Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее часто применяемым лекарственным средствам. Спектр показаний для назначения средств этой группы включает острые и хронические полиэтиологические воспалительные процессы, болевые синдромы, встречающиеся в практике врачей различных специальностей, вмешательства, направленные на предупреждение риска тромбообразования, полипоза и опухолей толстого кишечника. Это обусловлено уникальными свойствами НПВП, в том числе противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим и антиагрегационным [1,3].

История применения лекарственных веществ, обладающих свойствами НПВП, уходит в далекое прошлое. Еще 400 лет до нашей эры Гиппократ использовал препараты из коры ивы для облегчения болей во время родов и снижения температуры тела. В 1763 г. Э. Стон провел первое успешное клиническое испытание по лечению воспаления с использованием высушенной и измельченной коры ивы, применив ее у 50 больных с лихорадкой. В 1860 г. Ф. Хофман химическим путем синтезировал ацетилсалициловую кислоту, а в 1899 г. компания «Байер» выпустила ацетилсалициловую кислоту под коммерческим названием «аспирин». С этого времени началась эпоха использования НПВП в клинической медицине для лечения ревматоидного артрита (РА), остеоартроза (ОА), анкилозирующего спондилита (АС) и других заболеваний, сопровождающихся болевыми синдромами и воспалением.

Более 30 млн жителей земного шара ежедневно пользуются НПВП [25, 36]. В большинстве стран Восточной Европы 10% общей популяции и до 25% популяции пожилых людей используют НПВП для купирования артритических болей [28]. В Великобритании в 2002 г. было выписано более 18 млн рецептов на неселективные НПВП [41]. В США 17 млн жителей используют НПВП каждый день [16, 40]. Столь широкое применение лекарственных средств данной группы в клинической практике не могло не повлечь за собой интенсивные работы по изучению механизма действия, регистрации вида и количества побочных эффектов, факторов риска их развития и мер профилактики.

Представления о механизмах действия НПВП из года в год менялись. Более 30 лет назад были открыты ключевые механизмы действия НПВП, в основе которых лежит обратимая ингибиция основного фермента, регулирующего синтез простагландинов, – циклооксигеназы (ЦОГ) [13, 42, 43]. В дальнейшем была доказана роль простагландинов в регуляции ряда важнейших процессов, протекающих в организме человека, — эмбриогенеза, овуляции, беременности, костного метаболизма, роста и развития клеток нервной системы, репарации тканей, функции почек и ЖКТ, тонуса сосудов и свертывания крови, иммунного ответа и воспаления, клеточного апоптоза и открыто существование двух изоформ ЦОГ. Установлено, что образование изоферментов, выполняющих гомеостатические (физиологические) и патологические функции, связанных с различными классами простагландинов, принимающих участие в регуляции функций организма и развитии воспаления, контролируется различными генами. Гены, кодирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, расположены на разных хромосомах, имеют различную структуру, однако экспрессируемые ими ферменты имеют одинаковый молекулярный вес, равный 71 кДа [44]. Основные физиологические эффекты ЦОГ-1 связаны с цитопротекцией, активацией тромбоцитов, функцией почек, дифференцировкой макрофагов. Так же, как ЦОГ-2, изофермент контролирует образование простагландинов в очагах воспаления. Физиологическая активность ЦОГ-2 связана с контролем репродуктивной функции, функции почек, поджелудочной железы, процессов костного ремоделирования, сосудистого тонуса [26, 27, 45].

Схема образования простагландинов и точки действия НПВП представлены на рис. 1 (см. бумажную версию журнала).

Благодаря открытию изоферментов ЦОГ стали понятны причины формирования побочных эффектов НПВП, основное место среди которых занимали желудочно-кишечные. В многочисленных исследованиях, проведенных в конце ХХ в., было доказано, что неселективные НПВП повышают риск серьезных желудочно-кишечных расстройств (пептических язв с кровотечением или перфорацией). Установлено, что желудочно-кишечная токсичность проявляется при приеме как высоких, так и низких доз НПВП [32]. Неселективные НПВП увеличивают риск малых кишечных язв по сравнению с плацебо в 14 раз [4]. Пациенты, получающие НПВП, госпитализируются в связи с патологией желудочно-кишечного тракта в 2 раза чаще, чем не принимающие препараты данного класса [7].

