Bakchaliyev A.B.,Gabiyeva N.N., Agaeva T.M.

Academician J. Abdullaev Scientific Research Institute of Cardiology, Baku, Azerbaijan

Effect of a fixed combination of amlodipine and lisinopril on structural and functional state of the myocardium in women with hypertension in period of perimenopause

Резюме. Изучено влияние фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла (Экватор) на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка (ЛЖ) у женщин с артериальной гипертензией 2-й ст. в периоде перименопаузы. Обследованы 42 женщины, средний возраст которых составил 49,3 ± 4,2 лет, продолжительность перименопаузы составила 4–6 (5,3 ± 1,2) года. Был назначен препарат Экватор по одной таблетке один раз в день, исследование проводилось в течение 6 мес. В результате было отмечено положительное влияние на структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ. Так, масса миокарда ЛЖ подверглась регрессии на 6,12%, уменьшились конечный диастолический объем и конечный диастолический размер ЛЖ, ударный объем, увеличилась фракция выброса ЛЖ, что свидетельствует об улучшении систолической функции ЛЖ. Вместе с тем препарат оказывает положительное влияние и на диастолическую функцию ЛЖ (13,6%.) 

Ключевыеслова: артериальная гипертензия, перименопаузa, диастолическая дисфункция.

Summary. The effect of combined drug Ekvator (amlodipin + lisinopril) was studied on the structural and functional state of the left ventricular of women with hypertension on the second stage in a period of perimenopause. There were 82 women examined, the average age was 49,3 ± 4,2 years, duration of perimenopause was 4–6 (5,3 ± 1,2) years. The medicine Ekvator was prescribed one tablet once a day, the study was conducted during 6 months, as a result of which the positive effect was observed on the structural and functional left ventricular. Thus, MWLV underwent regression to 6.12%, decreased left ventricular FDV and FSV, increased left ventricular ejection fraction, which indicates an improvement in LV systolic function. However, the drug has a positive effect on left ventricular diastolic function (13.6%).

Keywords: arterial hypertension, perimenopause, diastolic disfunction.

В структуре впервые проявляющихся в климактерическом периоде синдромов положение артериальной гипертензии (АГ) неоднозначно. В раннем периоде менопаузы АГ рассматривают как нейровегетативное проявление климактерического синдрома (КС), а в позднем – как гипертоническую болезнь (ГБ) и причисляют к проявлениям «постменопаузального метаболического синдрома». Поэтому сроки формирования ГБ при климаксе остаются неясными. Интерес к раннему периоду климактерия при обнаружении первичного повышения артериального давления (АД) представляется актуальной проблемой. Дефицит половых стероидов способствует повышению активности прессорных влияний на сосуды и является одним из факторов риска структурно-функциональной перестройки отделов сердца, изменений метаболизма в миокарде и соединительной ткани сосудов [1, 2, 3, 7, 11]. Снижение уровня эстрадиола и повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке у женщин с АГ в период менопаузы может являться одним из факторов, отягощающих процесс ремоделирования сердца. У пациенток с АГ с дисбалансом половых гормонов в период перименопаузы имеется также диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) с нарушением как жесткости миокарда ЛЖ, так и его активного расслабления [2, 13].

В литературе мало данных, посвященных этим изменениям в ранние сроки менопаузы, поэтому изучение особенностей ремоделирования камер сердца у женщин с АГ в периоде перименопаузы особенно актуально.

Для успешного лечения АГ необходимо учитывать также особенности женского организма и влияние выбираемых антигипертензивных средств на течение КС [4, 16]. Поиск эффективных методов лечения АГ климактерического периода – одна их важных задач практической кардиологии [12, 15]. Препарат, рекомендуемый для лечения АГ при менопаузе, не должен усугублять симптоматику КС, остеопороз, отрицательно влиять на спектр крови, углеводный, пуриновый обмен.

Цель исследования – изучение влияния препарата Экватор (амлодипин 5 мг и лизиноприл 10 мг) на структурно-функцио-нальное состояние миокарда у женщин с АГ в период перименопаузы.

Материалы и методы

Было обследовано 42 больных с АГ 2-й стадии. Диагноз АГ ставился в соответствии с классификацией ВОЗ (1999). Средний возраст больных составил 49,3 ± 4,2 года. Длительность АГ составляла 5–11 (7,9 ± 3) лет. Все пациентки находились в периоде перименопаузы. Продолжительность перименопаузы составила в среднем 4–6 (5,3 ± 1,2) лет. Диагноз перименопаузы ставился ретроспективно от появления первых симптомов климактерического периода до двух лет после последней самостоятельной менструации.

