Zhukovа T.V.
Republic Scientific-Practical Center of Traumatology and Orthopedics, Minsk
The mechanism of influence of herpes simplex virus contamination
to growth and neuroepitelial tumor development
Резюме. Клиническое течение глиом нередко обнаруживает сходство с энцефалитом или менингоэнцефалитом. Такие процессы протекают по типу продуктивного воспаления. При этом причина вызывает продуктивную клеточную реакцию. Подобный процесс может иметь место при контаминации опухоли вирусом простого герпеса, когда вирус простого герпеса переходит в латентное состояние. Существенными этапами канцерогенеза нейроэпителиальных опухолей является иммортализация клеток, а также процессы ангиогенеза, которые могут быть потенцированы контаминацией опухолей вирусом простого герпеса.
Ключевые слова: вирус простого герпеса, нейроэпителиальные опухоли, ангиогенез, иммортализация.
Summary. A clinical flow of glyomas quite often can be similar with herpetic encephalitis. Such processes proceed like productive inflammation. Thus, the cause could initialize proliferative cellular reaction. Same process can take place in herpes simplex virus contamination tumor, when herpes simplex virus furring into latent ctate. The main stage of neuroepitelial tumors cancerogenesis is immortalization of the cells as well as angiogenesis, which could be stimulated by herpes simplex virus.
Keywords: herpes simplex virus contamination, neuroepitelial tumor, angiogenesis, immortalization.
Опухоли нейроэпителиальной ткани являются основными новообразованиями ЦНС во всех возрастах. Среди них выделяют 9 подгрупп: астроцитарные, олигодендроглиальные, эпендимарные, смешанные глиомы, опухоли сосудистых сплетений, глиальные опухоли неуточненного происхождения, нейрональные и смешанные нейронально-глиальные, пинеальной паренхимы и эмбриональные опухоли. В большинстве случаев обнаруживаются глиальные новообразования (глиомы): астроцитарные, эпендимарные и олигодендроглиальные [7, 31].
Структурно-биологические свойства нейроэпителиальных опухолей, зависят в основном от происхождения из того либо другого вида глии, а также от степени анаплазии. Сложность трактовки и гистологической диагностики увеличивается еще и потому, что многие могут проявляться в виде нескольких гистологиче-ских вариантов [3, 15, 44].
Клиническое течение глиом нередко обнаруживает сходство с воспалительными заболеваниями головного мозга типа энцефалита или менингоэнцефалита. В связи с этим выделен воспалительный тип течения опухоли [13]. Такое течение опухоли связывается с неблагоприятными воздействиями на головной мозг токсических веществ, вырабатываемых в процессе роста и распада опухоли. В литературе имеется еще одна точка зрения, согласно которой в этиологии глиом большое значение придается некоторым вирусам и в частности вирусу простого герпеса [13, 14, 40, 45]. В связи с высокой нейротропностью вируса простого герпеса (ВПГ) и случаями сочетания герпетического поражения головного мозга с развитием глиом появилась гипотеза об этиологической роли этого вируса в генезе некоторых глиальных опухолей, однако эта проблема требует дальнейшего изучения.
Факт возможного влияния особенностей гистоструктуры нейроэпителиальных опухолей на прогноз заболевания до настоящего времени до конца не изучен, как неизученными остаются множество факторов, прямо либо косвенно влияющих на особенности роста опухолей, относящихся к одной и той же группе. К таким факторам относится наличие вирусных частиц в геноме новообразования, заметно изменяющих ее биологическую сущность в зависимости от состояния латенции и персистенции. Остается также открытым вопрос о степени риска возникновения рецидивов и о возможности топографического определения направления продолженного роста [1, 2, 4, 5, 55, 56].
Канцерогенез нейроэпителиальных опухолей является сложным каскадным процессом, на каждом этапе которого происходят генотипические изменения, постепенно превращающие нормальные клетки глии в злокачественные. Существенным этапом канцерогенеза является иммортализация клеток – приобретение свойства непрерывно двигаться по клеточному циклу. Новые биологиче-ские свойства закрепляются в процессе деления и передаются новым клонам, таким образом давая начало раковой трансформации. Предполагается, что в злокачественном росте раковых клеток обязательно участвуют 6 существенных изменений их физиологии [37]:
1. Приобретение независимости роста от экзогенных сигналов пролиферации (стимулов). Нормальные клетки организма пролиферируют или дифференцируются только в ответ на сигналы, поступающие от других клеток. Раковые клетки способны размножаться, проходя цикл митотического деления в отсутствие этих внешних ростовых сигналов.