Открытие двух изоформ ЦОГ также стало посылом к разработке новых форм лекарственных средств из класса НПВП, обладающих способностью преимущественно подавлять активность ЦОГ-2 — селективных ингибиторов ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид, набуметон, а в последующем — специфических ингибиторов ЦОГ-2 — коксибов. Различная активность со временных НПВП в отношении изоферментов ЦОГ позволила построить классификацию, основанную на избирательности воздействия препаратов на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Были выделены следующие группы лекарственных средств:

·         Неселективные ингибиторы ЦОГ (классические НПВП)

·         Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, набуметон).

·         Специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы — целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб)

·         Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).

В последующем был идентифицирован еще один изофермент— ЦОГ-3, локализующийся в клетках коры головного мозга, с влиянием на который связана обезболивающая активность простого анальгетика — парацетамола.

Создание подобной классификации не решало всех проблем, связанных с применением НПВП, поскольку селективность того или иного препарата, соотношение степени ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 определялось различными методами, и результаты их были достаточно противоречивыми. Для оценки специфичности ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 использовались методы с очищенными ферментами из различных тканей животных, рекомбинантные очищенные человеческие ферменты, препараты разрушенных клеток, цельные клетки, цельная кровь человека [30]. В соответствии с принятым консенсусом соотношение специфического ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 ингибиторами ЦОГ определяют в цельной крови [11]. Рис. 2 (см. бумажную версию журнала) иллюстрирует значения log (IC80 соотношения ЦОГ-1/ЦОГ-2), представленные в работе T.D Warner et al. [45].

В 1999 г. на фармакологическом рынке появился первый представитель коксибов — целекоксиб (целебрекс), выпущенный на рынок компанией " Pfizer-Pharmacia" как специфический ингибитор ЦОГ-2. В это же время на рынке появляются другие представители коксибов — рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб.

Появление препаратов данной группы сопровождалось своего рода эйфорией, так как до 1999 г. было зарегистрировано значительное количество осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, вызванных неселективными препаратами, блокирующими физиологические эффекты ЦОГ-1 [10, 21]. К 1999 г. в США было зарегистрировано около 100 тыс. госпитализаций и 16500 летальных исходов, обусловленных желудочно-кишечными осложнениями на фоне приема неселективных НПВП. В 1999—2001 гг. наблюдалась положительная динамика показателя госпитализаций из-за развития НПВП-гастропатии в связи с увеличением использования ингибиторов ЦОГ-2 и ингибиторов протонной помпы [37, 38].

Для оценки желудочно-кишечной безопасности коксибов проводится ряд многоцентровых исследований. Исследование VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Research) включало 8076 пациентов с РА и продолжалось 9 месяцев. Его цель — клиническая оценка желудочно-кишечных событий (гастродуоденальные перфорации или повреждения, включающие кровотечения и симптоматические гастродуоденальные язвы). Пациенты были разделены на две равноценные группы, получающие рофекоксиб (вайокс) в дозе 50 мг в день и напроксен 500 мг в день. Частота подтвержденных желудочно-кишечных событий 2,1 на 100 пациенто-лет была получена в группе рофекоксиба в сравнении с частотой 4,5 в группе напроксена (Р<0,001). Результаты исследования опубликованы в 2000 г. [9]. Количество пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) было значительно меньше среди получавших напроксен в сравнении с группой, получавшей рофекоксиб, — 0,1% против 0,4%. Уровень общей смертности и смертности от кардиоваскулярных причин был сходным в обеих группах. Характеристика исследования представлена в таблице. Выводы, сделанные при его оценке, предполагали наличие у рофекоксиба атерогенного эффекта и кардиопротективного эффекта у напроксена, который сравнивали с эффектом аспирина [12].

