Sudzaeva O.A.

Angiotensin receptor blockers in cardiologic practice: yesterday, today, tomorrow

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении артериальной гипертензии (АГ), так и в реализации процессов, которые в конечном итоге приводят к формированию большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эра медикаментозной блокады РААС началась в 1980 г., когда Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило применение первого ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) каптоприла для лечения АГ. В результате дискуссии иАПФ отнесли к гипотензивным средствам III линии, так как в исследованиях с каптоприлом были получены неблагоприятные исходы у пациентов с сосудистой патологией почек. Когда двусторонний стеноз почечных артерий стал абсолютным противопоказанием к назначению иАПФ и такие пациенты больше не включались в исследования, иАПФ подтвердили способность не только эффективно контролировать АД, но и существенно снижать частоту сердечно-сосудистых событий [9].

В 1995 г. был синтезирован первый блокатор рецепторов к ангиотензину II (БРА II) лозартан. Поиск оптимальной формулы блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на этом не остановился – уже в ХХI в. появились принципиально новые классы препаратов. В предварительных испытаниях ингибиторов ренина (алискирен) получены обнадеживающие результаты, в то время как ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат) не прошли строгого отбора по критериям безопасности [9].

На современном этапе перспективные направления поиска компромисса между эффективностью и безопасностью медикаментозной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой система исследователи связывают с классами иАПФ, БРА II, а также с их комбинациями с другими гипотензивными средствами [9].

Ангиотензин II (АТ II) связывается со специфичными рецепторами I типа, присутствующими во многих тканях, например в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце.

Наиболее важные эффекты АТ II [1]: вазоконстрикция; высвобождение альдостерона; задержка натрия и воды; повышение тонуса симпатической нервной системы; усиление высвобождения вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина; стимуляция роста кардиомиоцитов и клеток соединительной ткани в миокарде; пролиферация гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток в почечных клубочках.

С учетом вышеизложенного воздействие АТ II на сердечно-сосудистую систему проявляется в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), фиброза миокарда, прогрессировании атеросклероза, повышении внутриклубочкового давления с последующим развитием нефросклероза [1].

Таким образом, уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может достигаться либо подавлением синтеза АТ II, либо блокадой АТ рецепторов I типа (АТ1-рецепторов). Класс препаратов БРА II (cартаны) блокирует АТ1-рецепторы, вследствие чего нивелируются эффекты АТ II независимо от источника или пути его синтеза без влияния на реакции брадикинин. Отсут-ствие стимуляции брадикинина позволяет избежать таких побочных реакций, свой-ственных иАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки. Как следствие, в целом по группе БРА переносятся значительно лучше, чем иАПФ.

Преимущества БРА по сравнению с иАПФ заключаются в более полной блокаде тканевого АТ II, одновременной стимуляции АТ2-рецепторов на фоне блокады АТ1-рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяющему эффекту. При использовании БРА отсутствует «эффект ускользания» действия, характерный для иАПФ и проявляющийся в снижении эффективности препаратов на фоне их длительного применения. При использовании БРА II отмечается стабильное и более продолжительное снижение АТ II и альдостерона, блокада альтернативных путей трансформации АТ I в АТ II. Преимущественно печеночный путь выведения позволяет более широко, чем иАПФ, использовать БРА II у пациентов с патологией почек.

По мере более глубокого изучения эффектов БРА II расширялись показания для их назначения. Если в 2001 г. место БРА II было определено в качестве альтернативы иАПФ при их непереносимости для лечения АГ, то уже в 2003 г. в Рекомендациях Европейской ассоциации кардиологов (ESC) совместно с Европейским обществом гипертензии (ESH) роль сартанов существенно увеличилась: они рекомендовались для лечения АГ у пациентов с нефропатией при сахарном диабете (СД) 2-го типа, микроальбуминурией/протеинурией, ГМЛЖ, дискутировался вопрос о пользе при хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Важными с практической точки зрения являются выявленные возможности БРА в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий (ФП) [35, 36]. В опубликованном в 2005 г. метаанализе I. Healey и соавт., объединившем 56 308 больных из 11 рандомизированных клинических исследований, проходивших лечение по поводу АГ, ХСН, инфаркта миокарда (ИМ), а также после кардиоверсии по поводу ФП, отмечено уменьшение частоты пароксизмов ФП, составившее 29% (p = 0,00002) и достигшее в группе пациентов с ХСН 44% (p = 0,007).

