Mikhalevich S.I., Eshenko A.V.

Obstetric problems in patients with metabolic syndrome /

 

На I Международном конгрессе по преддиабету и метаболическому синдрому последний определен как пандемия XXI века. В Западных странах его распространенность составляет в среднем 25–35%. По прогнозам ВОЗ, к 2025 году в мире количество людей с ожирением достигнет 300 млн человек. Однако до сих пор метаболический синдром не относят к разряду истинных заболеваний, поэтому он не включен в перечень Международной классификации болезней 10-го пересмотра.

 

Одним из главных признаков метаболического синдрома (МС) является ожирение. Ожирение и сахарный диабет 2-го типа признаны Всемирной Организацией Здравоохранения неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с широким распространением среди населения, высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, ранней инвалидизацией и преждевременной смертностью [1].

Ожирение (избыточное отложение жира в организме) может быть как самостоятельным заболеванием, так и синдромом [2]. Актуальность проблемы ожирения, и связанного с ним МС, заключается еще и в том, что количество лиц, страдающих этими заболеваниями, прогрессивно увеличивается. Этот рост составляет 10% от их предыдущего количества за каждые 10 лет.

В экономически развивающихся странах, включая Россию и Беларусь, 30% населения имеют избыточную массу тела [3, 4]. Распространено ожирение и среди беременных женщин (до 12,3–38%) [5].

Еще в 1922 г. Г.Ф. Ланг обратил внимание на тесную связь артериальной гипертензии с ожирением, нарушением углеводного обмена и подагрой, а в 1926 г. А.Л. Мясников и Д.М. Гратель указали на частое сочетание ожирения и гиперхолестеринемии. В 1981 г. M. Hanefeld и W. Leonardi предложили случаи сочетания различных метаболических нарушений обозначать термином «метаболический cиндром X». Концепцию МС впервые сформулировал G. Reaven (1988), и изначально ожирение не рассматривалось как обязательный компонент метаболического синдрома X. Только в 1989 г. N. Kaplan включил ожирение в число обязательных признаков наличия метаболического синдрома X [6].

Таким образом, метаболический сердечно-сосудистый синдромM., 1988, 2003). Несмотря на то что большое количество клиницистов знакомы с термином «метаболический синдром», подавляющее большинство из них не вполне четко представляют критерии диагностики. Специалисты разного профиля редко используют этот диагноз, как правило, подменяя его перечислением отдельных составляющих, таких как ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа и т. д. – это комплекс взаимосвязанных и взаимообусловленных гемодинамических и метаболических расстройств, развивающихся в условиях инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ) (Reaven G.

В последние годы было предпринято несколько попыток разработки диагностических критериев МС, в частности:

– критерии Всемирной Организации Здравоохранения, 1999 г.;

– критерии Американских клинических рекомендаций по лечению взрослых (Adult Treatment Panel III – АТР III), 2001 г.;

– критерии Американской ассоциации клинических эндокринологов, 2002 г.;

– критерии Международной Федерации Диабетологов, 2005 г.

Для диагностики ведущего звена патогенеза – инсулинорезистентности – в 1979 г. R.A. DE Fronzo был предложен эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, однако из-за инвазивности, дороговизны и сложности им пользуются лишь в специальных научных учреждениях.

Удобен и для врача, и для пациента оральный глюкозотолерантный тест. Предлагается считать ГИ состояние, когда концентрация иммунореактивного инсулина в плазме крови натощак составляет более 5,3–25 мкЕД/мл, а также если его уровень через 2 часа после нагрузки глюкозой превышает 25–28 мкЕД/мл. Существуют также расчетные показатели, определяемые по содержанию инсулина и глюкозы в крови натощак и характеризующие степень ИР: отношение концентрации глюкозы в крови (мг/дл) к уровню иммунореактивного инсулина (мкЕД/мл) – ниже 6,0 по данным G. F. Caro (1991); ниже 4,5 по данным R.S. Legro и соавт., менее 8,8 у женщин репродуктивного возраста по данным Чубриевой С.Ю. (2007) [7].

Еще один критерий ИР – изменение показателя HOMA-IR, вычисляемого по формуле: инсулин натощак (мкЕд/мл) ? глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5 (Matthews D. R. et al., 1985).

