Effectiveness, safety and tolerance of home-produced atorvastatin (Lipromak-LF) in patients with coronary heart disease in the outpatient setting

Siluyanov V.V.

Ведущее место в мире в структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Основной причиной развития данной патологии является атеросклероз коронарных артерий. Риск развития атеросклероза существенно увеличивается при наличии различных факторов риска, к числу которых относятся немодифицируемые (мужской пол, пожилой и старческий возраст, наследственность, расовые и этнические особенности) и модифицируемые (курение, сахарный диабет, избыточный вес, дислипидемия). Нарушение липидного обмена, имеющее исключительно большое значение, выражается в увеличении содержания общего холестерина (ОХ), увеличении холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), высоком уровне триглицеридов (ТГ) и снижении холестерина высокой плотности (ЛПВП).

Во многих проведенных крупномасштабных исследованиях показано, что концентрация в плазме крови общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, ТГ коррелирует с уровнем смертности от ишемической болезни сердца. При гиперхолестеринемии риск сердечно-сосудистой смерти возрастает в 1,6 раза, а при сочетании дислипидемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями может увеличиваться в 6 раз [1]. Существует прямая зависимость между повышенным уровнем общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови и смертностью от ИБС.

В то же время показано, что при значительном (на 25–35%) снижении уровня липопротеидов низкой плотности происходит снижение риска смерти, причем этот эффект не зависит от исходного уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности [2, 3]. Доказано, что снижение уровня ОХ в крови на 10% уменьшает смертность от ишемической болезни сердца на 38% [3]. Снижение концентрации ЛПНП на 30% приводит к уменьшению риска инфаркта миокарда на 33%, мозгового инсульта – на 29%, сердечно-сосудистой смерти – на 28%, общей смертности – на 22%, объема атеромы – на 3% [4]. Снижение уровня липопротеидов низкой плотности в крови на 1 ммоль/л предотвращает развитие основных коронарных событий у каждого пятого пациента, а при большем снижении (например, на 2 ммоль/л) – у каждого второго [5].

В настоящее время лидирующее место в коррекции дислипидемии и лечении атеросклероза и его осложнений занимают ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А редуктазы – статины. В лечении и профилактике атеросклероза статины являются препаратами первого выбора, поскольку они эффективно снижают содержание липопротеидов низкой плотности, атерогенные ТГ и повышают липопротеиды высокой плотности, имеют большую доказательную базу клинической пользы, снижая риск развития атеросклеротических заболеваний и их осложнений, замедляют формирование атеросклеротической бляшки и положительно влияют на несердечную патологию.

Одним из наиболее распространенных и изученных препаратов из группы статинов является аторвастатин. Это полностью синтетический статин – дериват пироллгептановой кислоты. Первое сообщение об успешном клиническом применении аторвастатина появилось в научной литературе в 1995 г. [6]. В течение последующих 15 лет этот статин 3-го поколения был хорошо изучен в рандомизированных клинических исследованиях с «суррогатными» и «твердыми» конечными точками. Эффективность аторвастатина по влиянию на сердечно-сосудистые осложнения доказана во многих клинических исследованиях: ASAR, MIRACL, ASSET, WATCH, GREASE и это позволяет рекомендовать его широкое применение как у больных ИБС, так и у лиц с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дислипидемией, таких как артериальная гипертензия (исследование ASCOT-LLA) и сахарный диабет     2-го типа (САRDS) [7].

Гиполипидемическая активность аторвастатина также изучалась во многих сравнительных исследованиях, наиболее известное из которых – CURVES (Comparative dose efficacy study of atorvastatin, versus simvastanin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hyperchоlesterinemia) – было проведено в США в середине 1990-х годов [8]. В данном исследовании при применении аторвастатина в суточной дозе 10–40 мг было достигнуто дозозависимое снижение уровня ЛПНП на 38–51%.

Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется достаточно быстро – в течение первых двух недель приема (на 80% от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы препарата [8]. Уже первоначальная доза аторвастатина (10 мг) позволяет достигнуть значимого для улучшения клинического течения ИБС снижения (не менее чем на 30%) уровня липопротеидов низкой плотности [9]. Начальная доза аторвастатина 10 мг эквивалентна 20 мг симвастатина, 40 мг правастатина и ловастатина и 80 мг флувастатина, что указывает на предпочтительно использование аторвастатина для лечения атерогенных дислипидемий в клинической практике [10].