В 1985 г. D. Campbell опубликовал исследование, в котором показал, что АТ II может синтезироваться локально в различных тканях. Было признано существование локальных РААС в ткани почек, сердца, мозга, надпочечниках, эндотелии сосудов, яичниках [5]. В конце 1990-х гг. впервые M. Tahmasebi и соавт. установили существование локальной РААС в поджелудочной железе человека. В исследованиях T. Lau и соавт. убедительно доказано, что компоненты РААС (АТ, АПФ, АТ1- и АТ2-рецепторы) локализуются непосредственно в b-клетках островков поджелудочной железы. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при СД может отмечаться гиперактивность РААС локально в поджелудочной железе, что может приводить к нарушению структуры b-клеток и снижению синтеза инсулина [5].

Высокая активность компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы лежит в основе инсулинорезистентности (ИР): АТ II блокирует основной метаболический эффект инсулина – транспорт глюкозы в клетки – и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина.

При проведении субанализов крупных многоцентровых исследований [7, 11, 22, 25] по эффективности различных классов антигипертензивных препаратов было установлено, что иАПФ и БРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД II типа, снижая риск его развития в среднем на 23% (исследования CAPPP и HOPE) [18, 19]. Предположили, что этот эффект связан с сосудорасширяющим действием иАПФ, улучшением микроциркуляции тканей (в основном мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами. Однако в дальнейшем в эксперименте было доказано, что лозартан способен усиливать секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы (P. Carlsson, 1998).

Эффективность БРА II не только как кардиопротекторов, но и как препаратов, способных предупредить развитие СД 2-го типа, изучалась также в исследованиях NAVIGATOR (с валсартаном) [11], в ONTARGET/ TRANSCEND назначался телмисартан [26]. Выводом данных исследований стала констатация факта, что назначение БРА II у больных АГ, входящих в группу риска развития метаболических нарушений, позволяет осуществлять своевременную профилактику не только ССЗ, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии CД.

Эффективность БРА II для лечения хронической сердечной недостаточности изучалась в многочисленных исследованиях. Так, в исследование CHARM-Added Trial было включено 2548 пациентов с симптомами ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка. Больным основной группы назначался кандесартан 32 мг в день, в группе сопоставления использовалось плацебо в дополнение к стандартному лечению сердечной недостаточности. Длительность наблюдения составила 41 месяц. Прием кандесартана приводил к снижению общей смертности, а при непереносимости иАПФ кандесартан обусловил снижение совокупной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализаций по поводу ХСН на 30% по сравнению с плацебо [33].

В Val-HeFT были включени 5010 пациентов с хронической сердечной недостаточностью, из БРА использовался валсартан 160 мг 2 раза в день, в группе сопоставления назначалось плацебо в дополнение к стандартному лечению с ингибиторами АПФ. Длительность наблюдения составила 23 месяца. Прием валсартана обусловил снижение комбинированной конечной точки смертности и заболеваемости на 13,2% по сравнению с группой плацебо. В подгруппе пациентов с непереносимостью иАПФ валсартан оказывал положительное влияние на процессы ремоделирования сердца, улучшая структуру и функцию левого желудочка [13].

В исследование ELITE вошли 722 пациента в возрасте старше 65 лет и симптомами ХСН (фракция выброса меньше либо равно 40% и/или хронической сердечной недостаточностью II–IV функционального класса по Нью-Йоркской классификации NYHA). При этом 352 человека были рандомизированы на прием лозартана, 370 – на прием каптоприла. Доза лозартана методом титрации увеличивалась до 50 мг 1 раз в день, каптоприла – до 50 мг 3 раза в день, длительность наблюдения составила 48 недель. Пациенты, принимавшие лозартан, значительно реже прекращали прием препарата в сравнении с каптоприлом – 12,2 и 20,8% соответственно (р = 0,002). Ни один из включенных в исследование не прекратил лечение лозартаном из-за кашля (14 человек прекратили из-за этого прием каптоприла). В группе лозартана отмечено снижение риска смерти и/или госпитализации из-за ХСН на 32% (р = 0,075), риска смерти из-за всех причин – на 46% (р = 0,035) по сравнению с группой каптоприла. Число случаев госпитализации по всем причинам в гуппе лозарта была достоверно ниже, чем в группе каптоприла – 22,2 и 29% соответственно [27].

Возможные выводы из исследования ELITE:

1. Угнетение киназы II, которая способствует накоплению брадикинина и других пептидных медиаторов, не играет существенной роли в реализации благоприятных эффектов иАПФ при ХСН.