Среди предложенных критериев диагностики метаболического синдрома представляется нецелесообразным использовать в качестве главного такой признак, как окружность талии (для беременной женщины). Наиболее удобные приведены ниже.

Критерии Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ, 2002), при которых для диагностики метаболического синдрома достаточно наличия двух основных и одного дополнительного критерия.

Основные критерии:

– ИР или центральное ожирение (окружность талии у женщин >88 см);

– дислипидемия (холестерин липо-протеидов высокой плотности (ХС ЛПВП): у женщин <45 мг/дл, триглицериды (ТГ) >150 мг/дл);

– артериальная гипертензия (АД >130/85 мм рт. ст.);

– нарушение толерантности к глюкозе;

– гиперурикемия.

Дополнительные критерии:

– гиперкоагуляция;

– синдром поликистозных яичников;

– дисфункция эндотелия;

– микроальбуминурия;

– ишемическая болезнь сердца.

Модифицированные критерии ВОЗ. Для постановки диагноза МС при их использовании необходимо наличие гипер-гликемии или   гиперинсулинемии.

Состояние углеводного обмена оценивается согласно критериям, предложенным Комитетом экспертов ВОЗ (1999). Плюс наличие двух или более дополнительных критериев:

– систолическое АД больше или равное 140 мм рт.ст. и (или) диастолическое АД больше или равное 90 мм рт.ст.;

– содержание ТГ в крови более 150 мг/дл (1,7 ммоль/л);

– содержание ХС ЛПВП в крови менее 39 мг/дл (1 ммоль /л) для женщин;

– ожирение: индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² . Для беременной женщины этот показатель рассчитывается по весу до беременности.[8]

Именно эти критерии подходят для установления диагноза МС беременным женщинам.

Удобны также и следующие критерии:

Рабочие критерии экспертов Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III, ATP III), опубликованные в 2001 г. Выделены основные составляющие метаболического синдрома:

– окружность талии >88 см для женщин;

– содержание ТГ в крови более 150 мг/ дл (1,69 ммоль /л);

– содержание ХС ЛПВП в крови менее 50 мг/дл (1,29 ммоль /л);

– систолическое АД больше или равное 130 мм рт. ст. и (или) диастолическое АД больше или равное 85 мм рт. ст.;

– содержание   глюкозы   в   плазме   крови   натощак   больше   или   равное   110 мг/дл (6,1 ммоль/л). Диагноз МС устанавливается при наличии трех или более из указанных признаков.

Тяжесть метаболического синдрома определяется количеством компонентов МС и увеличивается по мере повышения их числа [6–8].

В основе патофизиологических изменений при метаболическом синдроме лежит ИР. Об ИР свидетельствует наличие сахарного диабета 2-го типа, либо нарушение толерантности к глюкозе, либо повышение гликемии натощак.

Абдоминальное ожирение – ключевое звено метаболического синдрома. Жировая ткань распространена по всему организму: под кожей, в брюшной полости, образует жировые прослойки между органами.

Применение компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томо-графии (МТР) позволили изучить топо-графию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Удалось подтвердить и взаимосвязь между висцеральной жировой тканью, ИР и нарушениями метаболизма. Исследования показали, что значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани (по данным КТ соответствующее площади 130 см²), как правило, сочетается с метаболическими нарушениями [9].

Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность ?-адренорецепторов (особенно ?₃-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую ?₂-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую – к антилиполитическому действию инсулина, обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение [10].

Около 65% массы жировой ткани приходится на долю отложенных в ней ТГ, что составляет приблизительно 95% всех ТГ организма. Последние представляют собой форму запасания энергии и выполняют в обмене жиров такую же функцию, как и гликоген в печени в обмене углеводов. ТГ являются самыми высококалорийными веществами живых организмов. В клетках жировой ткани активно протекают такие метаболические процессы, как гликолиз, окисление глюкозы через пентозофосфатный путь, цикл трикарбоновых кислот, бета-окисление жирных кислот (ЖК), синтез ЖК, реэстерификация ЖК (образование ТГ), гидролиз триглицеридов (липолиз), мобилизация (высвобождение) ЖК.