Высокая гиполипидемическая активность аторвастатина приводит к тому, что при его назначении в кратчайшие сроки (через 92 дня) у большинства больных ишемической болезнью сердца (89%) достигаются целевые уровни (менее 2,5 ммоль/л) липопротеидов низкой плотности по сравнению с другими статинами (через 176 дней у 80% больных на фоне приема симвастатина, через 342 дня – у 50% на фоне приема правастатина и через 329 дней – у 61% на фоне приема флувастатина) [11].

Аторвастатин более интенсивно снижает уровень ТГ по сравнению с другими статинами: при приеме 40 мг уровень ТГ снижается на 32%, в то время как симвастатин снижает этот показатель на 15%, правастатин – на 10%, ловастатин – на 2%, флувастатин – на 13% [8]. При наличии гипертриглицеридемии уровень ТГ снижается в большей степени (от 30% в дозе 5 мг до 46% в дозе 80 мг/сут) [12]. Лечение аторвастатином приводит к повышению уровня ЛПВП на 12–15% при приеме доз от 2,5 до 20 мг [13], причем у лиц с низкой концентрацией ЛПНП происходит более интенсивное его повышение [14].

В реальной клинической практике ограничение применения статинов часто связано с высокой стоимостью оригинальных препаратов. Частичное решение проблемы заключается в использовании качественных дженериков – воспроизведенных копий оригинальных препаратов, стоимость которых значительно ниже оригинала. Одним из дженериков аторвастатина в настоящее время является первый отечественный препарат «Липромак-ЛФ» (производство СООО «Лекфарм», г. Логойск, Республика Беларусь).

Проведение кратковременных клинических исследований с использованием статинов-дженериков способствует более широкому внедрению этих лекарственных препаратов в клиническую практику, поскольку позволяет оценить их реальную эффективность, переносимость и безопасность.

Цель данного исследования – изучение метаболической и клинической эффективности, переносимости и безопасности препарата «Липромак-ЛФ» у больных ишемической болезнью сердца в амбулаторных условиях.

Материалы и методы

Проведено открытое проспективное исследование без изменения дозы препарата, в которое были включены 35 пациентов с документированной ишемической болезнью сердца. Среди них было 16 мужчин и 19 женщин, средний возраст составил 52,6 ± 12,6 лет. 20 человек (57%) перенесли инфаркт миокарда различной давности. У 26 пациентов (70%) была артериальная гипертензия (АГ) 2–3-й степени с длительностью заболевания 10,2 ± 7,6 лет. У 6 больных (17%) имела место мерцательная аритмия (постоянная форма – в 2 случаях, пароксизмальная – в 4). Два человека (5,7%) перенесли операцию аортокоронарного шунтирования, 1 больной (2,8%) имел в анамнезе ишемический инсульт, 12 пациентов (34,2%) страдали сахарным диабетом 2-го типа, 26 больных (74,2%) имели ожирение 1–2-й степени.

Критерии исключения из исследования:

– лечение в течение менее чем 1 мес. любыми гиполипидемическими препаратами;

– аллергические реакции на прием статинов;

– перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 3 мес.;

– выраженное нарушение функции почек (уровень креатинина более 0,130 ммоль/л);

– наличие гиперферментемии любой этиологии (уровень аланинаминотрансаминазы (АЛТ) и аспартатаминотрансаминазы (АСТ) в 2 раза выше по сравнению с нормой);

– повышение содержания креатинфосфокиназы (КФК) в 2 раза по сравнению с нормой;

– повышение уровня ТГ выше 4,6 ммоль/л;

– перенесенные оперативные вмешательства в последние 3 мес.

По поводу основного заболевания пациенты получали следующие препараты: ингибиторы АПФ – 30 человек (85,7%), бета-блокаторы – 22 пациента (62,8%), антагонисты кальция – 8 больных (22,8%), вазоактивные диуретики – 16 человек (45,7%), антиагреганты – 34 пациента (97,1%).

В период исследования в дополнение к получаемой по поводу основного заболевания терапии назначался «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг. Оценку гиполипидемического эффекта препарата, а также динамику других биохимических показателей (билирубин, мочевая кислота, аспартатаминотрансаминазы, аланинаминотрансаминаза, КФК, креатинин) оценивали исходно, через 1 и 3 мес.

