lb (бетаферон («Шеринг АГ», Германия), экставия («Новартис Фарма»), ронбетал («Биокад», Россия): бета-интерферон 1а (Ребиф («Сероно», Швейцария), авонекс («Биоген», США)) и глатирамера ацетат (копаксон («Тева», Израиль)). Также к иммунологическим препаратам относятся иммуносупрессор митоксантрон (новантрон, онкотрон) и натализумаб (антегрен, тизабри), представляющий собой моноклональные антитела. Все перечисленные выше препараты с доказанной эффективностью [7, 8, 14].

С конца 1990-х проведены и проводятся исследования эффективности и безопасности средств превентивного ряда, а также сравнительные исследования эффективности этих препаратов.

Среди интерферонов-бета первым был внедрен в клиническую практику бетаферон. В 1993 г. бетаферон был утвержден FDA (Food and Drug Administration) для лечения ремиттирующего рассеянного склероза. Результаты открытого мультицентрового исследования с участием 11 центров показали эффективное и безопасное применение бетаферона при ремиттирующем рассеянном склерозе в течение 16 лет. На всем протяжении наблюдений частота обострений оставалась низкой, прогрессирование заболевания замедлялось [1, 15, 22].

В двух исследованиях (OPTIMS – Optimization of Treatment In Multiple Sclerosis, BEYOND – Betaferon / Betaseron Efficacy Yielding Outcomes of a New Dose study) сравнивалась дозозависимая эффективность бетаферона. В первом бетаферон в дозе 375 мкг оказался более эффективен, чем в стандартной, – 250 мкг. Во втором не удалось показать большую эффективность 500 мкг бетаферона по сравнению со стандартной дозой 250 мкг [8, 21].

Исследование BENEFIT (BEtaferon in Newly Emerging MS For Initial Treatment) показало целесообразность назначения бетаферона после развития клинического изолированного синдрома (КИС). Так, достоверный РС в течение двух лет развился у 23% больных, применявших бетаферон после КИС, тогда как в группе плацебо – у 45%. В настоящее время бетаферон рекомендован к назначению после развития первого эпизода заболевания.

Для сохранения терапевтического эффекта следует продолжать введение препарата в адекватной дозе через день, так как уменьшение дозы или уменьшение частоты введения бетаферона приводит к возрастанию активности заболевания [24, 26].

В Великобритании подсчитано, что на лечение бетафероном больных рассеянным склерозом требуется около 400 млн фунтов стерлингов в год. В России бетаферон применяется с 1996 г. Подсчитано, что затраты на иммуномодулирующую терапию пациента с PC составляют только 21% от общей стоимости болезни, остальные расходы связаны в основном с непрямыми затратами [1].

Эффективность ребифа была показана в исследовании PRISMS (Prevention of Relapses and disability by Interferon beta-la Subcutaneously in Multiple Sclerosis). Более значительно частота обострений рассеянного склероза снижается при использовании большей дозы (12 млн ME – 44 мкг). Большая доза лучше влияет и на замедление прогрессирования заболевания, что показано и при оценке данных МРТ. Достоверное замедление наступления «клинически достоверного» PC у пациентов, получавших ребиф в дозе 22 мкг (6 млн ME), после первой моно- или полисимптомной атаки болезни (КИС) показано в исследовании ETOMS (Early Treatment Of Multiple Sclerosis). Проводится исследование REFLEX (REbif FLEXible dosing in early multiple sclerosis), в котором сравнивается эффективность ребифа в дозе 44 мкг при назначении его после КИС в стандартном режиме введения (3 раза в неделю) и при введении его 1 раз в неделю [21].

Открытое исследование эффективности авонекса, длящееся 8 лет, показало снижение частоты обострений у пациентов. В другом исследовании, 2-летнем, показано уменьшение частоты обострений в зависимости от длительности приема авонекса. Исследование CHAMPS (Controlled Highrisk subjects Avonex Multiple sclerosis Prevention Study) показало эффективность назначения авонекса после КИС с целью увеличения периода до развития достоверного PC [21, 23].