Жировая ткань является тем местом, где особенно заметно происходит превращение глюкозы в жиры. При обильном потреблении углеводов усиливается гликолиз в жировой ткани, и ацетат, образовавшийся из одного из конечных продуктов гликолиза – пирувата, активно включается в синтез ЖК. Далее образующийся в ходе гликолиза фосфодиокси-ацетон восстанавливается в альфа-глицерофосфат, который вступает в реакцию с активированной ЖК, в результате чего синтезируется ТГ. Последний остается в жировой ткани, пополняя, таким образом, их общие запасы [11].

Существует и другая взаимосвязь между обменом глюкозы и синтезом ТГ в жировой ткани. В этой ткани, наряду с гликолизом, активно протекает и пентозофосфатный путь превращения глюкозы, ведущий к генерированию НАДФН. Последний необходим для восстановительных синтезов, в частности синтеза ЖК. Таким образом, активное течение пентозофосфатного пути будет способствовать синтезу ЖК и ТГ, и, напротив, медленное протекание этого процесса (например, при голодании) – липолизу ТГ [11].

Скорость синтеза ТГ меняется под действием ряда гормонов. Так, инсулин стимулирует превращение углеводов в ТГ, что используется в животноводстве при откорме свиней на сало. Таким же действием обладают и простагландины. В целом у взрослых здоровых людей скорости образования и распада ТГ сбалансированы, что позволяет поддерживать массу тела на постоянном уровне. Важную роль в развитии и прогрессировании ИР играет сама висцеральная жировая ткань. Экспериментальные и клинические исследования с использованием клэмп-метода показали прямую зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью ИР [12].

Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие ИР на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии [11–13].

В свою очередь, гиперинсулинемия через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов усиливает периферическую инсулинорезистентность. СЖК также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью.

Липиды плазмы крови

Основные липиды, находящиеся в плазме крови человека: жирные кислоты (ЖК), триглицериды (ТГ), фосфолипиды (ФЛ), холестерин неэстерифицированный и эстерифицированный (НЭХС и ЭХС соответственно). Все перечисленные липиды находятся в плазме крови в связанной с белками форме. ТГ, ФЛ, НЭХС, ЭХС связаны с альфа- и бета-глобулинами плазмы крови, образуя так называемые липопротеидные комплексы (ЛП). Они осуществляют транспорт липидов, как экзогенного происхождения, так и заново синтезированных в печени и в стенке тонкой кишки (эндогенного происхождения).

Липопротеиды богатые холестерином – ЛПНП (липопротеиды низкой плотности). На их долю приходится около половины всех ЛП плазмы крови. Именно эти ЛП осуществляют основной транспорт ХС в токе крови из мест их главного синтеза – печени и кишечника. Главная их функция заключается в возвращении ХС в периферические органы и ткани, если последние не обеспечивают себя своим синтезированным ХС. ХС идет на образование мембран, синтез стероидных гормонов, образование желчных кислот. Рецепторопосредуемый захват ЛПНП обеспечивает поддержание уровня ХС и ЛПНП в крови в пределах, рассматриваемых как нормальное содержание, препятствуя тем самым развитию атеросклероза.

К липопротеидам, обогащенным фосфолипидами, относят ЛПВП (липо-протеиды высокой плотности).

Образование ЛПВП происходит двумя путями:

1) в гепатоцитах и энтероцитах – из предшественников, синтезируемых в этих клетках;

2) в токе крови – независимым путем в процессе катаболизма богатых ТГ липопротеидов (хиломикроны (ХМ) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП)).

Инсулин, повышая активность липо-протеидлипазы и тем самым ускоряя катаболизм ХМ и ЛПОНП, увеличивает содержание ЛПВП в плазме [11–13]. Однако при МС одним из диагностических критериев является понижение уровня ЛПВП. Это связано с угнетением активности липопротеидлипазы, с последующим замедлением катаболизма богатых ТГ липопротеидов, снижением уровня ЛПВП. В основе каскада таких превращений лежит гиперлипопротеидемия, характеризующаяся выраженной гипертриглицеридемией.

Способностью ЛПВП осуществлять обратный транспорт ХС из периферических органов и тканей в печень для окисления в желчные кислоты и выведения с желчью объясняют их антиатерогенную активность. Другое важное свойство ЛПВП – способность стабилизировать частицы ЛПНП и защищать их от модификационных изменений, в том числе атерогенной направленности [11–13].

