Noncarrying of pregnancy remains an urgent problem nowadays. The rate of this complication varies from 10 to 25%. Aetiology of noncarrying of pregnancy is diverse and depends on numerous factors that happen simultaneously or sequentially. An example of autoimmune malfunction in the genesis of noncarrying of pregnancy is antiphospholid syndrome (APS).

Cреди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает невынашивание беременности (НБ) [1, 3, 6, 7, 9]. Частота этого осложнения варьирует от 10 до 25% [8, 10]. Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многочисленных факторов, действующих одновременно или последовательно. Одна из причин репродуктивных потерь – нарушения иммунных механизмов. Примером аутоиммунных нарушений в генезе невынашивания беременности является антифосфолипидный синдром (АФС) [2, 4, 5]. АФС, сочетаясь с другими нарушениями, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход беременности [5, 11–13]. Частота патологии составляет от 10 до 20–35% от числа беременностей и не имеет тенденции к снижению. НБ – универсальный показатель реакции организма на любое выраженное неблагополучие матери, плода, факторов окружающей среды, профессиональных и производственных трудностей, а также других неблагоприятных воздействий. Антифосфолипидные антитела относятся к иммуноглобулинам классов G и М и направлены против фосфолипидов, имеющих отрицательный заряд. Клинически наличие антифосфолипидных антител характеризуется тромбозами, тромбоцитопенией и прерыванием беременности, чаще всего после 10 недель [2, 4, 13]. Антифосфолипидные антитела связываются с мембранными фосфолипидами тромбоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к повышенной агрегации тромбоцитов, снижению эндогенной антикоагулянтной активности, появлению тромбозов и снижению фибринолиза и, как следствие, к развитию тромбозов и вазоконстрикции в маточно-плацентарном комплексе.

Для диагностики антифосфолипидного синдрома важна комплексная оценка анамнестических, клинических и лабораторных данных, что позволяет правильно оценить риск развития осложнений и своевременно назначить необходимую терапию. При ведении беременных и родильниц, страдающих АФС, необходимы тщательный контроль над активностью аутоиммунного процесса, состоянием системы свертывания крови, профилактика, диагностика и лечение возникающих нарушений.

Цель исследования – определение течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с антифосфолипидным синдромом.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели были изучены анализы течения беременности, родов, исходы родов для матери и плода, а также гемостазиологические и иммунологические показатели беременных, находившихся на стационарном лечении в родильном доме № 1 им. Г.Касимова г. Баку. Чтобы избежать влияния на результаты работы факторов, не подлежащих изучению, были установлены критерии отбора первичных сведений об объекте наблюдения.

Проведено комплексное обследование 250 женщин с привычным невынашиванием беременности неясного генеза. У всех пациенток изучали данные соматического и акушерско-гинекологического анамнеза. Все беременные женщины были обследованы для исключения у них системной красной волчанки (СКВ). При выявлении СКВ женщину исключали из группы обследования. Клинически АФС проявлялся политромбическим синдромом, упорной невынашиваемостью беременности, генез которой не мог быть объяснен какой-либо генитальной или эндокринной патологией.

В результате обследования выявлено наличие антифосфолипидного синдрома у 70 беременных женщин (с волчаночным антикоагулянтом (ВА) и антиркардиолипиновыми антителами (АКЛ), изотип IgG), что составило 28% от числа женщин с неясным генезом привычного невынашивания. У 5 женщин (7,1%) при проведении дополнительного обследования была выявлена СКВ без клинических проявлений. Все наблюдаемые беременные с АФС (II) были разделены на две группы: первая группа (35 женщин) получала традиционные методы лечения; вторая группа (35 женщин) получала комбинированное лечение. По результатам лечения женщины были разделены на две группы: II А группа – 49 женщин, беременность которых завершилась рождением живого ребенка, II В группа – 21 женщина, у которых беременность прервалась самопроизвольным выкидышем или антенатальной патологией плода (женщин). Контрольную группу составили 70 здоровых женщин (I).

Всем больным в комплексном клиническом обследовании определяли показатели системы гемостаза с помощью следующих методов: определение концентрации фибриногена (по Рутбергу, 1962), определение активированного времени рекальцификации (АВР), определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), определение протромбинового индекса (по Квику), тромбоэластография цельной крови с оценкой хронометрической (r+k) и структурной коагуляции; активность антитромбина III (АТ-III) определяли методом Odeggarol (1975), его концентрацию – методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, комплекс «неактивный» тромбин-антитромбин III (ТАТ), продукты деградации фибрина и фибриногена (ФДП) как маркеры внутрисосудистого тромбообразования (ДВС) определяли с помощью теста ингибиции гемагглютинации и полуколичественным методом (латекс-тест).

