The purpose of the study is to examine characteristics of autonomic regulation in patients with essential hypertension (EH) and evaluate the antihypertensive effect of lisinopril (and/or its combination with hydrochlorothiazide), based on identified neurohumoral disorders. The study included 39 patients (18 men and 21 women) of EG I–II stage, 1–3 degrees in the classification of the WHO/ISH 1999, European Society of Cardiology 2007. To study autonomic regulation and heart rate variability (HRV) have studied used a noninvasive method of daily monitoring ECG. All the patients underwent ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), echocardiography (ECHO-KG). Studies were performed before and after 12 weeks of antihypertensive therapy, which included lisinopril (diroton firm «Gedeon Richter», Hungary) at a dose of 5 to 20 mg (mean dose 15.2 mg) as monotherapy (8 patients) or in combination with hydrochlorothiazide (31 patient) at a dose 12,5–25 mg (mean dose 15.5 mg). The study found that patients with EH compared with normotensives, observed autonomic dysfunction characterized by reduced functional capacity of the heart, increased activity of the humoral-metabolic and sympathetic effects of the peripheral parasympathetic failure, more frequent reduction of baroreflex mechanisms vegetative support during the orthostatic tests. Concentric left ventricular hypertrophy (LVH) in patients with EH most often occurs with the prevalence in the structure of the spectrum of neurohumoral regulation of humoral-metabolic, central ergotropic and sympathetic influences. Antihypertensive treatment with lisinopril (and/or its combination with hydrochlorothiazide) helps normalize circadian profile and variability of blood pressure, normalizes autonomic regulation and HRV, as well as causing regression of LVH, particularly in patients with concentric hypertrophy, mainly due to increase in parasympathetic and humoral-metabolic effects, reducing sympathic expression and eliminate the peripheral parasympathetic failure.

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении эссенциальной гипертонии (ЭГ) в последнее время, это заболевание остается одним из наиболее распространенных и социально значимых во многих странах мира, в том числе и в Азербайджане. Одним из основных патогенетических механизмов, ответственных за поддержание высокого артериального давления (АД) у таких пациентов, является чрезмерная стимуляция симпатической нервной системы [4]. Среди ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), рекомендованных этим больным, особый клинический интерес представляет лизиноприл, который в отличие от других иАПФ не подвергается первичной биотрансформации в печени для образования активных метаболитов, практически не связывается с белками плазмы и экскретируется почками в неизменном виде [1]. Однако в литературе имеются противоречивые данные о влиянии пролонгированных иАПФ на состояние нейрогуморальной регуляции у больных эссенциальной гипертонией. Так, по данным J. Okabyashi и соавт. [12], эналаприл мало влияет на симпатический тонус, другие исследователи [6] выявили достоверное снижение выраженности симпатического тонуса и повышение мощности в высокочастотной области спектра, отражающей парасимпатические влияния на сердечный ритм под влиянием двухнедельной терапии эналаприлом. Практически отсутствуют данные о состоянии вегетативной нервной системы (ВНС) на фоне лечения лизиноприлом у больных ЭГ, что и предопределило необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования – изучить особенности вегетативной регуляции у больных эссенциальной гипертонией и оценить гипотензивный эффект лизиноприла (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) с учетом выявленных нейрогуморальных нарушений.

Материал и методы

В исследование были включены 39 пациентов (18 мужчин и 21 женщин) с ЭГ I–II стадии, 1–3-й степени по классификации ВОЗ/МОАГ 1999 г., Европейского общества кардиологов 2007 г. на основании результатов тщательного клинико-инструментального исследования (общий анализ крови и мочи, калий, глюкоза натощак, креатинин, липидограмма, электрокардиография (ЭКГ), рентген грудной клетки, осмотр глазного дна, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эхокардиография (ЭхоКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД)). В исследование не включались больные с симптоматическими гипертензиями, сахарным диабетом, бронхиальной астмой, нестабильной стенокардией, стабильной стенокардией напряжения III–IV функционального класса (ФК) по Канад-ской классификации, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью III–IV ФК с фракцией выброса менее 40% по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, устойчивыми желудочковыми экстрасистолиями, мерцательной аритмией. Контрольную группу (группа сравнения) составили 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с больными по возрасту и полу.

