Ponomaryov V.V., Zharikova A.V..

Neuroprotective effect of Tiocetam in Parkinson’s disease

Неврологические нарушения при онкогематологических заболеваниях (ОГЗ) относятся к числу вторичных поражений нервной системы. Они объединяют различные по механизмам развития и локализации патологические состояния нервной системы, связанные с опухолевыми заболеваниями системы крови. Онкогематологические заболевания  составляют 3% всех новообразований у взрослых и 36,6% у детей [4, 13, 18]. История изучения данной проблемы насчитывает более 160 лет: в 1845 г. Р. Вирхов впервые описал хронический миелолейкоз. Значительный прогресс в исследованиях достигнут за последние 10–15 лет, стало известно огромное количество научных фактов, радикально изменивших фундаментальные представления об онкогематологических заболеваниях. Полученные с помощью современных молекулярно-генетических методов новые данные позволили объяснить хромосомные механизмы развития этой патологии, изменились взгляды на ее патогенез, иными стали терапевтические подходы. Однако, несмотря на существенные достижения, ряд вопросов диагностики и выбора лечебной тактики при ОГЗ окончательно не решен. Больные нередко оказываются в поле зрения не только неврологов и гематологов, но и врачей других специальностей (нейрохирургов, терапевтов).

Присоединение неврологической симптоматики к основным симптомам онкогематологических заболеваний значительно усугубляет тяжесть состояния больных и влияет на исход [4–6]. Наблюдается неуклонный рост частоты неврологических осложнений химиотерапии (ХТ), в основном обусловленный интенсификацией противоопухолевого лечения и широким использованием нейротоксичных цитостатиков [16]. Увеличение продолжительности жизни при ОГЗ способствует проявлению токсических эффектов химиотерапии [12, 16, 20].

Выделяют три основных типа развития неврологических нарушений при ОГЗ. Как правило, поражение нервной системы развивается остро или подостро на фоне ярких клинических проявлений онкогематологических заболеваний (общей слабости, повышения температуры до субфебрильных цифр, увеличения периферических лимфатических узлов, гепатоспленомегалии и гиперлейкоцитоза в периферической крови). При втором типе развития (встречается значительно реже) неврологическая симптоматика предшествует клинической картине онкогематологических заболеваний. Третий тип: поражение нервной системы возникает спустя 1–3,5 года после лечения ОГЗ (в том числе аллотрансплантации костного мозга) в стадии костномозговой ремиссии [13, 23]. Патоморфологические нарушения при ОГЗ обычно связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками и (или) инфильтрацией ими различных отделов нервной системы [4–6]. Наиболее типичные изменения – формирование лейкемических инфильтратов, а также демиелинизация, астроцитоз, глиоз [23].

Поражение нервной системы встречается при всех видах лейкозов, однако чаще (в 40–65% случаев) – при лимфобластных лейкозах [19]. При миелобластных лейкозах неврологические проявления встречаются реже, преобладая при рецидивах заболевания [13]. По мнению R. Walker, лейкоз может поразить нервную систему в любом месте и при любом течении болезни [28]. Поражение центральной нервной системы при лейкозах (нейролейкемия) обычно носит метастатический характер, что доказано прямыми методами хромосомного анализа, выявившего в бластных клетках цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) те же изменения хромосомного набора, что и в клетках костного мозга [13]. При разрушении мягкой мозговой оболочки лейкемические инфильтраты могут проникать в вещество головного и спинного мозга. По данным F. Garzuly et al., церебральные лейкемические очаги встречаются при миелобластных лейкозах в 12 раз чаще. Инфильтраты твердой мозговой оболочки, спинномозговых корешков и периферических нервов преобладают при лимфобластных лейкозах [22].