 Многочисленные научные изыскания показывают, что моментом «запуска» метаболического синдрома у женщин может являться период беременности. Компоненты метаболического синдрома при беременности имеют свои отличительные черты. АГ при беременности тесно взаимосвязана с ИР, однако до сих пор окончательно не определено, при каком виде АГ ИР наиболее выражена. В исследовании A. Caruso и S. Ferrazzani (1999) при проведении клэмп-теста было показано, что инсулинорезистентность наиболее выражена у женщин с гестационной АГ. В группах пациенток с гестозом и физиологически протекающей беременностью результаты были схожими. В другом исследовании (R. Kaaje, H. Laivuori, 1999) было показано, что инсулинорезистентность максимально выражена при преэклампсии.

Возникает вопрос, что же первично во время беременности – инсулинорезистентность или АГ? Известно, что гиперинсулинемия повышает активность симпатоадреналовой системы, приводит к увеличению реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах почек, способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, блокирует активность Na-K-АТФазы и Ca-Mg-АТФазы, увеличивая внутриклеточное содержание Na+ и Са++, повышая чувствительность сосудов к вазоконстрикторам. Все эти факторы приводят к развитию АГ [14].

В последнее время выявление связи между метабо­лическим синдромом и основными формами акушер­ской патологии стало предметом глубокого изучения как в нашей стране, так и за рубежом. На фоне ожирения и при наличии метаболического синдрома у женщин довольно часто наблюдаются нару­шения менструально-овариальной функции и беспло­дие. Имеется прямая зависимость между нарастанием массы тела и тяжестью овариальных нарушений, сопро­вождающихся ановуляцией, неполноценностью лютеи­новой фазы и снижающейся кратностью беременностей при алиментарном ожирении [6, 13]. Однако спорным остается вопрос о степени зависимости нарушения репродуктивной функции и выраженности проявлений метаболического синдрома. 

В случае наступления бе­ременности возникает ряд осложнений: угроза прерывания беременности, нередко гипотрофия плода, фетоплацентарная недостаточность, переношенная беременность, развитие гестозов, вплоть до тяжелой формы эклампсии и гибели плода.

Осложнения в родах и послеродовом периоде: нарушения родовой деятельности, дистоция плечиков при фетальной макросомии, кровотечения в родах и после­родовом периоде, преждевременное или запоздалое из­литие околоплодных вод, высокая частота оперативных вмешательств и индукции родов [15, 16]. Нередко приходится осуществлять родоразрешение путем операции кесаре­во сечение, при этом высока частота репродуктивных потерь.

По данным ряда авторов, соответствующее уве­личение АД, ИМТ и липидов вне беременности являет­ся характерной чертой метаболического синдрома и мо­жет быть важным сенсибилизирующим фактором в па­тогенезе преэклампсии. Обычная предрасположенность к преэклампсии может действовать частично через эти механизмы [6, 10, 17]. Таким образом, метаболический синдром является почвой для развития самых грозных осложнений беременности, в частности гестоза.

В свою очередь проблема гестоза связана с высоким уровнем перинатальной и материнской заболеваемости, смертности, трудностями в оценке степени его тяжести, необходимостью в досрочном родоразрешении, а также с отсутствием единой концепции в его возникновении. Гестоз развивается практически у каждой пятой беременной (в 17–24% случаев), а в специализированных стационарах высокого риска его частота достигает 28–30% и не имеет устойчивой тенденции к снижению [17–19]. Степень выраженности гестоза определяется его сочетанием с различными экстрагенитальными заболеваниями.

Четкой концепции развития гипертензии во время беременности нет. По результатам современных исследований, в которых изучалось развитие данного осложнения в период гестации, в качестве ведущей принята следующая теория: иммунологические нарушения вызывают патологическую плацентацию с нарушением инвазии спиральных артерий и формированием сниженной плацентарной перфузии. Последнее обстоятельство приводит к развитию ишемии плаценты, стимулирующей и продуцирующей выброс в кровь ряда субстанций, активирующих и/или повреждающих клетки эндотелия сосудов матери. Именно эндотелий является основной мишенью этой или этих субстанций, что и объясняет вовлечение в процесс многих органов и систем при гестозе и эклампсии – самых грозных осложнениях беременности.