Для изучения вегетативной регуляции и вариабельности ритма сердца (ВРС) у исследуемых использовался неинвазивный метод суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру на аппарате «ECG-pro-Holter» (Германия). Исследование проводили в исходном положении лежа на спине при спокойном дыхании и в условиях активной ортостатической пробы (АОП). В автоматическом режиме проводился спектральный анализ ВРС согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Северо-Американского электрофизиологического общества 1996 г. [11]. Изучали следующие спектральные характеристики мощности спектра: высокочастотного компонента вариабельности (HF – High Frequency), отражающего относительный уровень активности парасимпатического звена регуляции; низкочастотного (LF – Low Frequency), отражающего относительный уровень симпатической активности; очень низкочастотного компонента (VLF – Very Low Frequency), характеризующего влияние высших надсегментарных вегетативных центров на сердечно-сосудистый подкорковый центр и отражающего состояние нейрогуморального (ренин-ангиотензин-альдостероновая система) и метаболического уровней регуляции; полного спектра частот (TP – Total Frequency), отражающего суммарную активность регуляторных механизмов. Для оценки вегетативного баланса вычисляли также индекс симпатовагального взаимодействия – LF/HF, характеризующего соотношение симпатических и парасимпатических влияний [3]. Для количественной оценки симпатических и парасимпатических влияний на сердечно-сосудистую систему при нагрузках проводили кардиоваскулярные тесты (КВТ) во время АОП: коэффициент 30:15, оценивающий парасимпатические влияния, а также степень снижения систолического артериального давления во время проведения АОП, характеризующая симпатические влияния.

На основании исследования показателей ВРС и КВТ у больных эссенциальной гипертонией были установлены пять типов вегетативной регуляции:

1) преобладание в структуре спектра нейрогуморальной регуляции при фоновой записи ВРС гуморально-метаболических и центральных эрготропных влияний (VLF >40%) и наличие периферической парасимпатической недостаточности по данным КВТ;

2) преобладание в структуре спектра нейрогуморальной регуляции при фоновой записи ВРС симпатических влияний (LF/HF >1,4) в отсутствие изменений парасимпатического звена вегетативной нервной системы по данным КВТ;

3) преобладание в структуре спектра нейрогуморальной регуляции при фоновой записи вариабельности ритма сердца симпатических влияний (LF/HF >1,4) и наличие периферической парасимпатической недостаточности по данным КВТ;

4) преобладание в структуре спектра нейрогуморальной регуляции при фоновой записи вариабельности ритма сердца парасимпатических влияний (LF/HF <0,6) в отсутствие изменений симпатического отдела ВНС по данным КВТ;

5) сбалансированный, характеризуется нормальным симпатопарасимпатическим балансом (LF/HF = 1) в отсутствие изменений парасимпатического и симпатического отделов ВНС по данным КВТ.

СМАД проводилось с помощью прибора «Mobil O Graph – 24h ABP-control» (Германия) по стандартной методике днем каждые 15, ночью – каждые 30 минут. За пороговые значения АД принимались 140/90 мм рт. ст. для периода бодрствования и 120/80 мм рт. ст. для периода сна. Анализировались средние, максимальные и минимальные значения, вариабельность систолического и диастолического АД (САД и ДАД), пульсовое давление за дневной и ночной период времени, среднее утреннее давление, степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД. СНС АД определялась отношением разницы между усредненными значениями артериального давления в дневное и ночное время суток к усредненным дневным значениям артериального давления и выражалась в процентах. Отдельно рассчитывалась СНС для САД и ДАД.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась ЭхоКГ на аппарате «Toshiba – SSD500» (Япония) по методике Американской ассоциации эхокардиографии (ASE). Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) определялась на основании расчета массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле R. Devereux and N. Reicheck [7]:

ММЛЖ = 1,04 х {(ТМЖПд + ТЗСЛЖд + КДР)³ – (КДР) ³} – 13,6,

где ТМЖПд – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу; ТЗСЛЖд – толщина задней стенки ЛЖ в диастолу; КДР – конечный диастолический размер ЛЖ.

Индекс ММЛЖ (иММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле Дюбуа. За критерии диагностики ГЛЖ принимали иММЛЖ более 110 г/м² для женщин и менее 134 г/м² у мужчин [2, 8].

В группе больных с ЭГ и признаками ГЛЖ распределение на концентрическую и эксцентрическую ГЛЖ проводилось на основании критерия относительной толщины стенок миокарда (ОТС = ТМЖПд + ТЗСЛЖд)/КДР) по рекомендации A. Ganau и соавт. [10]: концентрическая ГЛЖ – ОТС превышает 0,45; эксцентрическая ГЛЖ – ОТС меньше 0,45.

Исследования проводили до и спустя 12 недель гипотензивной терапии, которая включала лизиноприл (диротон) в дозе от 5 до 20 мг (средняя доза 15,2 мг) в качестве монотерапии (8 больных) или в сочетании с гидрохлортиазидом (31 пациент) в дозе 12,5–25 мг (средняя доза 15,5 мг).