Нейролейкемия характеризуется прежде всего менингеальным и гипертензивным синдромами. У больных отмечаются распирающая головная боль, тошнота и рвота по утрам, отек дисков зрительных нервов, ригидность затылочных мышц, синдром Кернига [5]. Реже наблюдаются диплопия, слабость лицевой мускулатуры, другие признаки поражения черепных нервов [5]. В ЦСЖ обычно обнаруживают цитоз с преобладанием бластов. Обнаружение всего 1 атипичной клетки в 1 мкл ЦСЖ означает, что в ЦНС находится уже 10⁵ бластных клеток [11]. Классический диагностический критерий нейролейкемии – обнаружение бластных клеток в цитопрепарате ЦСЖ при цитозе > 5 в 1 мкл (кл/мкл), сопровождающееся неврологической симптоматикой [21]. Лейкемическое поражение ЦНС может протекать бессимптомно и ЦСЖ бывает нормальной, но затем развивается острая неврологическая патология [25]. В таких ситуациях при компьютерной томографии головного мозга может обнаруживаться очаговое поражение вещества мозга [4]. У 50% больных без клинических проявлений нейролейкемии с нормальной ЦСЖ при морфологическом исследовании выявляется лейкозная инфильтрация оболочек головного мозга [4]. В 20% случаев при онкогематологических заболеваниях имеют место интракраниальные геморрагии (субдуральные, эпидуральные и внутримозговые гематомы) [24] или инфаркты мозга, развитие которых связано с тромбоцитопенией, лейкостазами, гипергомоцистеинемией или коагулопатией [15]. Могут наблюдаться мозжечковые симптомы паранеопластического характера за счет избыточной продукции цитокинов и активаторов плазминогена [16, 17].

Поражение периферической нервной системы при лейкозах также встречается. Оно может быть связано с самим заболеванием или с осложнениями терапии [10, 12, 16]. На вероятность развития невропатий у пациентов с лейкозами влияют возраст пациентов, обусловливающий изменение фармакокинетики химиопрепаратов, сопутствующие заболевания, предшествующее поражение периферических нервов за счет сахарного диабета, хронической интоксикации алкоголем и др. [10, 16]. Невропатии наблюдаются почти у половины больных, но только у 5–10% из них имеют грубую клиническую симптоматику, выражающуюся в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях, мышечной слабости, онемении конечностей или нейропатической боли [2, 5, 6]. Инфильтрация бластными клетками периферических нервов при лейкозах проявляется разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями в конечностях с формированием картины сенсомоторной аксональной полиневропатии или поражением черепных (чаще лицевого, тройничного, отводящего) нервов [10]. Иногда такая патология напоминает синдром Гийена – Барре [10, 12, 26]. При хроническом лимфолейкозе описаны случаи сенсомоторной полиневропатии, связанной с IgM-антиганглиозидными антителами, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественной мононевропатии, связанные с васкулопатией или инфильтрацией спинномозговых корешков и нервных стволов [10, 13]. Демиелинизирующая полиневропатия у больных с парапротеинемиями (моноклональная гаммапатия, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема) часто бывает обусловлена секрецией иммуноглобулинов, способных взаимодействовать с миелин-ассоциированным гликопротеином [10].

Онкогематологические заболевания сопровождаются такими серьезными осложнениями, как бактериальные, грибковые и вирусные менингиты и менингоэнцефалиты, обусловленные миелотоксическим агранулоцитозом [7]. Для ОГЗ также характерно развитие анемического синдрома, как проявление самого заболевания и как осложнение химиотерапии. Анемический синдром может сопровождаться дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты с развитием гипергомоцистеинемии, которая является одним из факторов развития деменции и может стать одной из причин развития когнитивных нарушений [9]. Описаны случаи развития прогрессирующей лейкоэнцефалопатии при хроническом лимфолейкозе на фоне аутоиммунной гемолитической анемии [27].

