Остеопороз (ОП) – системное метаболическое заболевание скелета, которое характеризуется снижением костной массы и нарушением микроархитектуры костной ткани и приводит к увеличению хрупкости костей и повышению риска переломов [1]. Одной из главных детерминант снижения прочности костной ткани у женщин является потеря костной массы, связанная с наступлением менопаузы.

Постменопаузальный остеопороз – это следствие дисбаланса костного ремоделирования на клеточном уровне (преобладание костной резорбции над костеобразованием). Изменение качественных характеристик костной ткани играет значительную роль в повышении хрупкости костей. Нарушение трабекулярной микроструктуры, избыточное количество локусов ремоделирования, понижение репаративной способности костной ткани и, как следствие, накопление множественных микроструктурных дефектов, безусловно, способствуют уменьшению прочности кости. C учетом того, что остеопороз – хроническое заболевание, необходима долговременная терапевтическая стратегия. Пятилетние результаты исследования TROPOS позволили установить эффективность длительной терапии стронция ранелатом в профилактике переломов позвонков, любых внепозвоночных и основных переломов (шейка бедра, запястье и др.): снижение относительного риска всех внепозвоночных переломов на 15% (р = 0,03), основных типов внепозвоночных переломов – на 18% (р = 0,025), снижение риска нового перелома позвонка – на 24% (р < 0,001) [2, 3]. Эта эффективность стойко поддерживалась в течение 8 лет терапии [4].

Широкий диапазон эффективности стронция ранелата был отражен в Европейских рекомендациях 2008 г. по диагностике и лечению остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде (табл. 1) [5].

Таблица 1. Эффективность препаратов основной группы для лечения остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде согласно Европейским рекомендациям (по данным рандомизированных клинических исследований)

П р и м е ч а н и я: a – по данным только подгруппы больных (ретроспективный анализ); b – смешанная группа больных с/без множественных переломов тел позвонков. Все препараты применялись в комплексе с препаратами кальция и витамина Д.

Стронция ранелат состоит из двух атомов стабильного (нерадиоактивного!) стронция, связанных с органическим основанием (ранеловой кислотой). Стронция ранелат обладает уникальным двойным механизмом действия (рис. 1).

На основании как экспериментальных, так и клинических исследований были получены доказательства того, что стронция ранелат обладает двойным механизмом действия, одновременно стимулирует процесс образования костной ткани и угнетает процесс ее разрушения, восстанавливая баланс костного метаболизма. Бивалос воздействует и на остеокласты, подавляя их репликацию, дифференцировку, активность и усиливая апоптоз клеток, и на остеобласты, но при этом стимулируя репликацию, дифференцировку и активность, увеличивая продолжительность жизни клеток [6]. Стронция ранелат – первый антиостеопоротический препарат, который, снижая активность резорбции кости и одновременно стимулируя остеосинтез, улучшает микроархитектуру кости на кортикальном и трабекулярном уровнях, а также увеличивает прочность кости и ее устойчивость к переломам.

Один из важнейших компонентов любого клинико-экономического анализа – оценка эффективности и безопасности исследуемого препарата по сравнению с имеющимися аналогами. Высокая эффективность, хорошая переносимость, низкая частота побочных эффектов даже при высокой стоимости лекарственного средства могут стать решающим аргументом в пользу приоритетного выбора препарата и оценки его как экономиче-ски целесообразного.

Около 15 лет тому назад был введен показатель «Число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного события (в данном случае перелома) – NNT» Этот показатель имеет более наглядное значение для клинических решений, чем оценка риска в относительном выражении, и более полезен в качестве показателя эффективности лечения. Чем меньше NNT, тем более эффективен препарат [7]. На основе данных SOTI о предотвращении переломов позвонков NNT для стронция ранелата, составляет 9. Это означает, что 9 пациентов нуждаются в лечении стронция ранелатом в течение трех лет для предотвращения у одного пациента случая нового перелома позвонков. NNT стронция ранелата значительно лучше показателей других остеопоротических препаратов, полученных в клинических исследованиях: NNT стронция ранелата составляет 9, алендроновой кислоты – 15, ибандроновой кислоты – 21, золендроновой кислоты – 14. В отношении снижения риска переломов бедра, стронция ранелат также превосходит бисфосфонаты по эффективности (NNT для переломов бедра: стронция ранелат – 48, алендроновая кислота – 91, золендроновая кислота – 91, ибандроновая кислота – нет данных) [8]. Учитывая эти данные можно утверждать, что стронция ранелат имеет большую эффективность в снижении риска переломов позвонков и бедра по сравнению с бисфосфонатами.