Больным проводилась терапия Экватором (производитель – компания «Гедеон Рихтер», Венгрия) по одной таблетке однократно. Лечение продолжалось 6 мес.

Кроме антигипертензивной терапии всем пациенткам по рекомендации гинеколога, в зависимости от степени тяжести КС, был назначен фитоэстроген – Менопауза («Doppel Herz», Германия).

Всем пациенткам отменяли предше-ствующую антигипертензивную терапию, проводился так называемый отмывочный период и в течение 7 дней они не принимали каких-либо гипотензивных препаратов. 

В исследование не включались больные сахарным диабетом, острыми и хроническими заболеваниями печени и почек, заболеваними бронхолегочной системы, декомпенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Все пациентки были подвергнуты комплексному клинико-инструментально-лабораторному обследованию в начале исследования и через 6 мес. лечения. До начала исследования у всех женщин собирали полный анамнез, в том числе гинекологический, проводили физикальное исследование. До лечения больные были проконсультированы гинекологом, психотерапевтом.

Офисное АД измеряли методом Короткова, в положении сидя и лежа на обеих руках по 2 раза с 15-минутным перерывом. Проводилось также суточное мониторирование АД (СМАД).

У всех пациенток в общепринятом порядке проводили общий анализ мочи, крови: определяли уровень гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ и время свертываемости крови. Также проводилось исследование биохимических показателей крови: определяли уровень общего холестерина и липидный профиль крови, половых гормонов – эстрадиол, тестостерон, ФСГ и лютеинизирующий гормон.

Всем больным была проведена R-скопия грудной клетки, в ходе которой у всех пациенток выявлено увеличение сердца влево, выполнено ЭКГ-исследование на 12 стандартных отведениях.

Пациентки вели дневник, где ежедневно (3 раза в день) фиксировали АД, наличие и выраженность «приливов», общее самочувствие. Выраженность КС оценивали по клиническому критерию – количество «приливов» в сутки. Женщин, страдающих КС с обменно-эндокринными нарушениями, в исследование не включали.

Всем больным было проведено ЭхоКГ и доплеровское ЭхоКГ-исследование на аппарате «General Electric Vivid 3 Expert Vingmed Technology» (США) по стандартной методике, в горизонтальном положении пациента. При этом проводился структурно-геометрический анализ камер сердца. Для оценки геометрии левых отделов сердца в М-модальном режиме ЭхоКГ изучали следующие показатели: толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ, см), конечный систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ, см), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ, см). Для расчета конечного диастолического и конечного систолического обьемов ЛЖ (КДО и КСО) использовался метод Teicholz. Для оценки систолической функции ЛЖ рассчитывались следующие показатели: ударный объем ЛЖ (УО, мл), фракция выброса ЛЖ (ФВ, %): УО = КДО – КСО; ФВ = УО/КДО х 100.

Расчет массы миокарда левого желудочка (ММ ЛЖ) проводился по формуле R. Devereux:

ММ ЛЖ = 0,8 х [1,04 х (ТМЖП + ТЗС ЛЖ + КДР)³ – КДР³] + 0,6 (г/м).

В импульсном доплеровском ЭхоКГ-исследовании был изучен трансмитральный диастолический кровоток. При этом определяли следующие показатели: скорость раннего диастолического наполнения (Е, м/с), скорость позднего диастолического наполнения (А, м/с), отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИР, см).

Для оценки эффективности лечения использовались следующие критерии: отличный результат – нормализация уровня АД (139/89 мм рт. ст. и ниже по данным офисных измерений, 135/85 мм рт. ст. и ниже по среднесуточным показателям СМАД); хороший результат – значительное снижение АД по данным офисных измерений, и/или если среднесуточное ДАД снизилось на 10 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст. по данным офисных измерений, и/или среднесуточное ДАД не достигло 85 мм рт. ст.; удовлетворительный результат – умеренное снижение АД (ДАД по данным офисных измерений и/или среднесуточное ДАД по данным СМАД снизилось на 5–9 мм рт. ст., но не до 89 и 85 мм рт. ст. соответственно); неудовлетворительный результат – недостаточное снижение АД (ДАД снизилось по данным офисных измерений и/или среднесуточное ДАД по данным СМАД снизилось менее чем на 5–9 мм рт. ст. и не достигло 89 мм рт. ст. при офисных измерениях либо 85 мм рт. ст. среднесуточного ДАД по данным СМАД).