Почти одновременно в печати появляются данные о результатах исследования CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study), которое было сходно с исследованием VIGOR по количеству пациентов. 8059 больных, страдающих ОА и РА, получали целекоксиб в дозе 400 мг дважды в день, или ибупрофен в дозе 800 мг трижды, или диклофенак в дозе 75 мг дважды в день. Для профилактики сердечно-сосудистых событий используется аспирин в дозе 325 мг в день. Цель исследования CLASS была аналогична исследованию VIGOR. Длительность лечения у 57% больных составила 6 месяцев. По желудочно-кишечной безопасности целекоксиб достоверно превосходит неселективные НПВП (0,44% относительно 1,27% у ибупрофена (Р=0,04) и 1,40% против 2,91% у диклофенака (Р=0,02)). Не получено различий по частоте сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших целекоксиб и неселективные НПВП независимо от приема   аспирина, —0,9% в группе целе-брекса и 1% в группе НПВП. Среди пациентов, которые не получали терапии ацетилсалициловой кислотой, частота сердечно-сосудистых эпизодов также была сопоставимой — 0,5% в группе целекоксиба и 0,4% в группе НПВП [34]. 

Исследование АРС (Adenoma Prevention with Celecoxib) оценивало профилактические эффекты целекоксиба в отношении колоректальных аденом и включало 2035 пациентов. Оно было прекращено Национальным институтом здоровья (NIH) в среднем через 2,8—3,1 года. Причиной прекращения стало увеличение случаев кардиоваскулярных событий (сердечно-сосудистые смерти, инфаркты миокарда и инсульты) в группах, получавших целекоксиб в дозе 200 и 400 мг в день, до 2,3% и 3,4% относительно группы плацебо, где сердечно-сосудистые события выявлены у 1% (95% доверительные интервалы 0,9—5,5 и 1,4–7,8 соответственно) [39]. 

Следующее плацебо-контролируемое исследование PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps) включало 1561 пациента, которые получали 400 мг целекоксиба в день, в сравнении с группой плацебо. Исследование по профилактике полипоза кишечника продолжалось 33 месяца. В нем не было получено данных об увеличении числа сердечно-сосудистых событий в группе целекоксиба относительно группы плацебо за сходный период времени [14,19].  

Плацебо-контролируемое исследование целекоксиба ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial) включало 2400 добровольцев, средний возраст которых составил 70 лет. Обследуемые получали терапию напроксеном 220 мг в день или целекоксибом 200 мг в день. В этом исследовании значительное увеличение риска кардиоваскулярных событий отмечено в группе напроксена относительно группы плацебо; в группе целекоксиба достоверных отличий от группы плацебо по этому показателю не выявлено [29]. 

В настоящее время целекоксиб (целебрекс) относится к препаратам, эффекты которого изучены в большом количестве исследований. Рассмотрение их результатов не позволяло до 2005 г. дать однозначный ответ о кардиоваскулярной опасности целекоксиба и других специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Анализ исследований по кардиоваскулярной безопасности рофекоксиба привел к тому, что в 2004 г. препарат был отозван с фармацевтических рынков. После получения результатов исследований GABS-1 и GABS-2 были внесены существенные изменения в инструкции по применению вальдекоксиба (бекстра), в которых приводится информация о кардиоваску-лярном риске [17]. Позже, однако, этот препарат был также отозван с фармацевтического рынка, но уже по причинам, не связанным с сердечно-сосудистой безопасностью: оказалось, что при приеме вальдекоксиба риск фатальных кожных осложнений (синдром Стивенса—Джонсона) значительно превышает аналогичный риск при приеме традиционных НПВП и других коксибов.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах — 75—325 мг в день—используется как профилактическое средство у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском (острый ИМ, ИМ в анамнезе, инсульты или транзиторные ишемические атаки, нестабильная стенокардия, ангиопластика, мерцательная аритмия и др.) [5]. Применение аспирина с целью профилактики колоректальных опухолей (Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas) в дозах 81 мг и 325 мг в сравнении с плацебо показало, что нефатальные инфаркты и инсульты встречались чаще в группе аспирина, чем в группе плацебо [6].