Для оценки специфического клеточного звена иммунной системы использовали гепаринизированную кровь. Использовались коммерческие моноклональные антитела, меченные ФИТС фирмы «Ortho Diagnostic system», выявляющие все зрелые (CD3+) Т-лимфоциты, хелперные (CD4+), супрессорные Т-лимфоциты (цитотоксические (CD8+), естественные киллеры (CD16+), количество В-клеток (CD19+). Кроме того, оценивали содержание DR+клеток в субпопуляциях Т-лимфоцитов (CD3+DR+).

Плазмаферез (ПА) и ультрафиолетовое облучение крови (УФОК) проводили в кабинете эфферентной терапии родильного дома № 1 г. Баку с применением аппаратуры российского производства. Методика проведения плазмафереза включала эксфузию за один сеанс 30% объема циркулирующей плазмы при помощи мембранного плазмофильтра ПФМ-01-ТТ («Роса») и аппарата для плазмафереза АМПлд-ТТ («Гемофеникс»). Плазмозамещение проводилось коллоидными и кристаллоидными растворами. Ультрафиолетовое облучение крови (УФОК) проводилось через аппарат лазерной терапии «Матрикс – БЛОК». Осложнений при проведении УФОК и ПА не было.

Количественные данные, полученные в ходе работы, статистически обрабатывали с помощью определения средних величин (М) и стандартных ошибок средних величин (m). Для выявления достоверности различий между средними значениями показателей в сравниваемых группах использовали t-критерий Стьюдента. Различия оценивались как достоверные при вероятности 95% (р<0,05) и выше. Обработку данных проводили с использованием программы Microsoft Excel.

Результаты и обсуждение

Среди беременных с АФС в группе II А большинство женщин было в возрасте от 26 до 35 лет, меньшинство – в возрасте до 25 лет, т.е. беременность наступила в более благоприятном репродуктивном возрасте. В группе II В большинство женщин было старше 30 лет, только одной беременной (4,7%) было менее 25 лет. В контрольной группе (I группа) основная доля беременных приходилась на возраст 26–30 лет, т.е. наблюдалась сопоставимость с I А группой. Средний возраст беременных II Вгруппызначительно превосходит возраст беременных контрольной и II А групп. Антропометрические показатели не имели статистически достоверных различий.

Анализ менструальной функции показал своевременное установление менархе (в 12–14 лет) у 74,2% женщин, раннее (до 12 лет) – у 15%, позднее (после 15 лет) – у 12% пациенток.

У женщин из групп обследования имели место различные нарушения менструальной функции в виде гипоменструального синдрома (5% против 7%), полименорея (13% против 11%); альгодисменорея встречалась в обеих группах в 22% случаев.

В структуре экстрагенитальных заболеваний, диагностированных у беременных обеих групп, нами установлено повышение частоты встречаемости экстрагенитальных заболеваний у беременных обеих групп по сравнению с женщинами контрольной группы. Так, у беременных с АФС по сравнению с контрольной группой чаще наблюдаются болезни сердечно-сосудистой системы (ССС): 31,4% при АФС и 7,1% – в контрольной группе. Наиболее выраженные различия между беременными с АФС и контрольной группой были отмечены в частоте инфекционных заболеваний, варикозной болезни нижних конечностей и нарушений жирового обмена. При обследовании в основной группе у 32 (45,7%) обследованных женщин диагностированы инфекционные болезни, у 31 (44,3%) – варикозная болезнь нижних конечностей и в 28 (40%) случаях – нарушение жирового обмена. Значительно реже определялись перечисленные заболевания в контрольной группе: инфекционные болезни – в 20 (28,6%) случаях, варикозная болезнь нижних конечностей – в 2 (2,8%), нарушения жирового обмена – в 11 (15,7%) случаях (р<0,05).

При сравнительном анализе среди беременных с АФС установлено значительное преобладание всех вышеуказанных заболеваний в II В группе (р₁<0,05).

Как в основной, так и в контрольной группе значительная доля выявленных заболеваний диагностировалась вне беременности. Наиболее часто в обеих группах встречалось хроническое воспаление придатков матки, однако среди беременных II А основной группы заболеваемость была несколько выше, чем среди беременных группы II В, и существенно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Кольпит диагностировался в группе I в 20% случаев, в группе II – в 24%, эктопия шейки матки – 4,3 и 2,9%, дисфункция яичников – 24,3 и 30% случаев соответственно.