Проведено множество исследований по изучению эффективности и безопасности копаксона, которые свидетельствуют о достоверном снижении обострений, замедлении инвалидизации и развития достоверного PC при его использовании [10].

С целью доказательства преимущества того или иного иммуномодулятора выполнено достаточное количество многоцентровых международных исследований, в которых были получены весьма разноречивые данные. В 13 исследованиях проводилось прямое сравнение трех интерферонов-бета. В большинстве из них была показана их одинаковая эффективность, и только в двух выявлено преимущество бетаферона и ребифа по сравнению с авонексом. Проведены исследования по сравнению эффективности интерферонов и копаксона: REGARD (REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease) – ребиф в сравнении с глатирамера ацетатом при ремиттирующем PC и BECOME (BEtaseron vs Copaxone in MS with triple dose gadolinium and 3-T MRI Endpoints) – сравнение влияния бетаферона и копаксона на характеристики МРТ. Достоверных различий эффективности по срокам наступления обострений не выявлено [8].

В России проводятся фармакоэкономические исследования препаратов, изменяющих течение PC (авонекс, бетаферон, ребиф, копаксон) [16, 19]. Центр по химии лекарственных средств ВНИХФИ (Москва) в 2001 г. опубликовал результаты исследований «Фармакоэкономическое обоснование применения лекарственных препаратов превентивного ряда в лечении больных рассеянным склерозом» на примере приема копаксона при ремиттирующем рассеянном склерозе. При сравнении уровней медицинских и немедицинских расходов на одного больного с ремиттирующей формой PC при применении препарата превентивного ряда и без него экономический эффект (разница между суммарными медицинскими и немедицинскими расходами) составил 2362,5 $, что показывает эффективность использования в лечении пациентов с ремиттирующей формой РС современных дорогостоящих препаратов превентивного ряда [18].

На базе Российского медуниверситета в Москве в 2004 г. Татариновой М.Ю. защищена докторская диссертация на тему «Исследование показателей качества жизни и фармакоэкономический анализ у больных рассеянным склерозом», в рамках которой был проведен сравнительный клинико-фармакологический анализ в двух группах больных РС (получавших препараты превентивного ряда и не получавших). Проанализирована динамика тяжести по шкале EDSS в зависимости от принимаемого иммуномодулятора (копаксон, ребиф-22, бетаферон). Проведено моделирование событий при помощи модели Маркова с учетом прямых медицинских и немедицинских затрат в группах больных РС, получавших и не получавших препараты превентивного ряда. Анализ затратной эффективности показал целесообразность применения препаратов превентивного ряда, несмотря на высокую стоимость, на основании того, что такие препараты предотвращают прирост по шкале инвалидизации EDSS >1 балла за год в среднем на 45% по сравнению с группой больных, не получавших иммуномодулирующую терапию [13, 14].

Украинскими учеными в сотрудничестве с фирмой «Schering», представляющей препараты интерферона на фармацевтическом рынке, были проведены фармакоэкономические исследования по оценке эффективности применения препаратов первой линии патогенетической терапии больных РС. Они провели расчет минимально необходимой суммы непрямых расходов лечения больных РС по состоянию на 01.06.2004 с учетом показателя средней заработной платы за указанную дату. Так, данный показатель составил 14435 грн., или 2724 $ США, в год на одного тяжелобольного, требующего постоянного ухода за собой. Моделирование событий в процессе лечения больных РС на протяжении 15-месячного периода с помощью модели Маркова показало, что использование препаратов патогенетической терапии предотвращает негативные результаты «подтверждения клинического ухудшения» (прирост по шкале EDSS > 1 балла) в сравнении с использованием только симптоматической терапии.

В 2006 г. на базе НИИ неврологии РАМН (Москва) защищена кандидатская диссертация Стойда Н.И. на тему «Сравнительный анализ иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза». Целью и задачами диссертационного исследования Каленчик О.В. были разработка методических подходов к рациональному использованию лекарственных препаратов и повышению доступности лекарственной помощи больным рассеянным склерозом на основе маркетинговых исследований регионального фармацевтического рынка. Разработан перечень лекарственных препаратов для лечения рассеянного склероза, который позволяет оптимизировать лекарственное обеспечение больных рассеянным склерозом. Перечень предложен для включения в территориальную программу государственных гарантий лекарственного обеспечения больных с диагнозом РС [3].