2. Приобретение нечувствительности к антиростовым сигналам. В нормальной клетке сигналами, ограничивающими движение по клеточному циклу, являются такие опухолевые супрессорные белки, как p53, а также ингибиторы циклинзависимых протеинкиназ, опосредующие так называемое контактное торможение пролиферации клеток. Нечувствительность роста к условиям контакта с соседними клетками и независимости клеточного деления от прикрепления к субстрату приводит к образованию в культуре не монослоев клеток, а многослойных очагов хаотического роста клеток (фокусов трансформации) или «дистрофических пролифератов».
3. Приобретение способности избегать апоптоз. Апоптозная гибель пред-отвращает экспоненциальное размножение и является одним из главных барьеров на пути к неограниченному росту раковых клеток. Устойчивость к апоптозу чаще всего обеспечивается утратой активности проапоптозного регуляторного белка р53, индуцирующего синтез активатора апоптоза белка Bax.
4. Приобретение неограниченного потенциала к репликации ДНК. Даже клетки, способные автономно делиться, делятся лишь ограниченное число раз. После этого наступает «запрограммированное старение», и клеточное деление прекращается. Это связывают с укорочением клеточных теломер – структур, расположенных на концах хромосом, защищающих их от повреждения. Целостность теломер зависит от активности теломеразы – фермента, ресинтезирующего теломерные структуры. В нормальных клетках активность теломеразы чрезвычайно низка, но она достаточно выражена во всех раковых клетках.
5. Приобретение способности к инвазии в ткани и образованию метастазов. Это одно из важнейших свойств малигнизированных клеток, способных вызывать опухоли при введении в подходящий организм. Оно обусловлено изменениями белков, участвующих в прикреплении клеток к их соседям в тканях, в первую очередь – молекул межклеточной адгезии (ICAM) и интегринов. Для инвазивного роста необходимо также повышение активности внеклеточных протеаз, облегчающих проникновение раковых клеток через стенки кровеносных сосудов и слои нормальных эпителиальных клеток.
6. Приобретение способности к ангио-генезу – образованию сети кровеносных сосудов, необходимых для усиления кровоснабжения интенсивно растущих солидных опухолей. Последнее условие, на наш взгляд, наиболее важное, так как без запуска последнего у возникшего опухолевого очага нет возможности для дальнейшего роста и развития.
Наиболее очевидным вкладом вирусов в канцерогенез является их способность предотвращать апоптоз. Однако наиболее часто функции вирусов в канцерогенезе проявляются на уровне каскадов передачи сигналов, ответственных за пролиферацию.
В таких каскадах все факторы являются позитивными и действуют друг за другом последовательно: каждый предыдущий фактор вызывает активацию последующего [1, 2, 3, 37].
Так, связывание эпидермального фактора роста с рецепторной протеинкиназой вызывает ее димеризацию и автофосфорилирование по остаткам тирозина. При участии адапторного белка Grb, узнающего остатки фосфотирозина и связывающегося с ним своим доменом SH2, к мембране привлекается белок Sos – фактор диссоциации гуанозинтрифосфата (ГТФ) для маленького связывающего ГТФ мембранного белка Ras. Sos вызывает диссоциацию гуанозиндифосфата (ГДФ) из неактивного комплекса и переводит в активную форму Ras ГТФ, которая, в свою очередь, способствует переходу в активную форму протеинкиназы Raf. Последняя фосфорилирует по остаткам серина протеинкиназы МЕК1 и МЕК2. Эти киназы фосфорилируют треонина и тирозина митогенактивируемые протеинкиназы и активируют их. Субстратами киназ МАРК являются факторы транскрипции с-Мус и Elkl, при фосфорилировании которых по остаткам серина и треонина они активируются и индуцируют экспрессию ряда клеточных генов, необходимых для пролиферации, в частности генов циклинов фазы G1. Эти циклины связываются с циклинзависимыми протеинкиназами и активируют их [3, 10,13, 17, 53, 54].
Важным субстратом комплексов циклин – циклинзависимая киназа (Cdk) является ретинобластомный белок pRb. В нефосфорилированной форме этот белок связывается с фактором транскрипции E2F, необходимым для транскрипции многих белков репликации ДНК, и блокирует переход клеток в фазу S клеточного цикла, т.е. является тормозом пролиферации клеток. Фосфорилирование белка pRb комплексами циклин-Cdk освобождает фактор T2F и дает клеткам возможность пройти фазу S [23, 24, 25, 29, 38].