Напроксен и другие НПВП часто использовались в группах сравнения в исследованиях эффективности и безопасности коксибов. После исследования CLASS появились работы об аспириноподобном кардиопротективном эффекте напроксена [9]. Однако результаты исследования ADAPT не только не подтверждают эти данные, но и демонстрируют большее число кардиоваскулярных осложнений при приеме напроксена в течение 3 лет относительно группы плацебо, что удивительно для препарата, блокирующего ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В обзорной статье W.W.Bolten [8] высказывается мысль, "что у наибольшего количества так называемых испытанных и хорошо изученных НПВП может ожидаться увеличение тромбогенного риска". Многочисленные исследования пытаются объяснить данный феномен особенностями фармакокинетических свойств, молекулярными различиями, неферментными механизмами, лежащим в основе атерогенного действия НПВП, соотношением степени блокады ЦОГ-2/ЦОГ-1. Высказывается точка зрения о сохранении риска развития первичного ИМ не только во время приема препаратов, но и через несколько недель после их отмены, что связывают с сосудистым ребаунд-эффектом [35]. 

На основании полученных и представленных в литературе данных формируются новые классификационные подходы, предлагающие подразделять препараты на НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ (коксибы), формируются новые принципы их применения в клинической практике [8]. 

Перед назначением НПВП или ингибиторов ЦОГ-2 необходимо оценить риск желудочно-кишечных и кардиоваскулярных осложнений. Риск желудочно-кишечных осложнений увеличивается у пациентов пожилого и старческого возраста, с язвенным анамнезом, общими тяжелыми заболеваниями, получающих глюкокортикостероидную и антикоагулянтную терапию.

Риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает при наличии ИМ в анамнезе, стенокардии, цереброваскулярных болезней, транзиторных ишемических атак, аортокоронарного шунтирования.

При отсутствии факторов риска могут быть использованы традиционные НПВП (А). При наличии сердечно-сосудистых факторов риска могут применяться НПВП в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты; добавление ингибиторов протонной помпы в этих случаях уменьшает риск желудочно-кишечных осложнений (В). При наличии желудочно-кишечных факторов риска могут быть использованы ингибиторы протонной помпы в дополнение к НПВП или ингибиторам ЦОГ-2. Однако ингибиторы протонной помпы не уменьшают риска поражения нижних отделов желудочно-кишечного тракта, вызываемого НПВП (С). При наличии факторов риска желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений используется схема назначения НПВП или ингибиторов ЦОГ-2 в сочетании с ингибиторами протонной помпы и низкими дозами аспирина.

Доказательная база применения ингибиторов ЦОГ-2 и, в частности, целекоксиба (целебрекса) постоянно расширяется. На конференции Американского колледжа ревматологии (ACR) в 2005 г. были представлены результаты метаанализа 41 рандомизированного клинического испытания, объединившего 44 300 пациентов, получавших целекоксиб (целебрекс) в капсулах в сравнении с НПВП или плацебо. Не получено достоверных отличий по количеству инсультов у пациентов, получавших целекоксиб, относительно плацебо, и выявлено значительно больше таких пациентов среди получавших НПВП в сравнении с целекоксибом. Сердечных событий было больше в группе, получавшей целекоксиб, относительно НПВП, однако статистически эти данные были недостоверными. При метаанализе сердечно-сосудистых событий на фоне приема целебрекса FDA в феврале 2005 г. было сделано заключение, что высокий риск кардиоваскулярных осложнений может быть присущ всем НПВП. FDA потребовала от всех производителей НПВП пересмотреть рекомендации по их использованию и включить в инструкции по применению данные о наличии желудочно-кишечных и кожных осложнений и потенциальном сердечном риске.

Две ведущие организации мира по контролю за лекарственными средствами для людей — FDA и EMEA в первой половине 2005 г. приняли рекомендации по применению ингибиторов ЦОГ-2. В рекомендациях EMEA указывается, что использование ингибиторов ЦОГ-2 противопоказано пациентам с хронической сердечной недостаточностью (NYHA II—IV), ус-тановленной ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями; указывается на необходимость приема препаратов максимально короткий период [15]. FDA провела голосование по поводу сохранения на рынке ряда лекарственных средств, относящихся к классу ингибиторов ЦОГ-2. Результаты голосования: одобрение целебрекса (целе-коксиб): за — 31, против —1; бекстра (вальдекоксиб)—17 к 13, 2 воздержались; вайокс (рофекоксиб) — 15 к 15 [24]. 