Повреждение эндотелия связано с его метаболической дисфункцией. Она проявляется в нарушенной способности эндотелия обеспечивать эндотелийзависимую вазодилатацию вследствие дисбаланса синтеза и высвобождения сосудорасширяющих, антиагрегантных и антиакоагулянтных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторов и проагрегантов – с другой [14, 17, 20].

Вследствие распространненого по-вреждения эндотелия и, следовательно, повышенной адгезивности эндотелиальной выстилки сосудов возникают нарушения функционального состояния системы гемостаза, характеризующиеся активацией прокоагулянтных и депрессией антикоагулянтных механизмов. Среди них ранее других появляются признаки активации тромбоцитов. Повышается их агрегация, увеличивается содержание продуктов тромбоцитарного происхождения – тромбомодуляторов (тромбоксана А2, фактора Виллебранда, фактора активации тромбоцитов, АДФ (аденозиндифосфат), ингибитора активации плазминогена 1 (PAI 1), являющихся маркерами эндотелиальной дисфункции. Активированные тромбоциты в значительной степени способствуют генерированию тромбина, катализируя и обеспечивая факторы для гуморального коагуляционного каскада.

Особенно опасны тромбофилические осложнения во время беременности.

По данным ряда авторов, к компонентам метаболического синдрома относятся предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень PAI 1 [10, 21, 22].

Исходя из этого, возникают определенные трудности с ведением беременных женщин с МС и высоким уровнем PAI 1, поскольку уровень PAI 1 играет важную роль в процессе имплантации плодного яйца и является независимым фактором тромбофилии [10, 21, 22]. PAI 1 обеспечивает до 60% общей ингибиторной ак­тивности в отношении активатора плазминогена в плаз­ме, тем самым играет важную роль в регуляции фибринолиза. Он циркулирует в плазме крови, при­сутствует в гранулах тромбоцитов. PAI 1 синтезируется эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками, адипоцитами. Повышение уровня PAI 1 связано с риском тромбозов. Тот факт, что PAI 1 экспрессируется в адипоцитах висцеральной жировой ткани, может объяснить повышение PAI 1 при метаболическом синдроме.

Механизмы, влияющие на секрецию PAI 1, остаются недостаточно изученными. Причинами приобретенного увеличения уровня PAI 1 могут быть инсулин, липополисахарид, интерлейкин 1 (IL 1), ЛПОНП, глюкокортикоиды и др. Помимо приобретенных факторов, генетические также влияют на уровень PAI 1 в плазме [21, 22].

В условиях вазоспазма, повышения вязкости и образования микротромбов нарушается микроциркуляция в сосудах плаценты, почек, печени, головного мозга, развивается хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Данные патофизиологические реакции приводят к прогрессированию симптомов плацентарной недостаточности, преэклампсии (гестоза), задержке внутриутробного развития плода; способствуют ишемическим повреждениям жизненно важных органов матери, развитию тромбозов и антенатальной гибели плода [16, 17, 22].

Считается, что беременность сама по себе предрасполагает к ДВС, что выражается в повышении общего коагуляционного потенциала (суммарной активности факторов свертывания), возрастании функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, снижении фибринолитической активности крови при наличии продуктов деградации фибрина (ПДФ) в периферической крови, уменьшении активности основного естественного ингибитора свертывания крови – антитромбина III при умеренном падении его содержания. Данные изменения, необходимые для нормального формирования фетоплацентарного комплекса, межворсинчатого пространства, ограничения кровопотери в родах носят компенсаторный характер и связаны с морфофункциональными изменениями в спиральных артериях матки (инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение толстым слоем фибриноида внутренней эластической мембраны и внутренней медии, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагеновых структур). Эти физиологические сдвиги активируют систему гемостаза и обусловливают изменения общей гемодинамики в организме беременной [23].

Нарушения гемодинамики вместе с нарушениями реологических свойств крови вследствие гемоконцентрации, внутрисосудистой агрегации форменных элементов, возрастания вязкости крови, в свою очередь, могут являться самостоятельными причинами дисфункции эндотелия и способствовать прогрессии его структурно-функциональных нарушений. Таким образом, при наступлении беременности на фоне патологических состояний, обусловленных и обусловливающих прогрессию дисфункции эндотелия, становление фетоплацентарного комплекса изначально происходит в неблагоприятных условиях и само по себе приводит к прогрессированию ДВС, плацентарной недостаточности, другой сосудистой патологии [22–24].