2. Селективная блокада рецепторов АТ II 1-го типа может более выражено предотвратить эффекты АТ II при ХСН, чем торможение действия АПФ.

Для дальнейшего изучения эффектов БРА II и иАПФ проводилось исследование ELITE II, в которое вошли 3152 пациента в возрасте меньше либо равно 60 лет с ХСН (фракция выброса меньше либо равно 40% и/или ХСН II–IV функционального класса по NYHA) с аналогичным ELITE режимом дозирования препаратов. Лозартан и каптоприл сопоставимо способствовали снижению смертности от всех причин, а также внезапной смерти [28].

В исследование OPTIMAAL вошли 5477 больных, перенесших ИМ, в основной группе назначался лозартан 50 мг один раз в день, в контрольной – каптоприл 50 мг 3 раза в день на протяжении 2,7 года [16]. Лозартан не уступал каптоприлу в снижении смертности у пациентов, перенесших ИМ.

В настоящее время по-прежнему не решен вопрос о возможности и необходимости более полной блокады РААС в различных клинических ситуациях и, соответственно, о получении дополнительных положительных эффектов при совместном назначении иАПФ с БРА.В рекомендациях ESC/ESH 2007 г. эта комбинация не рассматривалась среди наиболее подходящих для широкого применения, поскольку оба класса, хотя и на разных уровнях, оказывают действие на один и тот же механизм контроля АД, т.е. на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Однако в этих рекомендациях отмечалось, что есть данные о большем антипротеинурическом эффекте комбинации «иАПФ–БРА» у пациентов с хронической болезнью почек и СД с протеинурией по сравнению с назначением препаратов в монотерапии. Возможность широкого применения этой комбинации подвергается сомнениям, так как в исследовании ONTARGET на фоне комбинации иАПФ + БРА несколько большее снижение АД по сравнению с монотерапией не сопровождалось дополнительным снижением риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений (за исключением протеинурии), а ассоциировалось с большим количеством почечных нежелательных явлений и более частым прекращением терапии [26].

При выборе конкретного препарата для лечения конкретного пациента перед практическими врачами становится вопрос, являются ли вышеописанные положительные эффекты общими для всех препаратов из группы БРА II. Лозартан является наиболее старым представителем группы БРА и, как следствие, самым изученным.

Так, в отношении лозартана получены убедительные доказательства защиты органов-мишеней в крупнейшем исследовании LIFE, в которое было включено 9193 пациента с АГ. Исследование LIFE является одним из наиболее авторитетных для группы БРА, а популяция больных, включенных в LIFE, до настоящего времени остается объектом наблюдения и анализа. До настоящего времени проводятся субанализы исследования LIFE, что позволяет выявить новые механизмы развития осложнений АГ и способы борьбы с ними. Установлено, что лозартан способствует уменьшению ГМЛЖ, уменьшению числа новых случаев ФП, снижению риска развития инсульта у пациентов с ФП^. [35, 36].

Вторичной конечной точкой в исследовании LIFE являлась госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Лозартан способствовал значительному уменьшению частоты госпитализаций по поводу ХСН. Было установлено также, что лозартан оказывал ренопротективный эффект, значительно улучшая состояние почек у пациентов с СД 2-го типа и нефропатией. Эти благоприятные эффекты лозартана не зависели от достигнутого уровня АД. Кроме того, в исследовании подтверждена хорошая переносимость лозартана [15].

Самым важным выводом исследования LIFE стало улучшение сердечно-сосудистого прогноза за счет уменьшения числа мозговых инсультов, а также ряда других положительных эффектов (в частности, снижения риска развития СД 2-го типа) при прогностически неблагоприятном варианте АГ [5]. Таким образом, АГ высокого и очень высокого риска, в том числе сочетающаяся с ГМЛЖ и/или СД 2-го типа, может рассматриваться как ситуация, в которой обоснованно начинать антигипертензивную терапию именно с лозартана.