Вторым негативным регулятором движения по клеточному циклу является транскрипционный активатор – белок p53, уровень активности которого значительно повышается в условиях повреждения клеточной ДНК. Белок p53 активирует транскрипцию генов белка p21 (ингибитора комплекса циклинов D и E с киназой Cdk2) и способствующего апоптозу белка Bax. В нормальных клетках p53 повреждения ДНК блокируют переход G1-S до тех пор, пока клетка полностью не репарирует. Если же в клетках белок р53 отсутствует, они вступают в фазу S с неисправленными повреждениями ДНК. Это дестабилизирует клеточный геном: повышает частоту разрывов хромосом и мутации, в том числе таких, которые затрагивают гены, участвующие в канцерогенезе [6, 9, 13, 41].
Существует несколько способов сделать клеточную пролиферацию не зависящей от факторов роста и цитокинов, т.е. придать клеткам свойства, характерные для раковых клеток. Первый путь состоит в выведении из строя мутациями негативных регуляторов клеточного цикла, в первую очередь опухолевых супрессорных белков р53. В раковых клетках человека в 50% случаев мутирован ген р53. В случае гена р53 очень часто встречаются доминантно-негативные мутации, вызывающие инактивацию функции р53.
Второй путь состоит в изменении членов сигнальных каскадов. Негативные мутации, выводящие из строя любой из компонентов каскада, прерывают цепь передачи сигнала и приводят лишь к тому, что клетка перестает пролиферировать в ответ на митогенные стимулы. Негативные мутации не могут привести к онкогенной трансформации. Однако возможны позитивные мутации, делающие какой-либо из участников каскада активным конститутивно, т.е. в отсутствие внешнего сигнала. Тогда и все последующие стадии каскада будут запущены конститутивно, и клетка будет пролиферировать в отсутствие сигналов от других клеток. В результате такой активации данный участок сигнального каскада превращается в онкопротеин. Гены, продукты которых в результате конститутивной экспрессии или активации становятся онкопротеинами, называются протоонкогенами [14, 21, 28, 38].
В устойчиво трансформированной вирусом клетке должно устанавливаться равновесие, когда вирус не убивает клетку, а клетка сохраняет вирусные гены при размножении. Это может достигаться в результате интеграции онкогенных вирусных генов в клеточный геном или перехода вируса в персистирующее состояние при латентной инфекции, когда он сохраняется в клетке в форме автономно реплицирующих эписом. Если в таком состоянии вирусный онкоген может стабильно реплицироваться, вирусный онкопротеин подталкивает клетку к вступлению в фазу S независимо от внешних митогенных сигналов и способствует ее иммортализации.
Из шести известных в настоящее время семейств вирусов животных, геном которых представлен двуспиральной ДНГ, способностью трансформировать клетки invitro, а в ряде случаев вызывать образование опухолей у животных invivo обладают пять: паповирусы, гепадновирусы, аденовирусы, герпесвирусы и оспенные вирусы. Эта способность, включая и случаи неопластической (онкогенной трансформации) является важнейшим таксономическим признаком, характеризующим семейство в целом. Трансформация – это наследственное изменение свойств клетки, достигаемое путем введения в нее чужеродной генетической информации, в данном случае – вирусной ДНК [24, 25, 29].
ВПГ считается главным после вируса иммунодефицита человека вирусным патогенном человека. Вирусы простого герпеса (ВПГ; herpes simplex viruses, HSV) типов 1 и 2 относятся к альфагерпесвирусам и являются типичными представителями семейства Herpesviridae. Вирионы герпесвирусов имеют икосаэдрический капсид диаметром около 100 нм, который окружен аморфным белковым слоем, называемым тегументом. Внешняя оболочка вирионов, происходящая из ядерной мембраны клеток, имеет выступающие гликопротеиновые шипы, состоящие из гликопротеинов gC и gD, которые играют роль антирецепторов при связывании вирионов с клетками. Первичными сайтами прикрепления ВПГ-1 к клеткам являются поверхностные глюкозоаминогликаны (например, гепарансульфат), с которыми связываются гликопротеины gC и/или gB. Затем с вторичными клеточными рецепторами (например, с интегральным мембранным белком HVEM, относящимся к суперсемейству рецепторов факторов некроза опухолей) взаимодействует гликопротеин gD. После связывания с плазматической мембраной и попадания в цитоплазму капсид герпесвирусов прикрепляется к цитоплазматическим микротрубочкам и транслоцируется к цитоплазматической стороне ядерных пор, используя динеин в качестве мотора. После этого ДНК переходит в ядро через ядерные поры [14, 39, 40, 50, 53].
Роль каспаз в активации апоптоза не- оспорима, роль 7 известных, имеющих прямое отношение к апоптозу, скорее всего, неодинакова.