Статистический анализ данных проведен с применением непараметрического метода – критерием знаков (критерий Z). Статическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием редактора электронных таблиц MS EXCEL XP.

Результаты и обсуждение

Впервые диагноз был установлен у 5 (11,9%) пациенток. До включения в исследование не лечились 12 (28,57%) больных. Спорадически лечились 8 (19%) женщин, остальные пациентки принимали антигипертензивный препарат другой группы, но не достигали целевого результата. Все больные закончили исследование. Не было обнаружено побочных эффектов препарата. За 3 мес. лечения целевой уровень АД удалось достигнуть у 26 (61,9%), а через 6 мес. – у 38 (90,47%) пациенток.

По данным СМАД, до лечения САДср составляло 165,2 ± 0,66 мм рт. ст., ДАДср – 100,3 ± 0,70 мм рт. ст., САДдн – 168,7 ± 0,56 мм рт. ст., ДАДдн – 102,4 ± 0,56 мм рт. ст., САДн – 161,9 ± 0,58 мм рт. ст., ДАДн – 96,6 ± 0,58 мм рт. ст.

На фоне лечения отмечался положительный клинический эффект. Так, после лечения САДср составило 136,3 ± 0,83 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАДср – 82,8 ± 0,42 мм рт. ст. (р < 0,001), САДдн – 141,5 ± 0,53 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАД дн – 93,7 ± 0,43 мм рт. ст. (р < 0,001), САДн – 123,9 ± 0,48 мм рт. ст. (р < 0,001), ДАДн – 83,8 ± 0,56 мм рт. ст. (р < 0.001).      

После проводимой терапии практически у всех женщин отмечалось также улучшение клинических проявлений КС. У 13 (30,9%) больных число приливов уменьшалось до 10 раз в сутки. У двух пациенток III степень тяжести КС перешла во II ст., а у женщин с I степенью тяжести КС отмечались эпизодические приступы «приливов».

У всех больных была прослежена динамика размеров и обьема ЛЖ. При лечении Экватором уже через 12 недель были достигнуты положительные результаты. В ходе исследования были установлены уменьшение размеров ЛЖ. Так, до лечения КДР составлял 4,86 ± 0,032 (4,5–5,5) см, а КСР – 3,39 ± 0,041 (3,0–4,2) см. После проводимой терапии было выявлено уменьшение размеров ЛЖ на 2,8 и 8,5% соответственно. В конце исследования КДР составил 4,73 ± 0,028 (4,3–5,0) см (р < 0,01). Наряду с этим уменьшился КСР до 3,10 ± 0,028 (2,8–3,5) см (р < 0,001) (табл. 1).

Таблица 1. Динамика эхокардиографических показателей при лечении Экватором женщин с АГ в перименопаузе (n = 42)

* p – статистическая достоверность показателей до и после лечения.

При применении Экватора в течение 6 мес. была достигнута также положительная динамика обьема ЛЖ. До лечения КДО и КСО составляли соответственно 111,2 ± 1,72 (92,44–147,42) и 47,6 ± 1,44 (35–78,57) мл (табл. 1). Уменьшение этих показателей было обнаружено с ранних стадий назначения препарата. При проводимой терапии КДО и КСО уменьшились на 6,5 и 20,2% соответственно. В конце лечения КДО составил 104,0 ± 1,43 (83,067–118,24) мл (р < 0,01), а КСО  – 38 ± 0,85 (29,55–50,86) мл (р < 0,001). Полученные данные статистически достоверно отличались от исходных.

После проведенной терапии УО увеличился с 63,5±1,32 (48,24–87,91) до 66,0 ± 1,12 (50,85–80,6) мл. Также на 9,6% увеличилась ФВ – с 57,3 ± 0,94 (39,3–67,4)% до 63,4 ± 0,62 (54,65–71,44)% (р < 0,001). Полученные результаты статистически достоверно отличались от показателей до лечения (см. табл. 1).