При статистической обработке результатов исследования использовался пакет прикладных программ Statistica 6,0 фирмы «StatSoft Inc» (США). Ввиду ассиметричности распределения проверка нулевой гипотезы проводилась с использованием непараметрического критерия U (Уилкоксона–Манна–Уитни). В качестве порогового уровня статистической значимости принималось значение p < 0,05.

Результаты и обсуждение

При анализе ВРС у больных ЭГ по сравнению с контрольной группой отмечались достоверно более низкие значения ТР (р < 0,05), что отражает наличие у них более низкой вариабельности ритма сердца. При анализе структуры спектра нейрогуморальной регуляции было выявлено, что подобная закономерность развилась за счет снижения у лиц этой группы вклада симпатических (р < 0,05) и в большей мере парасимпатических влияний (р < 0,05), но при этом происходил рост коэффициента LF/HF (р < 0,05), что указывает на относительное преобладание симпатического тонуса над парасимпатическим у данной категории пациентов. У больных ЭГ отмечено также снижение показателей КВТ при проведении АОП: коэффициента 30:15 (р < 0,05), степени снижения САД (р < 0,05). Следовательно, артериальная гипертензия при ЭГ способствует снижению функциональных возможностей сердца, увеличению выраженности симпатического тонуса, уменьшению парасимпатических влияний.

На основании исследования типов вегетативной регуляции у больных ЭГ по сравнению с контрольной группой были отмечены следующие особенности: у гипертоников достоверно чаще выявлялся 1-й (гуморально-метаболический) тип (р < 0,05), 3-й (симпатикотония) тип, реже – 4-й тип (парасимпатикотония) (р < 0,05), а у нормотоников – 4-й и 5-й (сбалансированный) типы вегетативной регуляции (р < 0,05). Эти изменения отражают снижение у пациентов с ЭГ вклада парасимпатических и повышение вклада симпатических, гуморально-метаболических и центральных эрготропных влияний, которые относятся к медленной системе регуляции и не способны качественно поддерживать вегетативный гомеостаз.

Проводился анализ частоты видов ремоделирования миокарда ЛЖ в группе больных ЭГ с различными типами вегетативной регуляции. Наименее благоприятная в плане прогноза концентрическая ГЛЖ чаще встречалась при 1, 2 и 3-м типах вегетативной регуляции, что указывает на развитие более выраженной гипертрофии миокарда в случаях ремоделирования ЛЖ при доминировании в спектре нейрогуморальной регуляции гуморально-метаболических или симпатических влияний на фоне имеющейся периферической парасимпатической недостаточности.

В данном исследовании изучалось влияние гипотензивной терапии, которая включала лизиноприл в качестве монотерапии (8 больных) или, при недостаточном эффекте, в сочетании с гидрохлортиазидом (31 пациент), на показатели СМАД. Гипотензивная терапия способствовала не только снижению среднесуточных, среднедневных, средненочных значений САД и ДАД (р < 0,001), но и достоверному уменьшению прироста САД и ДАД в утренние часы (р < 0,001), которые, как известно, являются наиболее неблагоприятными факторами риска развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, внезапная смерть [9].

Регулярная гипотензивная терапия способствовала также нормализации суточного ритма АД. Если до начала лечения СНС САД и ДАД составляли в среднем 8,6 ± 1,2 и 9,2 ± 1,5% соответственно, то через 12 недель лечения достоверно превышали исходные, составив для САД 12,9 ± 1,0, для ДАД – 13,6 ± 1,1% (р < 0,05). Следует указать, что характер динамики этих показателей зависел не от выраженности снижения артериального давления под влиянием лечения, а от исходного суточного профиля САД и ДАД. Так, у пациентов с нормальным суточным профилем АД («dipper») лечение существенного влияния на СНС САД и ДАД не оказывало (их изменения не выходили за пределы нормальных граничных значений). У больных с недостаточным снижением САД и ДАД в ночной период («non-dipper») и с ночной гипертонией («night-picker») лечение способствовало более значительному снижению АД в ночное время по сравнению с его снижением в дневной период, что способствовало нормализации двухфазного ритма АД. Так, 13 пациентов с типом «non-dipper» и 2 больных с типом «over-dipper» перешли в группу «dipper», а у 3 пациентов произошла смена типа «night-picker» на «non-dipper». Полученные данные указывают на то, что изменения суточного ритма АД под влиянием лизиноприла (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) в определенной мере зависят от исходного характера суточного ритма артериального давления и направлены в сторону его нормализации. Кроме того, гипотензивная терапия не сопровождалась увеличением вариабельности АД, возрастание которой является прогностически неблагоприятным признаком [9].