Основная причина неврологических осложнений при множественной миеломе (ММ) – прямое повреждение нервной системы опухолевыми клетками [2]. Большинство вариантов множественной миеломе отличается выраженной тенденцией к очаговому опухолевидному росту. Пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного вещества [2, 6]. В первую очередь деструктивные процессы развиваются в плоских костях, позвоночнике и своде черепа с развитием оссалгического синдрома. При прогрессировании болезни нарастает разрушение костей с прорастанием опухолевого инфильтрата из позвоночника, ребер или мягких тканей паравертебрального пространства в спинномозговой канал [2]. В дебюте множественной миеломы часто встречается болевой синдром в позвоночнике, положительные симптомы натяжения в сочетании с чувствительными нарушениями, эпизодическое недержание мочи, преходящая дисциркуляторная ишемическая миелопатия. У 10% пациентов развивается компрессионно-спинальный синдром различного уровня с нижним парапарезом или параплегией, с нарушением функции тазовых органов [6]. Мышечную слабость, потерю чувствительности и нарушение функций тазовых органов следует рассматривать как предвестник развития пареза, что должно служить сигналом к немедленному обследованию больного с целью определения уровня компрессии спинного мозга [2, 5]. В данной ситуации наиболее информативна магнитно-резонансная томография (рисунок).

Нередко больные длительное время до установления диагноза множественной миеломы проходят лечение у невролога по поводу невропатии, радикулопатии, люмбоишиалгии [2]. По мнению М.И. Пузикова и др., у пациентов, получавших лечение по поводу множественной миеломы, рано проявлялись симптомы дисфункции вегетативной нервной системы, пирамидные и мозжечковые нарушения, нарушения вазомоторной реактивности и ауторегуляции мозгового кровотока, системные нарушения микроциркуляции [14]. Данные изменения в сочетании с комбинированной химиотерапией могут способствовать развитию метаболической энцефалопатии, когнитивным нарушениям [2, 14]. Продукция моноклонального белка при множественной миеломе приводит к увеличению вязкости крови, зачастую с развитием разнообразных неврологических проявлений (парестезии, сонливость, головная боль, головокружение, нистагм, атаксия, диплопия, снижение слуха) [1, 2, 6]. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга и связанные с ним нарушения межуточного обмена в нервной системе могут стать причиной парапротеинемической комы. Быстрота развития коматозного состояния различная. У некоторых больных оно возникает внезапно, у других развивается постепенно после ряда продромальных симптомов (дезориентация, психозы, нарушения когнитивных функций) [2, 6].

Особого внимания заслуживают симптомы ОГЗ у больных в периоде полной ремиссии других проявлений лейкоза, чаще при лимфобластных лейкозах. Подобные нарушения расцениваются как рецидивы лейкозов с изолированным экстрамедуллярным поражением. Клиническая картина рецидивов у 42,8% больных аналогична первичному эпизоду, у остальных вовлечение нервной системы носит более распространенный характер [3].

Одним из специфичных, но нечастых проявлений миелобластных лейкозов (20%) считается развитие хлором, представляющих собой лейкозную опухолевидную инфильтрацию зеленой окраски. Хлоромы обычно носят множественный характер, локализуются избирательно (глазницы, грудина, ребра, тела позвонков), обладают агрессивным ростом. Прорастая окружающие ткани, хлоромы могут компремировать прилегающие структуры нервной системы [8, 13].

С внедрением в клиническую практику пересадки костного мозга для лечения лейкозов картина ОГЗ изменилась. По данным F. Graus et al. [23], наиболее часто у больных с трансплантацией костного мозга (n = 425) встречались внутричерепные (чаще субдуральные) гематомы (3,8%), метаболические энцефалопатии (3%), инфекции ЦНС (2%).