Проведенное лечение положительно отразилось на ТЗС ЛЖ и ТМЖП. При анализе результатов ЭхоКГ через 16 недель терапии Экватором установлена тенденция к уменьшению ТМЖП, а также достоверное снижение ТЗС. После 6 мес. терапии ТМЖП статистически достоверно уменьшилась с 1,14 ± 0,025 (0,9–1,4) см до 0,98 ± 0,017 (0,8–1,1) см (р < 0,001), а ТЗС – с 1,04 ± 0,020 (0,8–1,4) до 0,94 ± 0,017 (0,6–1,1) см (р < 0,001, табл. 1).

При оценке динамики ММЛЖ на фоне приема препарата выявлен их регресс на 6,12%. Через 6 мес. лечения произошло достоверное уменьшение ММЛЖ (в среднем на 2,46% по сравнению с исходным). У 16 пациентов ММЛЖ нормализовалась (31,38%). Произошло снижение ММЛЖ на 20% за счет достоверного уменьшения толщины стенок ЛЖ.

К этому времени ММЛЖ нормализовалась у 27 (58,83%) больных и не нормализовались у 13 (41,17%): контролируемая антигипертензивная терапия через 6 мес. привела к нормализации ММЛЖ более чем у 70% пациенток с АГ.

Таким образом, у женщин с ГБ в период перименопаузы выявлялись увеличение средней толщины стенок и ММЛЖ при умеренно выраженной его дилатации ЛЖ. Проводимое лечение Экватором в течение 6 мес. приводит к уменьшению размеров и обьемов ЛЖ, а также увеличивает УО и ФВ ЛЖ. Все это может свидетельствовать об улучшении систолических свойств миокарда ЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии.

При изучении диастолической функции ЛЖ у 30 больных наблюдались нарушения трансмитрального кровотока I типа, у 12 женщин – II типа.

После лечения наблюдались следующие изменения: Е статистически значимо увеличилось с 0,650 ± 0,004 до 0,685 ± 0,005 м/с (p < 0,001), А уменьшилось c 0,675 ± 0,004 до 0,615 ± 0,005 м/с (р < 0,001). Соотношение Е/А увеличилось с 0,964 ± 0,009 до 1,117 ± 0,012 (р < 0,001, табл.2). ВИР уменьшилось с 107,4 ± 0,32 до 93,7 ± 0,22 м/с (р < 0,001). Эти показатели статистически значимо отличались от показателей, полученных до лечения.

Пониженные значения интеграла Е свидетельствует о нарушении процесса расслабления миокарда ЛЖ, вследствие чего происходит замедление снижения давления в полости ЛЖ в раннюю диастолу. В результате снижения активной релаксации повышается ВИР.

Как видно из табл. 2, через 6 мес. лечения у женщин наблюдалось улучшение диастолической функции ЛЖ, о чем свидетельствовало достоверное уменьшение соотношения Е/А трансмитрального потока. Принимая во внимание полученные результаты по ряду показателей диастолической функции миокарда ЛЖ, можно сделать вывод о диастолической дисфункции ЛЖ у пациенток с АГ в перименопаузе [15]. Данная дисфункция рассматривается как следствие снижения релаксации и повышения жесткости миокарда ЛЖ. Вместе с тем женские половые гормоны оказывают благоприятное влияние на тонус сосудов и АД, а дефицит половых стероидов способствует повышению активности прессорных влияний на сосуды и является одним из факторов риска развития ремоделирования левых камер сердца.

Таблица 2. Состояние диастолической функции левого желудочка при лечении женщин с АГ в перименопаузе Экватором (n = 42)

П р и м е ч а н и е: р – статистическая достоверность показателей до и после лечения; Е – скорость раннего наполнения, А – скорость позднего наполнения, ВИР – время изоволюметрического наполнения.

Таким образом, у женщин с различным уровнем эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови могут формироваться различные типы ремоделирования ЛЖ. Полученные данные свидетельствуют о том, что ремоделирование левых камер сердца у женщин с АГ в период перименопаузы протекает чаще с развитием гипертрофии ЛЖ. Это можно объяснить увеличением активности прессорных влияний на артериальное русло, следствием которого являются рост общего периферического сопротивления, увеличение постнагрузки и формирование преимущественно концентрического варианта гипертрофии миокарда ЛЖ.

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что эстрогены обладают рядом кардиопротективных свойств, которые сводятся не только к воздействию на липидный спектр, систему гемостаза и компоненты сосудистой стенки, но и обладают свойствами антиоксидантов [9], а также антагонистов кальция [5, 14]. И именно этими свойствами можно объяснить развивающиеся в условиях эстрогенного дефицита гемодинамические нарушения в различных сосудистых регионах.