В общей популяции примерно 25–30% всех остеопоротических переломов приходятся на женщин очень пожилого возраста (80 лет и старше). Именно с такими пациентами зачастую возникают сложности в подборе терапии с учетом часто сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, дополнительных факторов риска ОП (один или несколько остеопоротических переломов в анамнезе), наибольшая частота падений и травм.

Интерес представляют недавно опубликованные данные анализа объединенной группы пациенток в исследованиях SOTI и TROPOS, подтверждающие эффективность стронция ранелата у женщин в возрасте 80 лет и старше (n = 1488). Именно в такой возрастной группе высокого риска уже через год от начала лечения относительный риск новых переломов позвонков уменьшается на 59%   (р = 0,002) и новых невертебральных переломов на 41% (р = 0,027). Немаловажно то, что даже при длительной терапии отмечены хорошие показатели переносимости и безопасности лечения. Стронция ранелат – первый препарат для лечения ОП, для которого были получены доказательства эффективного и безопасного снижения риска переломов позвонков и невертебральных переломов у женщин с ОП в возрасте 80 лет и старше [9, 10].      С учетом низкого уровня активности костного метаболизма преимущественно в этом возрасте необходима длительная терапия.

Эффективность стронция ранелата оценивали в профилактике переломов позвонков в зависимости от уровней маркеров костного метаболизма до лечения. Анализ проводился на объединенной популяции исследований SOTI и TROPOS, включавшей более 5000 пациенток в постменопаузе, которые были стратифицированы на группы по квартилям исходных уровней костных маркеров – костно-специфической щелочной фосфатазы и С-терминального телопептида коллагена 1 типа (s-CTX).

Стронция ранелат достоверно и в одинаковой степени снижает риск переломов у женщин, принадлежащих к нижней и верхней квартилям распределения концентраций костных маркеров, т.е. эффективность препарата в предотвращении переломов позвонков практически не зависит от активности костного метаболизма до лечения [4, 11].

Материалы и методы

Рандомизированное проспективное исследование проведено на базе Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения. Обследовано 35 женщин с верифицированным диагнозом постменопаузального ОП. Было проведено анкетирование пациенток на наличие факторов риска ОП, в том числе вторичных форм заболевания; у 12 больных произведена оценка деформаций тел позвонков с использованием программного приложения LVA (lateral vertebral assessment).

Состояние минеральной плотности кости (МПК) оценивалось на основании двойной рентгеновской денситометрии (ДРА) осевого скелета. Рентгеновская нагрузка в одной проекции составляет 0,04 мЗв. Проводилось исследование BMD – bone mineral density (г/см²); Z-критерия (Z-score), Т-критерия (Т-score) в области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела бедра (шейка бедра (ШБ), область Варда, область большого вертела). Оценка минеральной плотности кости в группе женщин в постменопаузе проводилась на основании T-критерия, согласно рекомендациям общества клинической денситометрии 2007 г. [12].

Также проводилась оценка высоты тел позвонков, определялся процент соотношения высот передней (А) к задней (P) A/P и средней (M) к задней (Р) M/P при помощи приложения LVA (lateral vertebral assessment) тел позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника (Th4-L4). Деформационные изменения оценивались полуколичественным методом Дженанта, при этом индекс тела позвонка равный 76–79% расценивался как слабые деформационные изменения; 61–75% – как умеренные деформации, менее 61% – как выраженные остеопоротические деформации тел позвонков [13].

Критерии исключения: наличие хронических заболеваний и состояний, ассоциированных с риском развития ОП; прием препаратов, ассоциированных со снижением минеральной плотности кости.

Статистический анализ данных проводился с помощью программы STATISTICA (версия 7.0) с предварительной проверкой соответствия рассматриваемых переменных закону нормального распределения при помощи критерия Шапиро–Уилка. Отклонения от нормального распределения считали существенными при значении р > 0,05. Для анализа различий подгрупп, выделенных по качественным клинико-диагностическим признакам, использовались непараметрические методы Уилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Данные приведены в виде среднего значения (M) ± стандартное отклонение (SD) или медианы (Me) и межквартильного размаха (LQ-UQ) в зависимости от нормальности распределения.