Из вирусных заболеваний, перенесенных в репродуктивном возрасте, выявлены следующие: хламидиоз (8 и 10%), цитомегаловирус (12 и 20%), вирус простого герпеса (4 и 10% соответственно).

При изучении репродуктивного анамнеза было установлено, что большинство женщин в обеих группах были повторнородящими.

Ретроспективный анализ детородной функции показал, что пациентки группы II имели в анамнезе 42 (56,7%) самопроизвольных выкидыша в первом триместре и 21 (28,3%) во втором триместре беременности. Среди пациенток основной группы установлено также увеличение частоты преждевременных родов по сравнению с контрольной (10,8 и 4,5% соответственно).

Внутри группы антенатальной гибели плода достоверно преобладали плоды мужского пола, с паритетом 3 и более родов и с межродовым интервалом менее 12 месяцев по сравнению с другими группами обследованных женщин.

В процессе исследования течения настоящей беременности и родов выявлено большое количество осложнений. Это объясняется повышенными требованиями к материнскому организму и более ранними и частыми срывами компенсаторно-приспособительных реакций. Одно из ведущих мест среди осложнений беременностей занимает фетоплацентарная недостаточность, которая в основной группе наблюдалась в 100% случаев, в контрольной группе данная патология выявлена лишь в 17% случаев. Угроза прерывания беременности в первом триместре определялась у 32,6% женщин в II А группе и у 57,1% – в группе II В, во втором триместре беременности – у 30,6% и 42,8% пациенток соответственно.

Влияние комбинированных методов терапии на показатели иммунитета у беременных с АФС

П р и м е ч а н и е: # p< 0,05–0,01 по отношению к контрольной группе; * p< 0,05–0,01 по отношению к беременным, леченным традиционными методами

Существенные различия среди беременных с АФС отмечены и для гестоза беременности (р<0,05). Так, в группе II В гестоз выявлен в 28,6% случаев, в группе II А – только в 6,1%, несколько ниже данный показатель был во втором триместре (14,3% и 8,2% случаев).

Итак, при анализе осложнений беременностей в обеих группах беременных выявлены значительно худшие показатели у женщин, у которых беременность прервалась самопроизвольным выкидышем или антенатальной гибелью плода. Обследование женщин с АФС, беременность которых завершилась рождением живого ребенка, и пациенток, беременность которых завершилась самопроизвольным выкидышем или антенатальной гибелью плода, выявило ряд характерных признаков, сопровождавших женщин II В группы: это старший возраст (36–43 года), экстрагенитальные заболевания, такие как инфекционные заболевания, варикозная болезнь нижних конечностей, нарушение жирового обмена, заболевания сердечно-сосудистой системы. Из акушерско-гинекологических заболеваний для беременных второй группы характерны хроническое воспаление придатков матки, гипофункция яичников. Из осложнений беременности наиболее характерны плацентарная недостаточность, а также гестоз. При анализе исходов предыдущих беременностей выявлено, что в этой группе наиболее частыми осложнениями были самопроизвольные выкидыши по типу неразвивающейся беременности.

Для женщин, у которых роды завершились рождением живого ребенка, были характерны следующие признаки: возраст в пределах 30–36 лет, относительно высокая частота хронического воспаления придатков матки и дисфункции яичников. В списке осложнений беременности чаще других наблюдалась плацентарная недостаточность и угроза прерывания беременности.

Нами проведен анализ течения, продолжительности родоразрешения в обеих группах. Как следует из изложенного выше, данные группы были репрезентативны по основным клиническим параметрам, что позволило провести сравнительный анализ. Роды среди беременных контрольной и основной II В групп произошли самостоятельно. Быстрые роды и первый период менее 10 часов были достоверно чаще в подгруппе II В(р<0,05). Второй период родов длительностью до 30 минут также чаще встречался в данной подгруппе, а в подгруппе I А лишь в 32,6% (р<0,01) случаев. Целый плодный пузырь при полном открытии маточного зева отмечался лишь в 4 случаях (19%) в II Вподгруппе. В основной группе II А в 69,3% случаев выполнялись амниотомия, эпизиотомия. Показанием для амниотомии была слабость родовой деятельности. Дородовое излитие околоплодных вод достоверно чаще наблюдалось в подгруппе II А (16/32,7%).

У 21 беременной основной II В группы наблюдались самопроизвольные выкидыши в сроке 16–18 недель (9/42,8%), 19–21 недель (4/19%), преждевременные роды или поздний выкидыш в сроке 21 неделя и более (до 28 недель) – 6/28,5%, в 2 случаях (9,5%) ранняя неонатальная смертность (р<0,05).