В апреле 2005 г. приняты рекомендации FDA, в которых указывается, что все выписываемые НПВП, включая целебрекс, должны иметь в аннотациях указания на риск кардиоваскулярных событий и желудочно-кишечных кровотечений; аннотации ко всем безрецептурным формам НПВП должны быть пересмотрены и включать более специфическую инфор-мацию о потенциальном кардиоваскулярном и желудочно-кишечном риске [18]. 

Выполнение рекомендаций FDA можно проследить на примере наиболее распространенного в мире и Республике Беларусь представителя коксибов — целекоксиба (целебрекса). Инструкция по использованию препарата целебрекс ("Pfizer") была одобрена FDA в июле 2005 г. и также утверждена МЗ РБ. В настоящее время она включает четыре показания для применения: симптоматическая терапия воспаления и болей при ОА и РА; лечение острой боли; лечение первичной дисменореи; нейтрализация и сокращение количества аденоматозных колоректальных полипов, которые могут привести к развитию колоректального рака у пациентов с семейным аденоматозным полипозом.

Раздел "Противопоказания" содержит позиции, связанные с гиперчувствительностью к целекоксибу или любому другому компоненту препарата, гиперчувствительностью к сульфаниламидам, развитием приступов астмы, крапивницы или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты либо НПВП, включая коксибы, лечение послеоперационной боли у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования.

В разделе "Особые предостережения и особые меры предосторожности" в соответствии с рекомендациями FDA выделены рубрики, посвященные сердечно-сосудистым эффектам, влиянию на желудочно-кишечный тракт, почки, печень, анафилактические и кожные реакции и ряд других.

В настоящее время EMEA (European Medicines Agency) изучает новые данные о кардиоваскулярных, желудочно-кишечных и кожных побочных эффектах НПВП. Окончательные результаты этого анализа будут опубликованы.

По-видимому, в истории клинического применения НПВП и ингибиторов ЦОГ-2 будет написано еще много новых страниц. Время и научные исследования определят место каждого из них в клинической практике. Пока же на основании представленных в литературе результатов необходимо внедрять международные рекомендации в реальную клиническую практику.

Литература 

1.       Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний.— М.: М-СИТИ, 1996.

2.       Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. //Терапевт. архив.— 1998.—N5. —С. 8—14.

3.       Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний /Под ред. В. А. Насоновой, Е. Л. Насонова. — М., 2003.

4.       Alison M.C., Howatson A.G., Torrance C.L. et al. // New Engl. J. Med.— 1992. — V. 327— P.749—754.

5.       Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of anti-platelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients// BMJ. — 1994. —V.308.— P.81—106.

6.       Baron J.A., Cole B.F., Sandler R.S. et al. // New Engl. J. Med. — 2003.—V.348.—P.891—899.

7.       Blower A., Brooks A., Fenn G.C. et al. //Aliment. Parmacol. Ther.—1997. —V.11—Р.283—291.

8.       Bolten W.W. // Ann. of Rheum. Diseases.— 2006.— V.65.—P.7—13.

9.       Bombardier C., Reicin A., Shapiro D. еt al. // New Engl. J.Med.— 2000.—V. 343.—P.1520—1528.

10.     Brooks P. M. // Med. J. Austr.—1988.—V.148.—Р. 248—251.

11.     Brooks P., Emery P., Evans J.F.// Rheumatology.— 1999.—V.38.—Р.779—788.

12.     Capone M.L., Tacconelli S., Scuilli M.G. et al. //Circulation.— 2004.— V.109.—Р.1468—1471.

13.     De Witt D. L., Smith W.L. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.—1988.—V. 85.—Р. 1412—1416.

14.     EMEA. Statement on celecoxib (Press release, Doc. Ref: EMEA /205831 /2004) 2004(cited 9 January 2005) Available from: http: //www. emea. eu. int /htms/ hotpress/ h20583104. htm, accessed 4 October 2005).

15.     European Medicine   Agency Public Statement. European Medicine announces regulatory action on COX—2 inhibitors. Februaru 17, 2005. Available at http:// http://www.emea.eu.in/htms/hotpress/d62.75705htm. Accessed April 20,2005.