В ходе сравнительного анализа ребифа 22 мкг, бетаферона и копаксона установлена их одинаковая высокая эффективность в уменьшении частоты экзацербаций как при ремиттирующем РС, так и при вторично-прогрессирующем течении процесса. Показано предупреждение нарастания выраженности неврологических нарушений при ремиттирующем РС во всех трех терапевтических группах, при вторично-прогрессирующем – при назначении ребифа   22 мкг и копаксона [13].

Проводятся также фармакогенетические исследования. Все более важным направлением генетических исследований в современной медицине становится фармакогенетический анализ, направленный на изучение эффективности терапии лекарственными препаратами в зависимости от генетических особенностей больных. Фармакогенетика РС изучает роль генетического статуса больных как основной причины индивидуальных различий в чувствительности к разным методам патогенетического и симптоматического лечения. В 2007 г. кафедра молекулярной биологии и медицинской биотехнологии, кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ (Москва), Московский городской центр рассеянного склероза опубликовали обзор результатов фармакогенетических исследований эффективности терапии больных рассеянным склерозом иммуномодулирующими препаратами. Обсуждаются механизмы влияния разных иммуногенетических факторов, в частности генов HLA-DRB1, интерферонов и их рецептора IFNAR и других, на клинические эффекты и переносимость методов патогенетического лечения PC с использованием ПИТРС. Идентификация генов, влияющих на эффективность иммуномодулирующей терапии, позволит в дальнейшем, исходя из генетических характеристик каждого больного PC, прогнозировать не только клинические эффекты индивидуального лекарства, но и развитие побочных реакций. На этом основании можно будет подбирать тот или иной лекарственный препарат и таким образом переходить на индивидуализацию терапии PC [17].

Кафедра неврологии Тюменской государственной медицинской академии и Областной центр рассеянного склероза опубликовали результаты использования препарата митоксантрон в лечении больных рассеянным склерозом. Наблюдались 30 больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим PC, получавших курс лечения митоксантроном в среднем 39 месяцев. Оценивалась безопасность и переносимость препарата. На фоне лечения митоксантроном отмечено достоверное снижение активности патологического процесса, характеризующееся купированием обострений при ремиттирующем PC. При вторично-прогрессирующем PC отмечалось значительное уменьшение скорости прогрессирования заболевания. Ближайшие результаты наблюдения показывают удовлетворительную переносимость митоксантрона как в качестве монотерапии, так и в сочетании с иммуномодуляторами. Учитывая вероятность развития отсроченных побочных эффектов, все больные, получающие митоксантрон, нуждаются в динамическом наблюдении не только в период лечения, но и в последующие годы [4].

Обзор по изучению препарата натализумаб был опубликован в 2009 г. Натализумаб (тисабри) – первый зарегистрированный в США и Европе антагонист альфа4-интегрина для лечения ремиттирующего PC (РРС). Это первый препарат направленного действия, который блокирует основной механизм миграции лимфоцитов в ЦНС, предотвращая таким образом острые эпизоды демиелинизации. Преимущества лечения натализумабом – это уникальный механизм действия, новый уровень клинической эффективности, хорошая переносимость и удобная схема введения (внутривенно капельно один раз в месяц). Препарат продемонстрировал значительную клиническую и МРТ-эффективность у пациентов с РРС. Монотерапия натализумабом приводит к значительному снижению среднегодовой частоты обострений, риска стойкого нарастания инвалидности, а также числа и объема очагов на МРТ [11].