АГ при диабетической нефропатии характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом, связанным как с высокой вероятностью терминальной почечной недостаточности, так и с высокой вероятностью развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [5]. В связи с этим особую ценность с практической точки зрения представляют результаты исследования RENAAL [9], в которое включены 1513 пациентов с диабетической нефропатией, рандомизированных к приему лозартана (50–100 мг) или плацебо [13]. При использовании лозартана отмечалось уменьшение числа случаев удвоения креатинина на 25%, развития терминальной почечной недостаточности на 28%, протеинурии – на 35%. В группе лозартана отмечалось также уменьшение числа случаев госпитализации из-за хронической сердечной недостаточности на 32%. Основной вывод RENAAL – использование лозартана способствует значительному замедлению развития и прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа. Лозартан переносился хорошо – частота прекращения приема лозартана из-за гиперкалиемии не отличалась от группы плацебо. Дополнительным позитивным эффектом стало улучшение липидного спектра – уменьшение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Лозартан продемонстрировал высокую эффективность при сохранении безопасности у лиц старше 65 лет. В дополнение к вышеизложенному в исследовании RENAAL [9] установлено, что применение лозартана позволяет снизить затраты на ведение одного больного диабетической нефропатией на 31 803 доллара. Применение лозартана снижает вероятность необратимого ухудшения функции почек даже при исходной хронической почечной недостаточности. Целесообразно назначать лозартан на ранней стадии диабетической нефропатии, когда фильтрационная функция почек еще не нарушена и, следовательно, вероятность ее сохранения максимальна.

Антигипертензивная активность лозартана доказана в многочисленных исследованиях. Так, исследование ЭЛЛА (Россия) посвящено изучению сравнительной антигипертензивной эффективности лозартана и эналаприла [6]. Целевой уровень АД достигался у сопоставимого числа пациентов из группы лозартана и эналаприла – 76 и 73% соответственно (р > 0,05). Потребность в комбинированной терапии отмечена у 63,3% пациентов из группы лозартана и у 66,7% из группы эналаприла (р > 0,05). В то же время у больных с умеренной АГ нормализация систолического АД отмечалась у существенно большего числа пациентов из группы лозартана по сравнению с группой эналаприла (96 и 72% соответственно, р = 0,015) [6].

В исследовании LOA [12] проводился сравнительный анализ антигипертензивной активности лозартана и амлодипина, а также их влияния качество жизни и психологическое состояние пациентов с умеренной АГ. Включены 898 больных. Установлено, что и амлодипин, и лозартан вызывали высокодостоверное (р < 0,0001) снижение АД. Однако лозартан существенно лучше переносился: в группе принимавших лозартан отмечено высокодостоверно (р = 0,01) меньшее число побочных эффектов, связанных с приемом препарата. В группе лозартана значительно меньшее по сравнению с группой амлодипина число пациентов прекратило прием препарата из-за плохой переносимости. Лозартан способствовал улучшению качества жизни и психоэмоционального статуса пациентов с умеренной АГ, амлодипин же не оказывал существенного влияния на данные аспекты [8].

В исследовании LAARS проводился сравнительный анализ влияния лозартана и атенолола на прогрессирования атеросклероза в сонных артериях. На протяжении двух лет наблюдались 280 пациентов в возрасте 35–65 лет, из них 142 получали лозартан 50–100 мг/сут, еще 138 получали атенолол в дозе 50–100 мг/сут. Установлено, что использование лозартана способствует достоверному уменьшению толщина стенки сонных артерий (интима-медиа) на 0,038 ± 0,004 мм в год (р = 0,001), однако преимуществ перед атенололом выявлено не было [24].

Помимо антигипертензивной эффективности у лозартана описан ряд дополнительных эффектов. Группа Harry Deitz  – профессора Института генетической медицины Маккьюсика-Нэйтанса и директора Центра изучения синдрома Марфана при Университете Хопкинса – провела пилотное исследование у 18 детей с тяжелым синдромом Марфана, устойчивым к лекарственной терапии. Средняя скорость расширения аорты составляла 3,5 мм в год. После начала лечения лозартаном она уменьшилась до 0,5 мм в год [20].

Лозартан способствует улучшению половой функции у лиц мужского с АГ, в то время как большинство антигипертензивных препаратов, напротив, способ-ствуют возникновению различных нарушений сексуальной функции: тиазидные диуретики – эректильной дисфункции, бета-адреноблокаторы – ослаблению полового влечения и эрекции, симпатолитики – эректильной дисфункции и отсутствию эякуляции [14, 22, 23, 36, 29, 32].

J. Caro и соавт. провели исследование у 323 пациентов (197 мужчин и 126 женщин) с неконтролируемой АГ [10]. У 82 из 197 лиц мужского пола (42,3%) была выявлена половая дисфункция, еще 82 пациента без половой дисфункции составили контрольную группу. Из 82 больных с половой дисфункцией 70 (86,4%) человек связывали сексуальные расстройства с использованием гипотензивных средств. Возраст, образовательный уровень, систолическое и диастолическое АД, класс используемого гипотензивного средства, а также продолжительность гипотензивной терапии не коррелировали с половой дисфункцией (р > 0,05).