Для исследования показателей липидного спектра кровь брали утром натощак из локтевой вены. Уровень общего холестерина, ТГ, ЛПНП определяли на аппарате SOLAR наборами реактивов отечественного производства. Содержание липопротеидов низкой плотности вычисляли по формуле W. Friedwald (1972): ЛПНП = ОХ – (ЛПНП + ТГ/2,2). Уровень липопротеидов очень низкой плотно­сти (ЛПОНП) рассчитывали по формуле: ЛПОНП = ТГ/2,2. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле А.М. Климова: ИА = (ОХ – ЛПВП)/ЛПВП.

Целевыми уровнями липидов в ммоль/л считались следующие значения: ОХ <4,5; ЛПНП <2,5; ЛПОПН <0,65; ТГ <1,5; ЛПВП >1,15.

При статистической обработке полученных данных использовались методы вариационной статистики и определялись следующие статистические показатели: М-максимальное значение, м – минимальное значение признака, sigma – cреднее отклонение признака. Результаты представлены в виде М ± м. По результатам вычислений всех показателей рассчитывали t-критерий Стъюдента для определения статистических достоверных различий параметров в группах сравнения. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

В данной работе у исследуемых пациентов отмечался достаточно высокий уровень общего холестерина и ЛПНП (более 6 и 4 ммоль/л соответственно), что могло повлиять на выраженность гиполипидемического эффекта. Динамика показателей липидного спектра на фоне лечения препаратом «Липромак-ЛФ» приведена в табл. 1.

Таблица 1. Динамика показателей липидного спектра у больных ИБC в процессе лечения препаратом «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг (n = 35)

* р < 0,05 по сравнению с исходными показателями.

Из данных табл. 1 видно, что прием препарата «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг в течение 1 мес. привел к достоверному снижению уровня общего холестерина на 24,5%, ЛПНП – на 36,7%, ЛПОНП – на 17,3%, ТГ – на 16,8%, ИА – на 37,7%. Уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 9,2%.            В дальнейшем происходило умеренное снижение содержания атерогенных липидов и через 3 мес. уровень общего холестерина достоверно снизился на 27,5%, ЛПНП – на 37,4,%, ЛПОНП – на 22,7%, ТГ – на 22,9%, ИА – на 47,8%. Содержание ЛПВП возросло на 11,1%.

Важнейшим компонентом любой гиполипидемической терапии является динамика липопротеидов низкой плотности в процессе лечения, поскольку современный подход к коррекции коронарного атеросклероза – это интенсивное снижение уровня липопротеидов низкой плотности. Существующая прямая зависимость между концентрацией липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови и смертностью от ИБС, а также частотой острых коронарных событий диктует необходимость значительного снижения липопротеидов низкой плотности. Только агрессивное снижение липопротеидов низкой плотности сопровождается одновременным снижением риска смерти, причем этот эффект не зависит от исходного уровня ЛПНП [2]. Поэтому основной целью гиполипидемической терапии у больных атеросклерозом является снижение именно липопротеидов низкой плотности. В данном исследовании содержание ЛПНП к концу 3-го месяца терапии снизилось на 37,4%. Целевой уровень ЛПНП был достигнут у 30 больных (85,7%). У 4 пациентов целевой уровень липопротеидов низкой плотности не был достигнут, но их содержание уменьшилось более чем на 10%. У одного больного (2,8%) концентрация липопротеидов низкой плотности снизилась менее чем на 10% (на 6%).

Концентрация липопротеидов высокой плотности достоверно повысилась на 9,2% через 1 мес. и на 11,2% через 3 мес. приема препарата «Липромак-ЛФ».

Аторвастатин считается одним из наиболее эффективных статинов для снижения уровня ТГ. В настоящем исследовании содержание ТГ к концу 3-го месяца терапии снизилось на 22,9%. ИА за 3 мес. уменьшился на 47,8%.

Полученные данные о применении «Липромака-ЛФ» в дозе 20 мг/сут частично сопоставимы с результатами других исследований с оригинальным аторвастатином с аналогичными дозировками. Так, в исследовании GREACE у пациентов с ИБС, получавших в среднем 24 мг оригинального аторвастатина в сутки (82% получали 20 мг), снижение липопротеидов низкой плотности составило 46%, общего холестерина – 36%, а повышение липопротеидов высокой плотности – 7%; 95% больных достигли целевого уровня липопротеидов низкой плотности [15].