Ряд препаратов находится на стадии клинических испытаний. В 2010 г. опубликован обзор результатов двойного слепого плацебо-контролируемого исследования третьей фазы кладрибина в таблетках для лечения рассеянного склероза – CLARITY. В результате лечения кладрибином в таблетках отмечалось быстрое уменьшение частоты обострений, вплоть до их отсутствия. Статистически значимые различия между группами лечения кладрибином в таблетках и плацебо по среднегодовой частоте обострений были отмечены через 12 недель для группы, принимавшей 3,5 мг/кг препарата, и через 16 недель – для группы с дозой 5,25 мг/кг. Также лечение кладрибином в таблетках привело к значительному замедлению темпов нарастания инвалидности в течение 96 недель исследования: до 33 и 31% в группах 3,5 мг/кг и 5,25 мг/кг соответственно. При МРТ-сканировании через 24 недели от начала лечения отмечалось уменьшение МРТ активности по следующим параметрам: число активных очагов Т1, накапливающих контраст, число активных очагов Т2 и число комбинированных уникальных (КУ) очагов на пациента на снимок в сравнении с таковыми в группе плацебо. Изменения клинических и МРТ-характеристик сопровождались быстрым и стойким снижением количества Т-клеток (CD3+, CD4- и CD8+) и быстрым, хотя и менее стойким, снижением количества В-клеток (CD19+) при относительно сохранном количестве нейтрофилов, эозинофилов и тромбоцитов. Быстрое наступление терапевтического эффекта и стойкие преимущества по сравнению с плацебо свидетельствуют в пользу режима дозирования кладрибина в таблетках короткими ежегодными курсами. Общая частота нежелательных явлений на фоне лечения была сравнимой во всех группах лечения, кроме эффектов, обусловленных непосредственно механизмом действия кладрибина в таблетках (лимфопения, лейкопения, инфекция, инфекции верхних дыхательных путей). Для оценки безопасности длительного применения кладрибина в таблетках создается регистр с долгосрочным (8-летним) периодом наблюдения, в который будут включены пациенты, получавшие кладрибин в рамках клинических исследований [12, 20, 25].

Таким образом, препараты иммуномодулирующего действия, используемые для профилактики экзацербации PC по строгим показаниям, имеют доказанную клиническую эффективность. И, несмотря на безусловное увеличение стоимости лечения, в общем фармакологическом аспекте несут обществу существенную экономию средств, расходуемых на эту категорию пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 

1. Бойко, А.Н. Бета-интерфероны при рассеянном склерозе: сравнительные исследования и возможности индивидуального подбора при разных типах течения заболевания / А.Н. Бойко, Е.А. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2002. – Спец. вып. «Рассеянный склероз». – С.65–71.

2. Кевра, М.К. Фармакоэкономические аспекты лекарственной терапии / М.К. Кевра // Рецепт. – 2000. – №1. – С.40–42.

3. Коленчик, О.В. Маркетинговые исследования лекарственного обеспечения больных рассеянным склерозом (на примере Тюменской области). Автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Коленчик О.В. – Тюмень, 2007.– 23 с.

4. Опыт использования препарата митоксантрон в лечении больных рассеянным склерозом / С.А.Сиверцева [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. –2009. – Спец. вып. «Рассеянный склероз». – С.107–114.

5. Основы методологии фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований с оценкой качества жизни у пациентов с неврологическими заболеваниями: метод. пособие / С.А. Лихачев [и др.] // Минск, 2008. – 40 с.

6. Основы фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа использования лекарственных средств при хронических заболеваниях: учеб.-метод. пособие / И.Н. Кожанова, И.Р. Романова, A.B. Хапалюк, М.Д. Степанова // Мн.: БелМАПО, 2006. – 38 с.

7. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее / А.Н. Бойко [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2009. – Спец. вып. «Рассеянный склероз». – С. 90–100.

8. Рассеянный склероз. Руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, H.H. Яхно. – 20-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2010. – 272 с.

9. Рассеянный склероз как социально-экономическая и медицинская проблема современного здравоохранения / A.C. Немченко [и др.] // Провизор. – 2005. – № 7. – С.15–19.

10. Результаты открытых пострегистрационных клинических испытаний препарата копаксон у больных рассеянным склерозом / И.А. Завалишин [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2002. – Спец. вып. «Рассеянный склероз». – С.59–64.