С признаками гипотрофии родились 15/30,6% новорожденных в основной II А группе, что в 3 раза выше, чем в контрольной группе. С признаками хронической внитриутробной гипоксии родились 4/8,1% новорожденных. Так, в основной II А группе средняя оценка по шкале Апгар составила 6,1+1,4 (р<0,05). Средние показатели массы тела новорожденного в данной подгруппе составили 2200+110 г; 3100+250 г – в контрольной группе.

Структуре перинатальной патологии соответствовал и исход раннего нео-натального периода. Новорожденные основной группы были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии для проведения ранней реабилитации (р<0,05).

Анализ структуры перинатальной патологии у новорожденных от матерей II А основной группы, показал, что здесь преобладают гипоксические поражения центральной нервной системы средней степени тяжести.

С целью изучения влияния разных методов терапии (комбинированных и традиционных методов) на исход беременности было проанализировано количество женщин основной группы, в терапии которых применялись различные методы лечения.

Коррекцию гемостазиологических нарушений проводили в одном случае традиционными методами, которые включали раннее назначение гепарина (по 5000 ЕД 3 раза в сутки, подкожно), трентала (300–600 мг 3 раза в сутки), курантила (75–150 мг 3 раза в сутки), аспирина (100 мг/сут) или теоникола (0,015 мг 3 раза в сутки), реополиглюкина (400 мл внутривенно); в другом – комбинированными, которые включали ПФ с ультрафиолетовым облучением крови совместно с малыми дозами медикаментов.

Преимущества комбинированных методов терапии (КМТ) для коррекции системы гемостаза были замечены уже в первом триместре беременности, что проявилось снижением уровня фибриногена и концентрации АТ-III, по сравнению с традиционными методами лечения и контрольной группой. Более существенные изменения выявлены для показателей тромбоэластограммы, свидетельствующие о понижении скорости свертывания крови по увеличению показателя хронометрической коагуляции, увеличению максимальной амплитуды и понижению среднего показателя ИТП.

При сравнении результатов исследования КМТ с традиционными методами выявлена гипокоагуляционная направленность изменений при КМТ, выражающаяся достоверным понижением концентрации фибриногена (2,2; р<0,05), повышением показателей АЧТВ (30,8; р<0,05) и АВР (59,9; р<0,05), повышением максимальной амплитуды тромбоэластограммы Ма (50,4; р<0,5) по сравнению с показателями при традиционном лечении. Повышение активности АТ-III (65,4; р<0,05), а также понижение уровня ПДФ и ТАТ (до 2 и 14,2; р<0,05) по сравнению с аналогичными показателями при традиционном лечении свидетельствует о значительных отличиях в антикоагулянтном и фибринолитическом звене коагуляции.

Совокупность описанных изменений, играющих важную роль в прогрессировании клинических проявлений АФС, инициируется значительными расстройствами также со стороны иммунной системы. Исследование иммунной системы при АФС у беременных выявило некоторые различия, зависящие от вида коррекции иммунной системы: с использованием КМТ и без них, только медикаментами.

Различия в параметрах иммунитета при коррекции различными методами были отмечены уже со второго триместра. Была повышена доля активированных Т-лимфоцитов и уровня IgG при традиционных методах терапии по сравнению с контрольной группой и с беременными, у которых коррекцию проводили с помощью КМТ.

Во 2-м и 3-м триместрах беременности различия во влиянии исследуемых методов на иммунный статус беременных сохраняются. Установлено достоверное повышение процентного содержания доли активированных Т-лимфоцитов CD3+DR+ (7,3; р<0,05) и понижение уровня иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (1,37; р<0,05) при терапии КМТ, по сравнению со здоровыми беременными данного триместра, соответственно. Изменения выявлены также и для показателей гуморального иммунитета: статистически достоверно понизилась концентрация IgM и IgA по сравнению с концентрацией у здоровых беременных соответствующего триместра (0,87 и 1,35; р<0,05 соответственно). Не выявлено различий в процентном содержании В-клеток (CD 19+).

При проведении динамического наблюдения лабораторные данные оставались стабильными: понижение содержания общих Т-клеток (CD3+) (69,2; р<0,05) и активированных Т-клеток, (CD3+DR+) (13,8; р<0,01), ИРИ (1,33; р< 0,05), повышение уровня CD16+. Для гуморального звена иммунитета было выявлено повышение концентрации IgG (13,6; р<0,05) и понижение концентрации IgA (1,6; р<0,01), по сравнению с контрольной группой.