Принимая во внимание тот факт, что метаболиче­ский синдром часто сочетается с тромбофилическими осложнениями, женщины с МС входят в группу высокого риска по развитию разнообразной акушерской патологии.

Исходя из механизмов возникновения патологических процессов актуальным и не до конца изученным, остается вопрос об изменениях в гемореологических показателях, о возможности их коррекции и о сроках, когда эта коррекция будет максимально эффективной, о методах профилактики этих нарушений.

Открыт вопрос о том, какие из известных методов коррекции нарушений при МС можно использовать в период подготовки и во время беременности.

Важно определить оптимальные критерии для установления диагноза МС у беременных женщин, внедрить их в работу врачей акушеров-гинекологов и внести такой диагноз в МКБ.

Таким образом, разработка основных принципов ведения беременности и безопасного родоразрешения у женщин с метаболическим синдромом является актуальной проблемой современных исследований в этой области.

 

 

Л и т е р а т у р а

1. Чазова Е.И., Мычка В.Б., Мамырбаева К.М. // Тер. архив.  – 2004. – Т. 76, № 6. – С. 74–80.

2. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.Н. // Тер. архив. – 2001. – Т. 73, № 12. – С. 5–12.

3. Шутова В.И. // Мед. новости. – 2004. – № 7. – С. 41.

4. Привалова М.А. // Вестн. новых мед. технологий. – 2008. – № 1. – С. 45.

5. HendlerI. et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. – 2005. – Vol.193, №3. – P. 979–983.

6. СтрижоваН.В., СираканянИ.К., СаркисоваА.В. и др. //Акушерство и гинекология. – 2004. – №6. – С. 22–24.

7. Чубриева С.Ю. Диагностические критерии метаболического синдрома у женщин // Эфферентная терапия. – 2007. – Т. 13, № 1. – С. 63–69.

8. Шляхто Е.В., Баранова Е.И., Беляева О.Д., Большакова О.О. // Эфферентная терапия. – 2007. – Т. 13, № 1. – С. 74–75.

9. Шилов А.М., Авшалумов А.М., Синицина Е.Н., Марковский В.Б. // РМЖ. – 2008. – Т. 16, № 4. – С. 200–204.

10. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. // Кардиология. – 1999. – Т. 39, № 9. – С. 18–22.

9. Шилов А.М., Авшалумов А.М., Синицина Е.Н., Марковский В.Б. // РМЖ. – 2008. – Т. 16, № 4. – С. 200–204.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липо-протеиды и атеросклероз. – СПб: Питер пресс, 1995. – 73 с.

12. Оганов Р.Г., Петров Н.В., Метельская В.А. // Рос. кардиол. журн. – 2001. – № 5. – С.16–19.

13. Белоцерковцева Л.Д., Васечко Т.М., Ерчен-ко Е.Н., Коваленко Л.В. // Вестн. новых мед. технологий. – 2008. – Т. 15, № 2. – С. 5.

14. Галяутдинова А.Ю., Ткачева О.Н., Самсонен-ко Н.С. и др. // Акушерство и гинекология. – 2008. – № 4. – С. 48–50.

15. Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Макацария А.Д. // РМЖ. – 2006. – Спец. вып. – С. 53–60.

16. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Громыко Г.Л., Ковалева Т.Г. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности: метод. рекоменд. – СПб., 2004. – 21 с.

17. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С. В. // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 2. – С. 66–70.

18. Cтрижаков А.Н., Мусаев З.М., Меликова Н.Л. // Акушерство и гинекология. – 2000. – № 3. – С. 14–17.

19. Токова З.З. // Пробл. репродукции. – 2004. – Т. 10, № 2. – С. 46–51.

20. Кулаков В.И. Акушерско-гинекологическая помощь (рук. для врачей). – М.: Медпресс, 2000. – 512 с.

21. Мурашко А.В., Кравченко Н.Ф., Грибанова Н.Д. // Гинекология. – 2007. – Т. 9, № 5. – С. 37–38.

22. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. // Акушерство и гинекология. – 1999. – № 2. – С. 37–41.

23. Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. // Пробл. беременности. – 2004. – №9. – С. 32–36.

24. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. // Мед. панорама. – 2002. – № 7. – С. 52–54.

 

Медицинские новости. – 2011. – №6. – С. 19-22.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.