Терапия антагонистом АТ II лозартаном была связана со значительным увеличением общего полового удовлетворения. Через 12 недель лечения лозартаном частота полового удовлетворения у пациентов с половой дисфункцией повысилась с 7,3 до 58,1% (р < 0,001). Доля больных с высокой частотой половой активности увеличилась с 40,5 до 62,3%, тогда как число пациентов с низкой или очень низкой половой активностью достоверно уменьшилось (р = 0,001).

Перспективные направления использования блокаторов рецепторов к ангиотензину II

Продоложение таблицы 

Эректильная дисфункция отмечалась у 75,3% больных до начала лечения. Через 12 недель лечения лозартаном она встречалась у 11,8% пациентов. Улучшение других показателей половой функции (либидо, эякуляция, оргазм) произошло в 24,7% случаев. Динамика сексуальной функции не зависела от возраста, образования, семейного положения, уровня АД и продолжительности гипотензивной терапии. Качество жизни после смены лекарства улучшилось у 73,7% мужчин, у 25,5% оно осталось неизменным, и лишь у 0,8% ухудшилось. В группе контроля (без половой дисфункции) назначение лозартана не привело к изменениям эректильной функции, полового удовлетворения, сексуальной активности и качества жизни (р > 0,05).

Заключения данного исследования укрепляют предположение, что импотенция может быть составной частью метаболического синдрома, так же, как и последствием гипотензивной терапии. Эректильная дисфункция при гипертонии может быть ранним показателем развития сосудистой патологии или дисбаланса в регуляции функции сосудов. Лечение лозартаном улучшает эректильную функцию, повышает сексуальное удовлетворение и половую активность. Один из основных факторов, снижающих приверженность пациента к лечению, – побочные действия лекарств, и лозартан является эффективной альтернативой ранее применявшимся гипотензивным средствам, способной улучшить половую функцию и качество жизни [10, 21].

Лозартан не уменьшает эффективности аспирина – при совместном назначении наблюдается лекарственный синергизм, что было выявлено в исследовании LIFE. Среди пациентов, принимавших лозартан и аспирин, неблагоприятные сердечно-сосудистые события развивались у 128 (28,3%) человек, а в группе, принимавших атенолол и аспирин – у 180(42,1%, р < 0,05) [17].

Лозартан обладает урикозурической активностью, связанной с химической формулой самого препарата, а не с влиянием на РААС. Урикозурическая активность означает способность лекарственного средства понижать уровень мочевой кислоты или уратов в сыворотке, увеличивая ее экскрецию почками. Гиперурикемия является независимым фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Повышение мочевой кислоты на каждые 0,1 ммоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений на 27%, а при СД – на 49% (Alderman M.H., 2001). Мочевая кислота является конечным продуктом азотистого обмена. Лозартан снижал уровень мочевой кислоты. Однако чрезмерная урикозурическая активность препарата может способствовать развитию острой уратной нефропатии или подагры [29]. Лозаратан обладает умеренной урикозурической активностью [29]. Урикозурическое действие лозартана длится не более 6 ч, сопровождаясь увеличением рН мочи, которое способствует предотвращению осаждения мочевой кислоты в почках и мочевыводящих путях.

С учетом всех накопленных в настоящий момент данных в Рекомендациях ESC/ESC показания для назначения БРА при АГ выглядят следующим образом: сердечная недостаточность; перенесенный ИМ; диабетическая нефропатия; протеинурия/микроальбуминурия; гипертрофия левого желудочка; фибрилляция предсердий; метаболический синдром; непереносимость иАПФ.

Однако точка в исследовании эффектов БРА в различных клинических ситуациях еще не поставлена. В таблице представлены исследования, посвященные группе БРА II, после публикации результатов которых, возможно, откроются новые перспективы в лечении кардиологических пациентов, а также лиц с СД 2-го типа.

После завершения и публикации результатов неоконченных исследований будут получены ответы на неразрешенные вопросы, возникающие при назначении препаратов из группы БРА: необходимо ли назначать БРА у пациентов без АГ с СД 2-го типа с целью нефро- и кардиопротекции, каковы целевые цифры систолического АД у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, целесообразно ли использовать комбинацию БРА + иАПФ у больных с ХСН, каков оптимальный способ медикаментозного лечения диастолической дисфункции ЛЖ и др. Возможно, откроются новые возможности воздействия на сердечно-сосудистый континуум.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Бова А.А. // Мед. новости. – 2009. – № 6. – C. 11 –15.