Наиболее широкий круг субстратов расщепляется под действием каспазы-3. Механизм действия различных стимулов, по-видимому, также неодинаков. Один из них – действие цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), которые служат главным фактором, в иммунном контроле вирусных инфекций. Их типичным признаком является наличие поверхностного антигена СD 8. ЦТЛ уничтожают зараженные вирусом клетки, которые презентируют на своей поверхности вирусные пептидные эпитопы в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса I (МНС-I). Вирусы используют свои стратегии, предотвращающие представление пептидных эпитопов комплексом МНС-I на разных стадиях этого процесса. У вирусов простого герпеса один из предранних белков ICP47 связывается с белками ТАР и мешает их переносу из цитоплазмы, тем самым блокируя движение презентируемого пептида к главному комплексу гистосовместимости [14]. Специфическое связывание рецептора TCR цитотоксических лейкоцитов с комплексом МНС-I и вирусного клеточного эпитопа на поверхности мишенной клетки, зараженной вирусом имеет несколько последствий. Первое последствие состоит в освобождении из ЦТЛ цитоплазматических гранул, содержащих два типа белков. Перфорин вызывает образование пор в плазматической мембране мишенной клетки, а гранзимы А и В являются протеолитическими ферментами. В присутствии перфорина в 50% клеток GraB переходит в ядро. Клетки, у которых GraB находится в ядре, подвергаются апоптозной гибели. Второе событие, запускаемое контактом TCR c МНС, приводит к кодировке FasL, или Fas-лиганд. Этот белок встраивается в плазматическую мембрану ЦТЛ и взаимодействует со специфическим рецептором Fas (поверхностным антигеном CD95) на поверхности мишенных клеток. Образование комплекса FasL-Fas также запускает апоптоз. По такому же механизму действует еще один индуктор апоптоза – фактор некроза опухолей, являющийся вторичным сайтом прикрепления ВПГ [14].
Гораздо хуже изучены альтернативные пути активации апоптоза, запускаемые другими проапоптозными факторами. К таким факторам относится антиапоптозный белок Bsl-2, синтез которого индуцируется опухолевым супрессорным белком p53. До получения сигнала апоптоза белок Bsl-2, встроенный в митохондральные мембраны, препятствует открыванию в них мегапор. В случае действия ДНК повреждающих агентов, которыми могут быть в первую очередь вирусы, повышается активность белка р53, которая усиливает экспрессию проапоптозного белка Bax, образующего гетеродимеры с Bsl-2. Такая гетеродимеризация изменяет свойства ионных каналов и способ-ствует открыванию мегапор и выходу из митохондрий в цитоплазму цитохрома С, изменяющего свойства белка Apaf-1. Белок Apaf-1 является адаптором, способен связывать прокаспазу-9, что ведет к образованию зрелой каспазы, запускающей апоптоз.
Хотя многие вирусы вызывают гибель клеток по апоптозному механизму, до сих пор нет разумных объяснений, как взаимодействие вируса с зараженной клеткой запускает программу апоптоза. У некоторых герпесвирусов обнаружены белки, которые могут связываться с адапторным белком, конкурируя с каспазой-8. Кроме того, они связываются с самой каспазой-8 и модулируют ее активность [16, 35, 41].
В настоящее время получены данные о способности некоторых вирусов вызывать глиомы у животных. В частности, у крыс удалось индуцировать глиомы интрацеребральным введением вируса мышиной саркомы Молони, а у собак – введением вируса саркомы Pаукуса. Проводились также опыты с введением суспензии клеток глиобластомы в хорион-аллантоисную полость 8–9-дневных куриных эмбрионов с целью получения имплантатов опухоли. Было обнаружено, что ни у одного эмбриона не произошло приживления клеток и развития опухоли. При гистологическом исследовании были выявлены следующие изменения аллантоисной оболочки: отек стромы оболочки, очаги диффузной воспалительной инфильтрации с лимфоидными элементами, очаги новообразования сосудов с пролиферацией эндотелия, резкое полнокровие, наличие мелких очажков некрозов. Более того, указанные изменения аллантоиса и недоразвития эмбрионов наблюдались также при введении куриному эмбриону надосадочной жидкости суспензии опухолевой ткани в физиологическом растворе. Эти изменения не наблюдались при введении суспензии из опухолевой ткани, прогретой при 50 °С в течение 30 мин.
На основании проведенного исследования было сделано предположение о вирусной природе биологического агента, вызвавшего эти изменения. В пользу этого предположения говорит пассируемость агента, инактивация при нагревании до 58 °C, геморрагический характер воспалительных изменений аллантоиса, аналогичный изменениям, характерным для вирусных энцефалитов [6, 9, 12, 18, 19, 42].