16.     Everts B., Wahrnborg P., Hedner T. // Clin. Rheumatol.— 2000.—V. 19— Р.331—334.

17.     FDA. Bextra label update with boxed warning concerning severe skin reaction and warning regarding cardiovascular risk (Talk Paper T04—56) 2004 (cited 9 January 2005). Available from: http: //www. fda.gov/bbs /topics / ANSWERS/2004/ ANS01331. htm,accesed 4 October 2005).

18.     FDA News. FDA announces series of changes to the class of marketed nonsteroidal anti—inflammatory drugs (NSAIDs). Available at: http: //www.fda.gov /bbs/topics/news/2005/NEW01171.htmi. Accessed April 20, 2005.

19.     FDA. Statement on the halting of a clinical trial of the cox—2 inhibitor Celebrex.2004 (cited 9 January 2005) Available from: http: //www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/NEWO1144.html, accesed 4 October 2005.

20.     Fleischmann R., Iqbal I., Slobodin G. // Expert. Opin. Pharmacother.— 2002.— V. 3 (10).— Р.1501—1512.

21.     Henry D., Lim Y., Garsia Rodriges L.A. et al.// Brit. Med. J.—1996.— V. 312.—1563—1566.

22.     http://www.emea.eu.int/Doc.Ref. /EMEA 303099/2005.

23.     http://www.emea.eu.in/htms/hotpress/d62.75705htm. Accessed April 20, 2005.

24.     Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. Summary minutes Available at http:// fda. Gov /ohms /dockets/ ac /05/ minutes /2005—4090M1_Final. htm. Accessed April 22, 2005.

25.     Lawrence R. C., Helmick C.G., Arnett F.C. et al. // Arthritis Rheum.— 1998.—V. 41.—Р. 778—779.

26.     Masferrer J. L., Zweifel B.S., Seibert T., Needleman P. // J. Clin. Invest.— 1990.—V.86.—Р.1375—1379.

27.     Meade F.A., Smith W.L.,De Witt D.I. //J. Biol. Chem. — 1993. — V. 268. —Р. 6610—6614.

28.     Moore R.A. // Rheumatology.— 2002.—V.41 (Suppl.1).—Р.7—15.

29.     NIH. Use of non-steroid anti-inflammatory drugs suspended in large Alzheimer’s disease prevention trial.2004 (cited 9 January 2005) Available from:http://www.nih.gov/news/pr/dec2004/od—20htm, accessed 4 October 2005).

30.     Pariet M., Van Ryn J. // Inflamm. Res.—1998.— V.47.—Р. S93—S101.

31.     Penning T.D., Talley J.J., Bertenshaw S.R. et al.// J. Med. Chem.—1997.—V.40.—Р.1347—1365.

32.     Perez G.S., Garsia Rodriges L.A., Raiford D.S. //Epidemiology.—1997.—N 8.—Р.18—24.

33.     Schotte H., Schluter B., Wileke P. et al. // Rheumatology.— 2004.—N 43.—Р.960—964.

34.     Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. //JAMA.— 2000.—N 284.—Р.1247—1255.

35.     Singh G. // Amer. J. Med. —1998.—V.105.—Р.31S—38S.

36.     Singh G.// Amer. J. Ther.—2000.—N 7.—Р.115—121.

37.     Singh G., Triadafilopoulos G.// J. Rheumatol.—1999.— V.26 (Suppl.).—P. 18—24.

38.     Singh G., Mital A., Triadafilopoulos G. Age — adjusted hospitalization rates for complicated gastric and duodenal ulcers in the US: have COX-2 inhibitors and PPIs made any difference. Digestive Disease Week. May 15—20, 2004, New Orlean.

39.     Solomon S.D., McMurray J.J.V., Pfeiffer M.A. et al. // New Engl. J. Med.— 2005.— V.352.—Р.1071—1080.

40.     Simon L.S.,Lipman A.G.,Jacox A.K. et al.   Clinical Guideline No2: Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis. Glenview, IL; American Pain Society.

41.     Taylor Nelson Sofres`Healthcare. Script count. 2002.

42.     Vane J., Botting R. //The FASEB J.— 1987.— V.1:—Р.89—96.

43.     Vane J. R. // Nat. New Biol.—1971.—N 231.—Р.232—239.

44.     Wang L.H., Hajibeigi A., Xu X.M. et al. // Biochem. Byophys. Res. Commun.— 1993.—V.190.—Р.406—411.