2. Савустьяненко А.В. // http://hypertension.mifua.com/archive/1(3) 2009.

3. Стуров Н.В. // Артериальная гипертензия». – 2008. – № 1. – С. 48–52.

4. Кобалава Ж.Д. // Здоров’я Украiни. – 2008. – С.17–18.

5. ФоминВ.В. // Consilium Medicum. – 2009. – Т. 11, № 10. – С. 14–18.

6. Чазова И.Е., Чихладзе Н.М., Белоусов Ю.Б. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – Т. 6, № 2. – С. 5–11.

7. Bakris G., Molitch M., Hewkin A. et al. // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 2592–2597.

8. Benett A.E., Ritchie K. Questionnaires in medicine: a guide to their design and use. – New York: Oxford University Press, 1975.

9. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 861–869.

10. Caro J., Vidal J., Vicente J. et al. // J. Med. Sci. – 2001. – Vol. 321. – P. 336–341.

11. Califf R.M., Boolell M., Haffner S.M. et al. // Am. Heart J. – 2008. – Vol. 156. – P. 623–632.

12. Conlin P.R., Spence J.D., Williams B. et al. // Am. J. Hypertens. – 2000. – Vol. 13. – P. 418–426.

13. Cohn J.N., Tognoni G., Glazer R.D. et al. // J. Card. Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 155–160.

14. Croog S.H., Levine S., Sudilovsky A. et al. // Arch. Intern. Med. – 1988. – Vol. 148. – P. 788–794.

15. Dahlo F.B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 995–1003.

16. Dickstein K., Kjekshus J. // Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 83. – P. 77–81.

17. Fossum E., Moan A., Kjeldsen S.E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 46. – P. 770–775.

18. Hansson L., Hansson L., Lindholm L.H. et al. // J. Hypertens. – 1990. – Vol. 8. – P. 985–990.

19. HOPE study investigators The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events // Can. J. Cardiol. – 1996. – Vol. 12. – P. 127–137.

20. Howard Hughes Medical Institute (2011, April 14). New clues about how to prevent aortic aneurysm in patients with Marfan syndrome // http://www.sciencedaily.com /releases/2011/04/110414141402.htm.

21. Kifor I., Williams G.H., Vickers M.A. et al. // J. Urol. – 1997. – Vol. 157. – P. 1920–1925.

22. Grimm R.H., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. // Hypertension. – 1997. – Vol. 29. – P. 8–14.

23. Kroner B.A., Mulligan T., Briggs G.C. // Ann. Pharmacother. – 1993. – Vol. 27. – P. 1329–1332.

24. Ludwig M., Stapff M., Ribeiro A. et al. // Clin. Ther. – 2002. – Vol. 24. – P. 1175–1193.

25. Moore M.A., Edelman J.M., Gazdick L.P. et al. // High Blood Pressure. – 1998. – Vol. 7. – P. 156–157.

26. ONTARGET/TRANSCEND Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials // Am. Heart J. – 2004. – Vol. 148. – P. 52–61.

27. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. // CP J. Club. – 1997. – Vol. 127. – P. 29.

28. Pitt B, Poole-Wilson P, Segal R et al. // J. Card. Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 146–154.

29. Ribeiro A.B. Uricosuric Activity of Losartan: What is the Clinical Benefit? // Receptors in cardiovascular disease. – 2005. – Vol. 5, N 3.

30. Rosen R.C., Kostis J.B., Jekelis A.W. // Arch. Sex. Behav. – 1988. – Vol. 17. – P. 241–255.

31. Rosen R.C., Kostis J.B., Jekelis A. et al. // Arch. Sex. Behav. – 1994. – Vol. 23. – P. 135–152.

32. Steiner S.S., Friedhoff A.J., Wilson B.L. et al. // J. Hum. Hypertens. – 1990. – Vol. 4. – P. 217–225.

33. Swedberg K., Pfeffer M., Granger C. et al. // J. Card. Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 276–282; Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 767–771.

34. Tedesco M.A., Ratti G., Mennella S. et al. // Am. J. Hypertens. – 1999. – Vol. 12. – P. 1130–1134.

35. Wachtell K., Hornestam B., Lehto M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 705–711.

36. Wachtell K., Lehto M., Gerdts E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 712–719.

37. Williams G.H. // Am. J. Hypertens. – 1998. – Vol. 11. – P. 186–191.

Медицинские новости. – 2011. – №2. – С. 39-44.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.