Образованию и росту кровеносных сосудов уделяется большое внимание, так как эти процессы определяют рост тканей, который происходит как в нормальных, так и в патологических условиях. Формирование (образование) кровеносных сосудов и/или кровеносной системы определяется двумя процессами: васкулогенезом и ангиогенезом. Васкулогенез означает дифференцировку ангиобластов (предшественников эндотелиальных клеток) у эмбрионов в кровяных островках, которые после слияния формируют сердечно-сосудистую систему или васкуляризируют эндодермальные органы. Ангиогенез включает в себя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток в первичных васкулярных структурах и способствует васкуляризации эктодермальных и мезенхимных органов, реконструкции капиллярной сети. Ангиогенез необходим для нормального роста эмбриональных и постнатальных тканей, пролиферации эндометрия, заживления ран, коллатерализации, стимулированной ишемии; он наблюдается при опухолевом росте [14, 40].
Накопленные за последнее десятилетие данные убедительно показывают необходимость ангиогенеза для роста подавляющего большинства злокачест-венных опухолей. Формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы, – необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2–4 мм [11, 21, 40, 53].
Капиллярная сеть сначала развивается в прилежащих тканях, которые впо-следствии замещаются клетками опухоли. Хотя капиллярная сеть, окружающая опухоль, формируется из клеток нормального эндотелия организма-хозяина, однако заметно отличается от нормальной по морфологии, плотности и проницаемости сосудов. Плотная сеть капилляров снабжает развивающуюся опухоль кислородом, необходимыми питательными веществами и позволяет выводить токсичные продукты жизнедеятельности опухолевых клеток. Наличие капиллярной сети облегчает также внедрение и распространение клеток метастазирующих опухолей.
Таким образом, для того чтобы злокачественное новообразование превысило в толщину несколько слоев живых клеток, необходима высокоспециализированная система капилляров. Экспериментальные данные последних лет позволяют предположить, что подобная сеть образуется не как результат иммунной реакции организма-хозяина, а в ответ на вполне определенные сигналы, вырабатываемые опухолевыми клетками. Лишенные возможности индуцировать образование новых капилляров, первичные и метастатические опухоли не увеличиваются в размерах [14, 55].
Способность неопластических клеток стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток связана с двумя основными событиями: прекращением секреции ими факторов, ингибирующих ангиогенез (тромбоспондины и др.), и увеличением продукции цитокинов – стимуляторов ангиогенеза, являющихся факторами роста и мотогенами для эндотелиоцитов (в первую очередь VEGF, а также FGF, EGF, TGF-a), сопровождающимся повышением секреции и/или активности протеаз, обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию эндотелиоцитов в ткани новообразования.
Проблема «спящих» метастазов, способных в любой момент дать начало экспоненциально растущей опухоли, слишком хорошо знакома большинст-ву онкологов. Современные методы не позволяют обнаружить и своевременно устранить единичные трансформированные клетки, отделившиеся от первичной опухоли. Именно в связи с этим важно понимание нормальных физиологических механизмов, эксплуатируемых прогрессивно растущими опухолями. Одним из таких механизмов и является ангиогенез, или формирование микрокапилляров, без которого невозможен рост твердых опухолей, превышающих в диаметре несколько миллиметров.
Изучение ангиогенеза и естественных антиангиогенных факторов может найти широкое применение в клинической практике.
Хроническое применение ингибиторов ангиогенеза после удаления первичной опухоли, могло бы предотвратить прогрессивный рост микрометастазов и, тем самым, возврат острой стадии заболевания [2, 5, 20, 30].
Капиллярная сеть глиом сначала развивается в прилежащих тканях, которые впоследствии замещаются клетками опухоли. При этом, хотя капиллярная сеть, окружающая опухоль, формируется из клеток нормального эндотелия организма-хозяина, однако заметно отличается от нормальной по морфологии, плотности и проницаемости сосудов.
Минимальное расстояние для эффективной диффузии газа от кровеносного сосуда (источник кислорода) до клетки составляет 100–200 мкм. В случае превышения этой величины образуются новые кровеносные сосуды [40]. В нормальной ткани толщина стенки артериолы после фиксации в гистологическом препарате только немного меньше диаметра ее просвета. По мере того как артериолы ветвятся, их стенка делается все тоньше, а просвет уже. Соотношение между толщиной стенки и диаметром просвета сохраняется неизменным [45, 46].