11. Сидоренко, Т.В. Натализумаб: новый препарат для лечения рассеянного склероза / Т.В. Сидоренко, Е.В. Кольяк, А.Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2009. – Спец. вып. «Рассеянный склероз». – С. 122–129.

12. Сидоренко, Т.В. Обзор результатов двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы кладрибина в таблетках для лечения рассеянного склероза –CLARITY / Т.В. Сидоренко // Неврол. вестн. – 2010. – T.XLII, вып.1. – С. 75–77.

13. Сравнительный анализ эффективности иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза ребифом 22 мкг, бетафероном и копаксоном (результаты 3 лет лечения) / И.А. Завалишин [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. –2007. – Спец. вып. «Рассеянный склероз». – С.122–129.

14. Татаринова, М.Ю. К вопросу о рациональном использовании препаратов превентивного ряда у больных рассеянным склерозом / М.Ю.Татаринова, Ю.Б.Белоусов // Нейроиммунология. – 2003. – № 1. – С.1–6.

15. Татаринова, М.Ю. Качество жизни больных рассеянным склерозом и некоторые подходы к фармакоэкономическим исследованиям / М.Ю. Татаринова, И.В. Фокин, А.Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2002. – Спец. вып. «Рассеянный склероз». – С.76–80.

16. Толкушин, А.Г. Сравнительное фармакоэкономическое исследование препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (авонекс, бетаферон, ребиф, копаксон) / А.Г.Толкушин // Фармакоэкономика. – 2008. – № 1. – С.18–21.

17. Фармакогенетические исследования эффективности терапии больных рассеянным склерозом иммуномодулирующими препаратами / О.Г. Кулакова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2007. – Спец. вып. «Рассеянный склероз». – С. 117–122.

18. Цыбин, А.К. Фармакоэкономика: проблемы и пути дальнейшего развития / А.К.Цыбин // Рецепт. – 2000. – №16. – С.21–24.

19. Шварц, Г.Я. Фармакоэкономическое обоснование применения лекарственных препаратов превентивного ряда в лечении больных рассеянным склерозом / Г.Я. Шварц // Неврол. журн. – 2001. – Т.6. – С. 43–48.

20. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of cladribine in relapsing-remitting multiple sclerosis / J.S. Romine [et al.] // Proc. Assoc. Am. Physicians. – 1999. – Vol. 111, №l.–P.35–44.

21. Analysis of clinical outcomes according to original treatment groups 16 years after the pivotal IFNB-lb trial / G.C. Ebers [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2010. – Vol.81. – P.907–912.

22. Arnason, B. Long-term experience with interferon beta-lb (Betaferon) in multiple sclerosis // J.Neurol.– 2005. – Vol. 252, suppl.3. – P. III28–III33.

23. Intramuscular interferon beta-la therapy in patients with relapsingjremitting multiple sclerosis: a 15-year follow-up study / R.A. Bermel [et al.] / Mult. Scler. – 2010. – Vol.16. – P.588–596.

24. Hartung, H. Early treatment and dose optimization BENEFIT and BEYOND // J.Neurol. – 2005. – Vol. 252, suppl.3. – P. III44–III50.

25. Oral cladribine in relapsing-remitting multiple sclerosis: study design of the 2-year Phase Illb CLARITY (CLAdRIbine tablets Treating multiple sclerosis orally) extension study / G. Giovannoni [et al.] //18th Meeting of the European Neurological Society (ENS). – Nice, France, 2008. –P.829.

26. Schwid, S.R. Full results of the Evidence of Interferon Dose-Response-European North American Comparative Efficacy (EVIDENCE) study: a multicenter, randomized, assessor-blinded comparison of low-dose weekly versus high-dose, high-frequency interferon beta-la for relapsing multiple sclerosis / S.R. Schwid, H.S. Panitch // Clin. Ther. – 2007. – Vol.29. – P.2031–2048.

Медицинские новости. – 2012. – №1. – С. 45-49.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.