Результаты и обсуждение

Остеопоротические переломы позвонков – одна из причин хронических болей в спине и уменьшения роста у пациентов пожилого возраста. Деформации позвонков оценивались методом полуколичественной оценки каждого позвонка от Th4 до L4 [14]. Новый морфометриче-ский перелом определялся на основании изменения оценки деформации позвонка: увеличение степени с 0 до 1 или более. Клинический перелом определялся как новый перелом тела позвонка (при оценке полуколичественным методом) в сочетании с наличием болей в спине и/или уменьшением длины тела на 1 см и более. Оценка деформационных изменений позвонков проводилась до и после лечения с помощью дополнительной программы LVA (lateral vertebral assessment), которая характеризуется высокой чув-ствительностью, сопоставимой со стандартной рентгенографией [15, 16].

У 5 женщин из 12 обследованных были выявлены слабые и умеренные деформации тел позвонков Th11, Th12, L1 и L2. При повторном обследовании через 12 мес. критериями оценки были наличие новых деформаций и/или увеличение степени деформации позвонка. Новых деформаций отмечено не было, все пациентки отметили уменьшение болевого синдрома. С учетом того, что предотвращение переломов – один из основных критериев эффективности остеопоротических препаратов, можно отметить высокую эффективность стронция ранелата.

Клиническая характеристика обследованных женщин представлена в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование

С целью повышения приверженности к лечению пациенткам было рекомендовано вести дневник самоконтроля, отмечать регулярность приема лекарственных средств. Пациентки получали комбинированный препарат кальция и витамина Д (что составило 1000 мг кальция карбоната и 800 МЕ витамина Д₃ холекальциферола), а также стронция ранелат в дозе 2 г ежедневно перед сном на протяжении 12 мес.

В исследовании О. Bruyere и соавт. было продемонстрировано, что изменение минеральной плотности кости ШБ через один год терапии стронция ранелатом связано с частотой развития переломов позвонков в будущем (в течение трех лет терапии). В расчете на каждый 1% увеличения МПК ШБ через один год терапии, риск возникновения нового клинического перелома позвонка в течение трех лет наблюдения снижался примерно на 3 %. [17]. В любом случае эти результаты важны для контроля эффективности терапии cтронция ранелатом, поскольку они позволяют уже через год от начала терапии выявить пациенток, которые имеют наименьший риск новых переломов позвонков через 3 года терапии. Сообщение пациенткам результатов оценки эффективности также способно улучшить их приверженность к соблюдению назначенного лечения, о чем свидетельствуют результаты недавно проведенного исследования [18].

По окончании 12 месяцев терапии в группе постменопаузальных женщин был проведен контроль данных МПК осевого скелета (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей осевого скелета

Cравнительный анализ (тест Уилкоксона) показателей минеральной плотности кости в области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и ШБ до и после проведения комплексной терапии ОП выявил достоверное (L1-L4, р = 0,00003; ШБ, р = 0,00078) повышение МПК в обеих зонах (рис. 2, 3).

Наиболее значительные потери костной массы, ассоциированные с постменопаузой, должны происходить именно в тех отделах скелета, где преобладает губчатое вещество. Косвенным подтверждением этому является тот факт, что именно с постменопаузой связаны переломы предплечья и позвонков, поскольку они преимущественно состоят из трабекулярной ткани. Немаловажно и то, что в этих костях наиболее высока скорость потери МПК в постменопаузе [19, 20], там же обнаруживается снижение МПК по данным ДРА [21]. Позвоночник является чрезвычайно активной в метаболическом отношении составной частью скелета. Поэтому любой дисбаланс метаболических процессов в костной ткани в первую очередь будет проявляться в трабекулярной кости в целом и в позвоночнике в частности (Null R., Martini G., 1993).

Максимальный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника в динамике 12 и 8% был отмечен у женщин имевших пограничное значение Т-критерия – 2,5, что говорит о максимальной эффективности лечения в более ранней стадии заболевания.

Прогностическая ценность изменений минеральной плотности кости для определения снижения риска перелома существенно различается при использовании различных резорбтивных средств [22, 23]. Несмотря на различную величину прироста минеральной плотности кости при лечении разными лекарственными препаратами, в публикациях приводятся примерно одинаковые данные о величине снижения риска переломов позвонков [4, 5, 8–11]. Эта зависимость между изменением МПК и риском перелома может различаться в связи с тем, что препараты влияют на прочность костной ткани посредством различных механизмов действия на тканевом уровне (т.е. по-разному улучшают показатели качества костной ткани) [24]. Исследования последних лет показали, что сама по себе костная масса, выраженная в МПК, отвечает лишь за 80% вариаций в прочности кости [25].