Процесс ангиогенеза достаточно сложный. В нем принимает участие сосудистый эндотелиальный фактор роста, ангиогенин, факторы роста фибробластов, трансформирующий фактор роста. Все ангиогенные факторы делятся на две группы: 1 – прямо действующие на эндотелиальные клетки и стимулирующие их деление и подвижность, 2 – факторы непрямого влияния, воздействующие на макрофаги, которые, в свою очередь, выделяют факторы роста и цитокины. В ответ на действие этих факторов эндотелиальные клетки начинают размножаться и менять свой фенотип [13, 24, 86, 95, 104]. Установлено, что клетки ЦНС содержат ДНК ВПГ в геноме. При этом вирусная мРНК в период латентной инфекции ассоциируется с внутриядерными герпетическими включениями в клетках ЦНС [14, 54].
P53 – опухолевый супрессор, который является центральным интегратором клеточного ответа на стресс, повреждение ДНК и другие воздействия. Репродукция Bcl способствует дестабилизации p53, таким образом, онкогениндуцируемый путь стабилизации p53 может быть нарушен в опухолевой клетке, содержащей значительное количество bcl-xl. Речь идет также о биохимических нарушениях целостности мембран эндотелиальных клеток или продукции токсических цитокинов, которые усиливают пролиферацию эндотелия. Предполагается, что ДНК-вирусная инфекция, каковой является ВПГ, приводит к усилению экспрессии проапоптозного белка p53 в эндотелии различных сосудов. Ряд авторов [10, 14, 28, 32, 51, 52] отмечают, что при глиомах низкой степени злокачественности часто наблюдается формирование микрососудистых пролифератов в виде клубочков, отделяющих опухолевую ткань от перитуморозной зоны. Встречаются так называемые очаги ангиогенеза из крупных уродливых диспластически измененных сосудов. Изменения сосудов в некоторых участках ограничиваются расширением капилляров с сочным эндотелием и микроконвалютами из артериол. Питающие опухоль (приносящие) сосуды могут быть представлены единичными крупными диспластичными артериями с несформированной стенкой, «подушкообразной пролиферацией», сосудистым пролифератом в виде гирлянды, а также пролифератом, симулирующим ангиовенозную мальформацию [42, 49, 98]. Ряд авторов склонны считать такие разрастания очаговыми разрастаниями гладкомышечных клеток и прежде всего эндотелия, обрывками эластических волокон. В просвете обнаруживаются тромбы. В изменении сосудистого русла апластических глиом отмечается диспластический и пролиферативный характер роста сосудов с явлениями нарушения кровообращения [17, 32, 33, 51].
Вокруг глиальных опухолей наблюдаются явления перитуморозной ангиопатии, характеризующиеся структурными изменениями сосудов в перифокальной зоне опухоли, проявляющимися в виде гипертрофии и перикалибровки сосудов, варикозное расширение вен, появление очагов и конвалют ангиоматоза на уровне всех отделов сосудистого русла, сопровождающиеся дисплазией, склеротическими и дистрофическими изменениями сосудистых стенок [34, 35, 55]. Авторы полагают, что перитуморозная ангиопатия является результатом как опухолевого ангиогенеза, имеющего неполноценный, редуцированный характер, так и вторичных изменений, связанных с нарушением трофики и перераспределения кровотока вокруг объемного образования [17, 36, 49]. Не исключено также, что такая ангиопатия – частный случай перифокальной ангиопатии, которая может сопровождать очаговый патологический процесс, вызванный контаминацией глиальных опухолей вирусом простого герпеса, персистирующего в ганглиях [26, 27, 37, 48, 50].
Злокачественные опухоли требуют для роста интенсивного кровоснабжения и достигают заметных размеров после развития в них кровеносных сосудов. Торможение процессов ангиогенеза имеет важное значение, его можно рассматривать как потенциально эффективный метод борьбы с развитием опухолей на ранних стадиях развития.
Таким образом, анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что нейроэпителиальные опухоли – наи-более часто встречающийся вид злокачественных интракраниальных опухолей, в группе которых ведущее место занимают глиомы. Факт возможного влияния особенностей гистоструктуры на прогноз заболевания до настоящего времени до конца не изучен. Клиническое течение этой большой группы опухолей нередко обнаруживает сходство с воспалительными заболеваниями головного мозга – герпетическим энцефалитом или менингоэнцефалитом.
Хронические процессы, связанные с персистенцией инфекционного этиологического фактора, обычно протекают по типу продуктивного воспаления. При этом непосредственно этиологический фактор может обуславливать пролиферативную клеточную реакцию. Подобный процесс может иметь место и при контаминированнии опухолей ВПГ. ВПГ заражает клетки двух типов: эпителиальные клетки и клетки нервных тканей. В нервных тканях ВПГ часто переходят в латентное состояние. Против ВПГ не существует удовлетворительных вакцин и иммунологических методов защиты. Однако многие механизмы, помогающие дать ответ на его возможное влияние на канцерогенез, в настоящее время раскрыты либо находятся в стадии серьезного изучения. Канцерогенез нейроэпителиальных опухолей – сложный каскадный процесс, на каждом этапе которого происходят генотипические изменения, постепенно превращающие нормальные клетки глии в злокачественные. Существенными этапами канцерогенеза нейроэпителиальных опухолей является иммортализация клеток, а также процессы ангиогенеза, которые могут быть потенциированы контаминацией опухолей ВПГ.