Причинами неврологических осложнений химиотерапии ОГЗ являются в основном нейротоксические цитостатики (винкаалкалоиды, производные платины, метотрексат, циклофосфамид), глюкокортикостероиды, интерфероны [16]. Нейротоксичность может проявляться на всех уровнях нервной системы. Периферическая нейротоксичность представлена периферическими вегетативными нарушениями (запоры, холинергический синдром, синдром Рейно), дистальной и краниальной невропатией различного характера. Центральная нейротоксичность может сопровождаться двигательными нарушениями (пирамидными, мозжечковыми, экстрапирамидными), нарушениями уровня сознания (сонливость, обмороки), вегетативными и психовегетативными нарушениями (вегетативные кризы и лабильность, тревога, депрессия, астения), головными болями и нарушением памяти. Информации о нейротоксичности после завершения лечения ОГЗ в литературе мало. Встречаются единичные сообщения о полиневропатии, синдроме Рейно и транзиторных ишемических атаках после лечения цисплатином, а также констатация ухудшения когнитивных функций у пациентов, получавших лечение различными цитостатиками [16].

Диагностика нейролейкемий обычно не вызывает затруднений при возникновении неврологических нарушений на фоне развернутой клинической картины лейкоза и его лабораторного подтверждения (наличие бластных клеток в пунктате костного мозга или периферической крови). Значительные сложности возникают у клинициста, если неврологическая симптоматика развивается у больных с лейкозом в стадии костномозговой ремиссии, особенно в случаях, опережающих клинику лейкоза. Это связано с тем, что у таких больных отсутствуют патогномоничные неврологические или нейровизуализационные изменения. В подобных случаях ведущее диагностическое значение приобретают цитологические исследования ЦСЖ с помощью моноклональных антител для выявления лейкемических (бластных) клеток [5].

Заслуживает внимания исследование когнитивных функций у больных с гемобластозами как ранний признак нарушений микроциркуляции головного мозга и нейротоксичности химиопрепаратов с помощью методов нейропсихологического тестирования, исследования когнитивного вызванного потенциала, иммунологических анализов с выявлением бета-амилоида и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ как маркёров ранних стадий нейродегенеративного процесса и деменции.

При лечение нейролейкемии сочетают интратекальные введения препаратов с облучением головы. Люмбальные пункции с введением лекарственных препаратов выполняют с коротким интервалом (обычно 1–2 дня). Все пункции проводят на фоне индукционной химиотерапии [4, 5]. Число пункций зависит от того, насколько быстро достигнута санация ЦСЖ. Затем в перерыве между двумя курсами консолидации проводят облучение головы в дозе 2400 рад. Большое значение придается профилактике ОГЗ путем 5 интратекальных введений тех же препаратов 1 раз в 3 месяца на фоне поддерживающей терапии лейкоза [4].

Современная медицина для предотвращения развития ОГЗ предлагает применение альфа-интерферонов (гливек в дозе 5 млн ед. подкожно; длительность лечения определяется молекулярным ответом, в среднем составляет 6–9 месяцев) и L-аспарагиназы [4, 5]. При множественной миеломе эффективны программы химиотерапии с использованием лечебного плазмафереза с целью профилактики осложнений гипервискозного синдрома и развития парапротеинемической комы [2]. При компрессии спинного мозга и подтверждении ее опухолевой природы одним из основных методов лечения является локальная лучевая терапия. Дополнительно назначается дексаметазон в высоких дозировках – 16 мг в сутки. Другой вариант лечения компрессии спинного мозга – интенсивная системная ХТ. Декомпрессионную ляминэктомию выполняют редко [4].

Для профилактики нейротоксических эффектов цитостатиков при лечении онкогематологических пациентов разрабатываются протекторы, обеспечивающие избирательную защиту здоровой ткани без уменьшения противоопухолевого действия химиотерапии. Это амифостин, глутамин, нимодипин, короткие фрагменты адренокортикотропного гормона, нейротрофины, семакс, инсулиноподобный фактор роста-1, фактор роста нерва [12, 16].