Одним из факторов, вносящих вклад в этиологию переломов позвонков, является изменение костной микроархитектуры на фоне терапии стронция ранелатом, выявленное в экспериментах на крысах [26]. Изучение костных биопсий при помощи метода микрокомпьютерной томографии (микро-КТ) позволило продемонстрировать благоприятное влияние препарата, как на кортикальную, так и на трабекулярную кость [27]. В 2009 г. были опубликованы данные первого сравнительного исследования эффективности стронция ранелата и алендроната в улучшении микроструктуры кортикального и трабекулярного слоя дистального отдела большеберцовой кости у женщин с постменопаузальным ОП. По данным этого исследования, Бивалос достоверно улучшает микроструктуру кости после 1 года лечения, в то время как алендронат не показал достоверного улучшения по сравнению с исходным уровнем [28].

На европейском конгрессе ECCEO11-IOF в Валенсии в 2011 г. были представлены данные крупного гистоморфометрического исследования, организованного с целью оценить эффективность в формировании кости двух антиостеопоротических препаратов с разными механизмами действия. В ходе исследования было выявлено, что показатель активности формирования кости достоверно выше при терапии стронция ранелатом по сравнению с алендронатом [29].

Еще одним немаловажным аспектом лечения является переносимость принимаемого препарата и приверженность к лечению. По данным ранее проведенных исследований с использованием стронция ранелата частота развития побочных эффектов, серьезных побочных эффектов, а также прекращения лечения в связи с развитием нежелательных явлений, достоверно не отличались между группой плацебо и активной терапии [30].

В проведенном нами исследовании ни у одной из 35 пациенток не было отмечено нарушений режима терапии. Из побочных эффектов лишь у одной женщины отмечалась легкая диарея, не потребовавшая отмены препарата.

Таким образом, результаты проведенного проспективного рандомизированного клинического исследования подтвердили эффективность применения стронция ранелата в сочетании с комбинированным препаратом карбоната кальция и холекальциферола в комплексной терапии постменопаузального остеопороза с увеличением показателей минеральной плотности кости как в области поясничного отдела позвоночника, так и в области шейки бедра при хорошей переносимости и приверженности пациентов к лечению.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. World Health Organization: Prevention and management of osteoporosis: report of a WHO Scientific group / WHO Technical Report Series, N 921. – Geneva: World Health Organization, 2003.

2. MacLaughlin, E.J. ASHP therapeutic position statement on the prevention and treatment of osteoporosis in adult / E.J. MacLaughlin, C.L. Raehl // Am. J. Health – Syst Pharm. – 2008. – Vol. 65. – P. 343–357.

3. Absolute risk reduction in oeteoporosis: assessing treatment efficacy by number needed to treat / J.D. Ringe [et al.] // Reumatol Int. December 2009.

4. Strontium ranelate: 8 years efficacy on vertebral and nonvertabral fractures in postmenopausal osteoporotic women / J.Y. Reginster [et al.] // Osteoporos. Int. – 2008. – Vol. 19, suppl. 1. – S131–S132 (Abstract P311).

5. European Guidance for the diagnosis and treatment of osteoporosis in postmenopausal women / J. Kanis [et al.] // Osteoporos. Int. – 2008. – Vol. 19. – P. 399–428.

6. Khosla, S. Minireview: the OPG/RANKL/RANK system / S. Khosla // Endocrinology. – 2001. – Vol. 142. – P. 5050–5055.

7. The Revised CONSORT Statement for Reporting Randomized Trials: Explanation and Elaboration / G. Douglas [et al.] // Ann. Int. Med. – 2001. – Vol. 134, N 8. – P. 663–694.

8. Ringe, J.D. Absolute risk reduction in osteoporosis: assessing treatment efficacy by number needed to treat / J.D. Ringe, J.G. Doherty // Rheumatology Int. – 2010. – Vol. 30. – P. 863–869.

9. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral and nonvertebral fractures in women aged eighty years and over / E. Seeman [et al.] // J. Bone Miner. Res. – 2006. – Vol. 21. – P. 1113–1120.