Выявленная при морфологическом исследовании интенсивная пролиферация сосудистого русла (вплоть до образования новых сосудов) также не до конца изучена. Строгого доказательства требует гипотеза о возможной пролиферации эндотелиальных клеток сосудистого русла нейроэпителиальных опухолей, связанная с цитопролиферативным воздействием ВПГ.
Вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую до настоящего времени не решен, а между тем в уточнении всех, даже косвенных факторов этого сложного процесса лежит разгадка всей сложной проблемы развития опухоли.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Авцын А.П., Попова Л.М. Заболевания, вызванные вирусом простого герпеса // Многотомное руководство по патологической анатомии. – М., 1964. – Т. 9. – С. 188–193.
2. Амвросьева Т.В. Вирусные инфекции как факторы риска в онкогенезе: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – М, 1994. – 44 с.
3. Артюнов А.И. // Архив патологии. – 1999. – №. 9. – С. 38–49.
4. Бахов Н.И., Земсков В.М., Барсуков А.А., Диашев А.Н. // Успехи соврем. биологии. – 2004. – Т. 124, № 4. – С. 317–328.
5. Баринский И.Ф. Иммунодефициты 21-го века // Материалы респ. науч.-практ. конф., посвящ. 75-летию БелНИИЭМ, «Инфекция и иммунитет». – Минск, 1996. – С. 16.
6. Георгиев Г.П. // Журн. Всесоюз. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. – 1986. – № 3. – С. 234–245.
7. Григорьев Д.Г. Опухоли и опухолеподобные процессы центральной нервной системы. – Минск, 2001. – 70 с.
8. Дракина С.А., Протас И.И., Недзьведь М.К. // Рос. мед. журн. – 1992. – № 2. – С. 56–60.
9. Ерман Д.А., Шестопалова Я.М., Бочаров А.Ф. и др. Герпетический энцефалит // Ультраструктурная патология неировирусных инфекций. – Новосибирск, 1981. – 102 с.
10. Жукова Т.В., Недзьведь М.К., Недзьведь Т.М. // Нейроиммунология. – 2005. – Т. III, № 2. – С. 57.
11. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. – М., 1988. – 255 с.
12. Земская А.Г. Мультиформные глиобластомы головного мозга. – М., 1989. – 280 с.
13. Индикова М.Г., Цинзерлинг А.В. Патологическая анатомия простого герпеса у детей. // Простой герпес / Под ред. А.В. Цинзерлинга. – Л., 1988. – С. 21–34.
14. Калинин В.Л. Введение в молекулярную вирусологию. – СПб., 2002. – 284 с.
15. Кондакова Л.И., Халанский А.С. Хирургическое лечение внутримозговых нейроэктодермальных опухолей больших полушарий мозга: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – М., 1969. – 18 с.
16. Коршунов А.Г., Сычева Р.В., Голованов А.В. // Архив патологии. – 1998. – № 6. – С. 23–27.
17. Лещинская E.B., Папшова Е.И., Мартыненко И.Н. // Архив патологии. – 1983. – № 4. – С. 20–25.
18. Лушников Е.Ф. // Архив патологии. – 1999. – № 3. – С. 60–67.
19. Людковская И.Г., Колтовер А.Н., Моргунов В.А. и др. Гипертоническая ангиопатия головного мозга // Очерки по патологии нервной системы. – Спб., 1996. – С. 131–144.
20. Михайленко А.А., Заболотский Н.Н., Адельсон Л. Н. // Неврол. журнал. – 2000. – № 1. – С. 21–23.
21. Манских В.Н. // Вопросы онкологии. – 2010. – № 5. – С. 514–520.
22. Мерабишвили В.М., Щербук А.Ю., Щербук Ю. А. // Вопросы онкологии. – 2010. – № 5. – С. 521–542.
23. Недзьведь М.К., Протас И.И., Коломеец А.Г., Дракина С.А. Герпесвирусные инфекции (диагностика и лечение). – М., 1990. – С. 23–28.
24. Полещук Н.Н., Квачева З.Б., Илькевич Ю.Г., Черствой Е.Д. // Бюл. эксперим. биол. медицины. – 1996. – Т. 122, № 10. – С. 413–417.
25. Протас И.И. Герпетический энцефалит (клиника, патогенез, лечение). – Минск, 2000. – 175 с.