Безопасность проводимой терапии контролировалась клинически (осмотр пациентов при каждом визите и подробный опрос на предмет появления новых жалоб и симптомов) и лабораторными исследованиями (определение содержания ферментов АСТ, аланинаминотрансаминазы, КФК, а также билирубина, мочевины, креатинина, мочевой кислоты). Динамика данных показателей приведена в табл. 2.

Таблица 2. Динамика биохимических показателей крови у пациентов с ИБС в процессе лечения препаратом «Липромак-ЛФ»

Как видно из данных табл. 2, в процессе лечения препаратом «Липромак-ЛФ» достоверных изменений исследуемых показателей по сравнению с исходными не выявлено. Однако, учитывая небольшое число наблюдений (n = 35), динамика этих показателей была проанализирована у каждого пациента. Повышение уровней аланинаминотрансаминазы, аспартатаминотрансаминазы при лечении статинами может наблюдаться у 0,5–1,5% больных [16]. В данном исследовании бессимптомное повышение аспартатаминотрансаминазы в 1,5 раза и аланинаминотрансаминазы в 1,5 раза имело место у 2 больных. Повышение КФК в 1,5 раза было зарегистрировано у 2 человек. Повышение уровня мочевой кислоты было выявлено у 2 пациентов. Уровень билирубина на 50% выше верхней границы нормы после 1 мес. лечения был зарегистрирован у 2 больных. Следует отметить, что к концу 3-го месяца лечения повышенных значений билирубина не отмечалось. Изменений содержания мочевины и креатинина не было зарегистрировано ни в одном случае.

Статины обычно хорошо переносятся, но в единичных случаях их прием может сопровождаться определенными побочными эффектами. Данные о субъективнoй переносимости лечения приведены в табл. 3.

Таблица 3. Субъективная переносимость терапии препаратом «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг

В случаях возникновения болей в правом подреберье и икроножных мышцах лабораторные показатели у данных пациентов оставались в норме. Следует отметить, что вышеуказанные симптомы носили умеренно выраженный характер и ни в одном случае не потребовалась отмена препарата.

Таким образом, препарат отечественного производства «Липромак-ЛФ» (аторвастатин, СООО «Лекфарм») в суточной дозе 20 мг обладает отчетливой гиполипидемической активностью у пациентов с ишемической болезнью сердца. Препарат обладает хорошей переносимостью и безопасен при длительном применении у данной категории больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. // Кардио-васкуляр. терапия и профилактика. –2005. – № 4. – С. 4–9.

2. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals:a randomized placebocontrolled trial // Lancet. – 2002. – № 360. – Р. 7–22.

3. Морозов С.Ю. // Рус. мед. журн. – 2009. – № 8 (347). – С. 606–609.

4. Бубнова М.Г. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. – 2007. – № 6. – С. 75–82.

5. Baigent C., Keech A., Klarney P.M. et al. // Lancet. – 2005. – № 366. – Р. 1267–1278.

6. Nawrocki J.W. ,Weis S. R., Davidson M.N. et al. // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. – 1995. – № 78. – Р. 678–682.

7. МареевВ.Ю., БеленковЮ.Н., ОгановР.Г., Жа -гарБ.Б. // Кардиология. – 2008. – № 11. – С. 1–9.

8. Jones P., Kafonek S., Laurora I. et al. // Am. J. Card. – № 81 (3). – Р. 583–587.

9. Naron D.J., Fazio S., Linton Mac R.F. // Circulation. – 2000. – № 101. – Р. 207–213.

10. БубноваМ.Г. // Кардиология. – 2004. – № 8. – С. 96–104.

11. Smith D.G., Lestie S.J., Szucs T.D. et al. // Clin. Drug Invest. – 1999. – № 17. – Р. 185–193.

12. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein R.J. et al. // Jama. – 1996. – № 275. – Р. 128–133.

13. Naoumova R., Dunn S., Rallidis A. et al. // J. Lipid Res. – 1997. – № 35. – Р. 1496–1500.

14. Бубнова М.Г., Аронова Д.М., Перова Н.В. // Сахарный диабет. – 2003. – № 360. – С. 722.

15. AthyrosV.G., MosesE., PapageorgiouA.A. et al. // AJKD. – 2004. – № 43. – Р. 589–599.

16. Малышев П.П., Рожкова Т.А., Каминная В.И., Кухарчук В.В. // Фарматека. – 2008. – № 20. – C. 1–13.

Медицинские новости. – 2011. – №2. – С. 87-90.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.