Во 2-м и 3-м триместрах беременности различия во влиянии исследуемых методов на иммунный статус беременных сохраняются. Установлено достоверное повышение процентного содержания доли активированных Т-лимфоцитов CD3+DR+ (7,3; р<0,05) и понижение уровня иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (1,37; р<0,05) при терапии КМТ, по сравнению со здоровыми беременными данного триместра, соответственно. Изменения выявлены также и для показателей гуморального иммунитета: они характеризуются статистически достоверным понижением концентрации IgM и IgA по сравнению с их концентрацией у здоровых беременных соответствующего триместра (0,87 и 1,35 (р<0,05); соответственно). Не выявлено различий в процентном содержании В-клеток (CD 19+).

В динамическом наблюдении лабораторные данные оставались стабильными: понижение содержания общих Т-клеток (CD3+) (69,2; р<0,05) и активированных Т-клеток, (CD3+DR+) (13,8; р<0,01), ИРИ (1,33; р<0,05), повышение уровня CD16+. Для гуморального звена иммунитета было выявлено повышение концентрации IgG (13,6; р<0,05) и понижение концентрации IgA (1,6; р<0,01) по сравнению с контрольной группой.

У 18 (51,4%) женщин, у которых беременность прервалась преждевременно, в терапии применялись традиционные методы. И только у 17 (48,6%) пациенток при лечении традиционными методами беременность закончилась рождением живого ребенка (II А). При КМТ беременность была доведена до конца и завершилась рождением живого ребенка в 32 случаях. И только у 3 женщин беременность была прервана преждевременно, т.е. применение КМТ не дало эффекта.

Сравнительный анализ двух методов ведения беременных с АФС с применением КМТ и без них (традиционными методами) показал отчетливое преимущество КМТ, при котором беременность была доведена до срока и завершилась рождением живого ребенка в 65,3% случаев, в то время как при традиционных методах терапии данный показатель равнялся 44,7%.

Для усовершенствования коррекции АФС у беременных и рожениц применяли комбинированные методы терапии (КМТ):  плазмаферез совместно с ультрафиолетовым облучением крови на основе оценки показателей иммунной системы и системы гемостаза.

Анализ проспективного материала свидетельствует о достоверно большей эффективности проведения лечебно-профилактических мероприятий КМТ с самых ранних сроков беременности. Частота встречаемости осложнений течения беременности и их исхода также значительно меньше (р<0,05). Выявлена более низкая частота гестоза, угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности, преждевременных родов. Следствием этого явилось рождение детей с лучшими показателями – большая масса тела и рост при рождении, лучшая оценка состояния по шкале Апгар. Число осложнений у новорожденных в виде внутриутробной гипоксии, задержки развития плода, недоношенности в основной II В группе было незначительное.

Таким образом, проведение КМТ позволяет стабилизировать гемостазиологические и иммунологические нарушения у беременных с АФС и сопровождается высокой эффективностью (85,2%).

Л И Т Е Р А Т У Р А 

1. Акушерство: учебник для студентов мед. вузов / под ред. Г.М. Савельевой. – М.: Медицина, 2000. – 816 с.

2. Башмакова И.В. // Пробл. беременности. – 2000.– № 1.– C. 52–55.

3. Беспалов О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: автореф. дис. …канд. мед. наук. – СПб., 2001.– С. 25

4. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Баймурадова С.М. // Омск. науч. вестн. –2005.– № 1.–С. 27–29.

5. Макаров О.В., Ковальчук Л.В. и др. Невынашивание беременности, инфекции, врожденный иммунитет. – 2007. – С. 12–18.

6. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром–иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. – М.: Триада-Х, 2007. – С. 55–112.

7. Серов В.Н., Сидельникова В.М., Жаров Е.В. Привычное невынашивание беременности: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении. – М., 2008. – С. 28–41.

8. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.:Триада-Х, 2005. – С. 38–39.

9. Сидельникова В.М. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. –2007. – № 2. – С. 62–65.

10. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Потеря беременности. – М.: Мед. информ. агентство, 2007. – С. 224.

11. Тышкевич O.B. Особенности системы гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием в плазме крови антифосфолипидных антител: автореф. дис. …канд. мед. наук. – СПб., 2004. – С. 24.

12. Djelmis J., Radoncic. E., Ivanisevic M. // Acta Med. Croetica. – 2001. – Vol. 55, N 3. – P. 123–130.

13. Stone S., Langford K., Nelson-Diercy C. et al. // Lupus. –2002. – Vol. 1, N 2. –P. 130–133.

Медицинские новости. – 2011. – №5. – С. 81-85.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.