Таким образом, комбинация ингибитора АПФ с антагонистами кальция оказалась высокоэффективным средством в лечении АГ у женщин в перименопаузальном периоде; позволила достичь отличного антигипертензивного эффекта у максимального количества пациенток. Кроме того, данная комбинация способствует улучшению переносимости лекарственных средств и повышению безопасности лечения, а также отличается высоким органопротективным свойством, значительно уменьшая ММЛЖ, ТЗСЛЖ, ТМЖП. Кроме того, поскольку ингибиторы АПФ и антагонисты кальция относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным средствам, это делает комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным углеводным, липидным и пуриновым обменом [4, 6, 8]. Важным показателем клинической эффективности проводимой терапии экватором также следует считать отсутствие в период наблюдения у пациенток гипертонических кризов, утренних сердечно-сосудистых катастроф.

Полученные данные имеют важное значение, так как позволяет прогнозировать течение АГ, изменений в структурно-функциональном состоянии левых камер сердца в очередные этапы жизни женщины. Важно учитывать, что концентрический тип гипертрофии ЛЖ является самостоятельным фактором риска быстрого развития осложнений (хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда), нередко имеющих фатальное значение и коррекция этих нарушений имеет благоприятный прогноз. 

Выводы:

1. Применение Экватора позволяет достичь отличного гипотензивного эффекта у большинства пациенток с АГ 2-й степени в перименопаузальном периоде (83,3%), который сочетается с хорошей переносимостью и безопасностью; уменьшает гипертрофию ЛЖ (20%), восстанавливает нормальную диастолическую функция ЛЖ (13,6%). Препарат улучшает степень тяжести КС у женщин с АГ в перименопаузальном периоде.

2. Комбинированный препарат Экватор имеет ряд преимуществ в отношении органопротекции, безопасности применения и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с другими двухкомпонентными фиксированными антигипертензивными комбинациями у женщин с АГ 2-й степени в перименопаузальном периоде.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Бойцов С.А., Турдиалиева С.А., Карпенко М.А., Линчак Р.М. // Кардиология. – 2003. – № 7. – С. 65–69.

2. Васюк Ю.А., Козина А.А., Ющук Е.Н. и др. // Сердечная недостаточность. – 2003. – Т. 4, № 2. – С. 79–80.

3. Вебер В.Р., Рубанова М.П. и др. // Кардиоваск. тер и проф. – 2004. – № 6. – С. 15–19.

4. Глезер М.Г. // Пробл. жен. здоровья. – 2007. – № 1. – С. 1–8.

5. Караченцев А.Н., Сергеев П.В. // Пробл. эндокринологии. – 2001. – № 43. – С. 45–53.

6. Кириченко А.А. // Практикующий врач. – 2003. – № 1. – С. 5–8.

7. Кулаков В.И., Сметник В.П. Руководство по климактерию. – М., 2001. – 685 с.

8. Литвинова Н.С., Душамова Б.Х. // Лечащий врач. – 2005. – № 9. – С. 54–57.

9. Матюшин А.И. Влияние стероидных гормонов и их водорастворимых аналогов на сердечно-сосудистую систему: Дис. … д-ра мед. наук. – М., 1995. – 200 с.

10. Подзолков В.И., Брагина А.Е. // Рос. кардиол. журн. – 1999. – № 4. – С. 129.

11. Хабибулина М.М. // Кардиология. – 2010. – № 1. – С. 16–21.

12. Чукаева И.И., Шургая М.А. // Consilium-medicum. – 2006. – Т. 2, № 2. – С. 15–19.

13. Шляхто Е.В., Шварц Е.И., Нефедова Ю.Б. и др. // Сердечная недостаточность. 2003. – Т. 4, № 4. – С. 187–188.

14. Collins P., Beatl C.M., Partheon N.Y. A Clinical Update. – New York, 1996. – P. 34–35.

15. Lippert T.H., Mueck A.O., Ginsburg J. Sex Steroids and the Cardiovascular System. – New York, 1996. – 260 р.

16. Zabalgoitia M., Rahman S.N.V., Haley W.E. et al. // Am. J. Cardiol. – 1997. – Vol. 80. – P. 648–654.