Коррекция неврологических нарушений должна проводиться своевременно с целью обратимости нарушений, вызванных непосредственным действием опухолевых клеток и нейротоксичностью препаратов. Целесообразно использование сосудистых и ноотропных препаратов, средств, улучшающих тканевой обмен, блокаторов кальциевых каналов, антихолинэстеразных средств, витаминов, ненаркотических анальгетиков, психотропных препаратов и препаратов альфа-липоевой кислоты [12, 16]. Рецидивы нейролейкозов рассматривают как появление и пролиферацию нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток. В качестве лечения назначают метотрексат, цитозар и преднизолон, а также обязательную системную индукционную терапию [12].

Таким образом, своевременная диагностика неврологических проявлений онкогематологической патологии и рационально выбранная лечебная тактика позволяют предотвратить рецидивы заболевания, сохранить жизнь больных и улучшить ее качество.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология. – М., 2006.

2. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. – СПб., 2004.

3. Варламова И.В. Рецидивы поражения ЦНС и их лечение при острых лейкозах и гематосаркомах: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1993. – 24 с.

4. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. – М., 2001.

5. Воробьева А.И. Руководство по гематологии. – Т. 1.– М., 2002.

6.Воробьева А.И. Руководство по гематологии. – Т. 2.– М., 2002.

7. Готман Л.Н., Яцык Г.А., Воробьев В.И. // Терапевт. архив.– 2010. – Т.82, №1.–С. 56–58.

8. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Никифоров А.С. Неврологические симптомы, синдромы, симптомокомплексы и болезни. – М.: Медицина, 1999.

9. Калашникова Л.А., Добрынина Л.А., Устюжанина М.К. // Невролог. журн. – 2004. – Т.9, №3. – С. 48–54.

10. Левин О.С. Полиневропатии. – М., 2005.

11. Мякова Н.В., Карачунский А.И. // Гематол. и трансфузиол. – 2000. – Т.45, № 6. – С. 37–40.

12. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. – М., 2005.

13. Пономарев В.В. Редкие неврологические синдромы и болезни. – СПб., 2005.

14. Пузиков М.И., Пряников И.В., Давтян А.А. // Клин. неврол. – 2009. – №1.– С. 9–12.

15. Чечеткин А.О., Ионова В.Г. // Невролог. журн. – 2004. – №3. – С. 48–54.

16. Шатрова И.Н., Фокина Н.М. // Невролог. журн. – 2006. – №4. – С. 5–9.

17. Anderson K., Blomstrand C., Frizel M. et al. // Lakartidningen. – 1990. – Vol. 87, N 20. – P. 1761–1764.

18. Akenami F.O., Koskiniemi M., Farkkila M. et al. // J.Clin. Pathol. – 1997. – Vol. 50, N 2. – P. 157 160.

19. Aysun S., Topcu M., Gunay M. et al. // Pediatr. Neurol. – 1994. – Vol. 10, N 1. – P. 40–43.

20. Cowell C.T., Dietsch S. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 1995. – Vol. 8, N 4. – P. 243–252.

21. Doerfell W, Zintl F., Malke H. et al. // Haemotol. Blood Ransfuse. – 1990. – Vol. 33. – P. 494–515.

22. Garzuly F. // Orv. Hetil. – 1994. – Vol. 135, N24. – P. 1291–1295.

23. Graus F., Saiz A., Sierra J. et al. // Neurology. – 1996. – Vol. 46, N4. – P. 1004–1009.

24. Hidetoshi N., Sungdo K., Takaaki T. et. al. // Eur. Spine J. – 2009. – Vol. 18, N2. – P. 220–223.

25. Laningham F., Kun L, Reddick W. et al. // Neuroradiology. – 2007. – Vol. 49, N 11. – P. 873–888.

26. Rison R. // Cases J. – 2008 – Vol.1 – P255.

27. Visco C., Marchioni E., Pomponi F. et al. // Ann. Hematol. – Vol. 88, N 2. – P. 188–189.

28. Walker R.W. Neurologic complications of leukemia // Neurol. Clin. – 1991. – Vol. 9, N 4. – P. 989–999.

Медицинские новости. – 2011. – №1. – С. 6-9.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.