10. Sustained 5-yer vertebral and nonvertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in elderly women with osteoporosis / E. Seeman [et al.] // Osteoporos. Int. – 2006. – Vol. 18. – P. 1–13 (Abstract OC39).

11. Strontium ranelate decreases vertebral fracture risk whatever the level of pretreatment bone turnover markers / J. Collette [et al.] // Osteoporos. Int. – 2007. – Vol. 18 (suppl. 1) – S127–S128.

12. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry, Copyright ISCD, October 2007, Supersedes all prior “Official Positions” publications.

13. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Л.И. Беневоленская [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. – М., 2009. – С. 56–57.

14. Diagnosis of osteoporotic vertebral fractures: Importance of recognition and description by radiologists / L. Lenchik [et al.] // AJR. – 2004. – Vol. 183. – P. 949–958.

15. Сравнение денситометрической «моментальной оценки позвоночника» и стандартной рентгено-графии в диагностике переломов позвонков / И.А. Скрипникова [и др.] // Радиология – практика. – 2007. – № 1. – С. 37–42.

16. Visual assessment of vertebral deformity by X-ray absorptiometry: a highly predictive method to exclude vertebral deformity / J.A. Rea [et al.] // Osteoporos. Int. – 2000. – Vol. 11. –P. 660–668.

17. Bruyere, O. Relationship between bone mineral density changes and fracture risk reduction in patients treated with strontium ranelate / O. Bruyere, C. Roux, J. Detilleux // J. Сlin. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 92. – P. 3076–3081.

18. Compliance with osteoporosis medications / D.H. Solomon [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2005. – Vol. 165. – P. 2414–2419.

19. Effects of menopause on age-dependent bone loss in the axial and appendicular skeletons in healthy Japanese women / M. Ito [et al.] // Osieoporos. Int. – 1999.– Vol. 10. – P. 377–383.

20. Tsurusaki, K. Differential effects of menopause and metabolic disease on trabecular and cortical bone assessed by peripheral quantitative computed tomography (pQCT) / K. Tsurusaki, M. Ito, K. Hayashi // Br. J. Radiol. – 2000. – Vol. 73, N 865. – P. 14–22.

21. Kanis, J.A. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitometry / J.A. Kanis, C.C. Gluer // Osteoporos. Int. – 2000. – Vol. 11. – P. 192–202.

22. Vertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis is independent of baseline risk factors / C. Roux [et al.] // J. Bone Miner Res. – 2006. – Vol. 21. – P. 536 –542.

23. Strontium ranelate decreases vertebral fracture risk whatever the level of pretreatment bone turnover markers / J. Collette [et al.] // Osteoporos Int. – 2007. – Vol. 18 (suppl. 1). – S127–S128.

24. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fractures in patients with osteopenia / E. Seeman [et al.] // J. Bone Miner Res. – 2008. – Vol. 23. – P. 433–438.

25. Development of mass, density, and estimated mechanical characteristics of bones in Caucasian females / H. Haapasalo [et al.] // J. Bone Miner. Res. – 1996. – Vol. 11. – P. 1751–1760.

26. Strontium increases vertebral bone volume in rats at a low dose that does not induce detectable mineralization defect / M.D. Grynpas [et al.] // Bone. – 1996.– Vol. 18. – P. 253–259.

27. Jiang, Y. Effects of strontium ranelate on 3-D cortical and trabecular microstructure in postmenopausal osteoporosis in multicenter, duble blind, and placebo controlled studies / Y. Jiang, J.J. Zhao, H.K. Genant // Ost. Int. – 2006. – Vol. 18. – P. 2 (Abstract 0C40).

28. Strontium ranelat and alendronate have differing effects on distal tibia bone microstructure in women with osteoporosis / R. Rizzoli [et al.] // Reumatology Int. – 2010. – Vol. 30.

29. Kanis, J.A. ECCEO11 – IOF European congress on osteoporosis and osteoarthritis March 2011 / J.A. Kanis, R. Lindsay // Osteoporosis Int. – 2011. – Vol. 22 (Suppl. 1).

30. SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) the effects of strontium ranelate on the risk vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis / P.J. Meunier [et al.] // N. Eng. U. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 459–468.

Статья предоставлена Представительством “ Les Laboratoires Servier” (Французская Республика)

в Республике Беларусь

Медицинские новости. – 2011. – №7. – С. 49-53.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.