26. Протас И.И., Недзьведъ М.К., Коломиец А.Г. и др. // Педиатрия. – 1997. – № 2. – С. 63–65.
27. Романенко А.М. // Архив патологии. – 1999. – №. 3. – С. 18–23.
28. Сорокина М.М., Дадиомова М.А., Зинченко А.Л., Аксенов О.А. Принципы диагностики и терапии герпетических энцефалитов у детей // Простой герпес (этиология, диагностика, клинико-анатомические проявления). – Л., 1988. – С. 92–99.
29. Тихоненко Т.И. // Вопр. онкологии. – 2010. – № 5. – С. 286–292.
30. Уоретсон А.П. Последние достижения в области клинической вирусологии – М., 1980 – 239 с.
31. Хмара М.Е., Дубойская Г.П., Недзьведь М.К. // Материалы IV Респ. науч. конф. патологоанатомов Беларуси. – Минск, 2000. – С. 91.
32. Хмара М.Е., Недзьведь М.К. // Материалы съезда невропатологов и нейрохирургов Республики Беларусь. – Минск, 2002. – С. 246.
33. Хоминский Б.С. Гистологическая диагностика опухолей центральной нервной системы. – М., 1969. – С. 216.
34. Цинзерлинг А.В. // Архив патологии. – 1985. – № 10. – С. 7–16.
35. Шамаев М.И., Малышева Т.А. // Патология. – 2005. – Т. 2, № 3. – С. 55.
36. Шехаби З.А. Морфологические изменения головного мозга при интракраниальных опухолях: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – Минск, 1991. – 24 с.
37. Ялкут И.И. Биотерапия опухолей. – Киев. 2004. – 380 с.
38. Dong H., Kumar R. // Biol. Chem. 1998. – Vol. 21, N 124. – P. 1123–1135.
39. Brandesa A., Lacombeb D., Vechtc C. // Cancer. – 2002. – Vol. 37, N 12. – P. 2297–2301.
40. Roizman B. // The Lancet. – 2001. – Vol. 357, N 12. – Р. 205–212.
41. Achen M.C., Jeltsch M., Kukk E. et al. // Proc. Nail. Acad. Sci. USA. – 1998. – Vol. 295, N 5. – P. 418 – 428.
42. Folkman D., Khalid M. Abbed, Tatter S., David N. // Center for Molecular Medicine. – 2003. – Vol. 113, N 3. – Р. 286–291.
43. Immonen A., Vapalahti M., Tyyne H., Hurskainen K. // Molecular Therapy. – 2004. – Vol. 10, N 5. – Р. 181–191.
44. Asenbaner В., Mc Eutagart M., King M. et al. // Neuropediatries. – 1998. – Vol. 29. – P. 120–123.
45. Asklund I.B., Appelskog O., Ammerpohlb T.J., Ekstro P.M. // Center. – 2003. – Vol. 40, N 11. – Р. 1073–1081.
46. Burger P., Green S. // Cancer. – 1987. – Vol. 81. – Р. 1617–1625.
47. Boshoff C. // Nature (Gr. Brit.). – 1998. – Vol. 391. – P. 24–25.
48. Chozick B., Wecker E., Pezullod J. et al. // Neurosurgery. – 1994. – Vol. 21, N 3. – Р. 831–838.
49. Connolly D.T., Heuvelman D.M., Nelson R. et al. // Clin. invest. – 1989. – Vol 84, N 147. – P. 30–45.
50. Crospodarowicz D., Abraham J.A., Schilling J. // Proc. Nail. Acad. Sci. USA. – 1989. – Vol. 86, N 73. – Р. 11–23.
51. Fink D.J., Glorioso J., Mataa M. // Exp. Neurology. – 2003. – Vol. 184, N 65. – P. 19–24.
52. Davis S., Yancopoulos G.D. // Curr. Topics Microbiol. Immunol. – 1999. – N 23. – P. 173–187.
53. Dennett C., Klapper P., Cleator G. // J. of Med. Virology. – 1996. – Vol. 42. – P. 129–132.
54. Drachmann D.A. // Archs. Neurol. – 1982. – Vol. 7. – P. 61–79.
55. Dvorak H.F., Nagy J.A., Berse B. et al. // Ann. NY Acad. Sci. – 1992. – Vol. 86, N 173. – Р. 211–231.
56. Echevarria J., Casas I. de Ory et al. // Neurologia. – 1997. – Vol. 12. – P. 381–383.
57. Sheleg S., Nedzved M., Nedzved A. // Neurosurg. – 2001. – Vol. 95. – P. 721.
Медицинские новости. – 2011. – №11. – С. 9-14.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.