В исследовании проводился анализ эффективности лизиноприла (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) в группах больных ЭГ с различными типами вегетативной регуляции. У пациентов с 1-м типом вегетативной регуляции нормализация функционирования вегетативной нервной системы происходила преимущественно за счет уменьшения вклада симпатических (р < 0,05) и увеличения вклада парасимпатических влияний (р < 0,05) в регуляцию сердечного ритма. По данным КВТ снижалась выраженность периферической недостаточности сегментарных отделов ВНС (р < 0,05). У больных 2-го и 3-го типа нормализация баланса отделов ВНС достигалась несколько иначе. Наряду со снижением симпатических и увеличением парасимпатических влияний наблюдался рост общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (р < 0,05), но преимущественно за счет гуморально-метаболических и церебрально-эрготропных влияний (р < 0,05), что было расценено как механизм адаптации при уменьшении выраженности симпатикотонии в этой группе. У больных с исходной парасимпатикотонией действие препаратов проявилось некоторым увеличением симпатических и уменьшением парасимпатических составляющих спектра нейрогуморальной регуляции (р < 0,05) и приближением вегетативного тонуса к сбалансированному. Кроме того, после приема препаратов отмечено эффективное снижение степени периферической парасимпатической недостаточности по данным КВТ (р < 0,05). В результате произошло изменение частоты встречаемости различных типов вегетативной регуляции: у пациентов после лечения наиболее часто встречаемыми оказались 4-й и 5-й типы, что приблизило их к результатам нормотоников.

Гипотензивная терапия лизиноприлом (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) сопровождалась регрессом ГЛЖ, который был наиболее выражен в группе больных с концентрической ГЛЖ (р < 0,05). Вегетативная регуляция у этих больных менялась в сторону увеличения общей мощности спектра (ТР) (р < 0,05), преимущественно за счет возрастания парасимпатических и гуморально-метаболических влияний, уменьшения выраженности симпатикотонии и снижения симпатовагального коэффициента (р < 0,05). У больных с эксцентрической ГЛЖ вегетативная регуляция менялась аналогичным образом, однако степень возрастания парасимпатических влияний была недостоверной (р > 0,05). Известно, что наименее благоприятной в плане прогноза является концентрическая ГЛЖ – вероятность возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет составляет 30% [5]. Поэтому способность терапии лизиноприлом (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) в большей степени уменьшать выраженность концентрической ГЛЖ можно расценивать как положительное влияние препаратов на прогноз ЭГ.

Выводы:

1. У больных эссенциальной гипертонией по сравнению с нормотониками наблюдаются вегетативные расстройства, характеризующиеся сниженными функциональными возможностями сердца, повышением активности гуморально-метаболических и симпатических воздействий, периферической парасимпатической недостаточностью, более частым снижением барорефлекторных механизмов вегетативного обеспечения при проведении ортостатических проб.

2. Концентрическая ГЛЖ у больных эссенциальной гипертонией наиболее часто развивается при преобладании в структуре спектра нейрогуморальной регуляции при фоновой записи вариабельности ритма сердца гуморально-метаболических, центральных эрготропных и симпатических влияний.

3. Гипотензивная терапия лизиноприлом (и/или его комбинации с гидрохлортиазидом) способствует нормализации суточного профиля и вариабельности артериального давления, нормализует вегетативную регуляцию и вариабельность сердечного ритма, а также вызывает регресс ГЛЖ, особенно у больных с концентрической гипертрофией преимущественно за счет возрастания парасимпатических и гуморально-метаболических влияний, уменьшения выраженности симпатикотонии и устранения периферической парасимпатической недостаточности.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко В.С. и др. // Рус. мед. журнал. – 2003. – № 2. – С. 62–65.

2. Иванов В.П., Денисюк В.И., Коновалова Н.В. и др. // Укр. кардиол. журн. – 2000. – № 3. – С. 17–19.

3. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения метода. – Иваново, 2000. – 290 с.

4. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004. – № 3. – С. 94–99.

5. Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. // Мед. новости. – 2008. – № 11. – С. 7–11.

6. Остроумова О.Д. // Рос. мед. журн. – 2001. – № 2. – С. 45–47.

7. Devereux R., de Simone G., Ganau A. et al. // J. Hypertension. – 1994. – Vol. 12. –P. 117–127.

8. Dubois D., Dubois F. // Arch. Intern. Med. – 1916. – Vol. 17. – P. 863–871.

9. Fratoll A., Parati G., Cuspidi C. et al. // J. Hypertension. – 1993. – Vol. 11. – P. 1133–1137.

10. Ganau A., Devereux R., Romoen M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1992. – Vol. 19. – P. 1550–1558.

11. Heart rate variability: Standarts of Measurement, Physiological Interpretation and Clinical Use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1045–1065.

12. Okabyashi J., Matsubayashi K., Doi J. // Hypertens. Res. – 1997. – Vol. 20, N 1. – P. 1–6.

Медицинские новости. – 2011. – №3. – С. 76–79.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.