Розацеа – хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением кожи лица, характеризующееся появлением телеангиоэктазий, папул и пустул [1].

Несмотря на простоту в диагностике розацеа, патогенез этого заболевания на сегодняшний день не выяснен. В большинстве литературных источников описаны классические факторы патогенеза розацеа: генетические, воздействие внешних факторов, расширяющих сосуды (изменение температуры, ветер); повышенная контаминация кожи клещами демодекс; хеликобактерная инфекция.

Наличие генетических факторов подтверждается тем, что в некоторых странах (Дания, Швеция) частота выявляемости розацеа значительно выше и достигает 10%. Мутации генов, приводящие к развитию розацеа, не раскрыта.

Внешние факторы, такие как изменения погоды, приём горячей пищи, алкоголя, стресс и множество других, способны расширять сосуды и ухудшать состояние при розацеа. Роль этих факторов в возникновении самого заболевания не известна [1].

Образование пустул дало основание некоторым авторам предположить инфекционную природу заболевания. Идеальным «кандидатом» для этиологической роли при розацеа стал демодекс. Однако демодекс обнаруживается практически во всех диагностируемых биопсиях кожи при исследовании сальных желёз, а не только в биопсиях, взятых у больных розацеа. Патогистологическая картина розацеа характеризуется воспалительным инфильтратом в дерме вокруг волосяных фолликулов, а на поздних стадиях – гранулематозным воспалением. Демодекс же обнаруживается только в фолликулах или на поверхности кожи и часто не сопровождается воспалительными явлениями [8, 11]. Кроме того, методы подсчёта количества клещей на поверхности кожи для исследования обсеменённости демодексом при розацеа, описаннные в литературе (поверхностная биопсия кожи либо исследование липкой плёнки, снятой с поверхности кожи), вряд ли можно назвать объективными. Демодекс может вторично колонизировать кожу и сальные желёзы у больных розацеа вследствие изменения деятельности сальных желёз. Положительный эффект от применения противопаразитарных средств при розацеа (серная мазь, бензилбензоат) можно объяснить их неспецифическим противовоспалительным действием.

Хеликобактерная инфекция и патология желудочно-кишечного тракта встречается у многих больных как с розацеа, так и без него. Поэтому роль H. pylori в патогенезе розацеа не доказана. Антибиотики в составе антихеликобактерной терапии оказывают эффект, скорее всего благодаря их противовоспалительному действию [11].

В последние годы обсуждается роль антимикробных пептидов при розацеа. У больных розацеа молекулы антимикробных пептидов отличаются от таковых у здоровых лиц, что связано с повышенным содержанием трипсинового фермента рогового слоя кожи и антимикробного пептида LL-37. Доказано, что введение этого фермента и LL-37 в кожу животных приводит к развитию розацеаподобного дерматита у мышей [9]. Этот механизм частично объясняет эффективность применения тетрациклинов у больных розацеа, действие которых направлено не на микробный агент, а на снижение количества антимикробных пептидов.

Розацеа обычно локализуется в центральной части лица. Правильность диагностики подтверждает один из главных признаков: преходящая или стойкая эритема, папулы и пустулы, телеангиоэктазии. Дополнительные признаки: жжение, вид сухой кожи, слияние элементов в бляшки, поражение глаз, экстрафациальное расположение, фиматозные изменения.

Розацеа протекает в несколько стадий. В зависимости от преобладающих элементов на коже выделяют телеангиоэктатическую, папулопустулёзную и фиматозную стадии розацеа.

Телеангиоэктатическая стадия начинается с признаков преходящей эритемы, при которой сосуды кожи расширяются в ответ на внешние воздействия. Данная стадия может начинаться за несколько лет до появления папул и пустул. При стойкой эритеме расширенные сосуды сохраняются и после прекращения воздействия внешних факторов. Некоторые авторы оспаривают принадлежность этой стадии к истинному розацеа, поскольку телеангиоэктазии могут быть проявлением эндокринологических заболеваний, патологии печени, результатом хронического солнечного излучения [8]. Средства, применяемые для терапии розацеа, в данной стадии заболевания неэффективны, и терапевтические мероприятия сводятся лишь к ограничению действия сосудорасширяющих воздействий и деструкции расширенных капилляров.

Папулопустулёзная стадия характеризуется началом воспалительного процесса, с наличием папул и пустул. При патоморфологическом исследовании в дерме можно обнаружить перифолликулярный инфильтрат [8]. Аналогичное перифолликулярное воспаление выявляется и на веках вокруг мейбомиевых желёз, что приводит к их дисфункции и снижению секреции. Дисфункция мейбомиевых желёз приводит к офтальморозацеа, характеризующимся чувством инородного тела и жжения, гиперемией век, сухостью роговицы [14].

Описаны и необычные формы розацеа: гранулематозное розацеа, фульминантная форма розацеа, стероид-индуцированное розацеа [1].

Гранулематозное розацеа проявляется диссеминированными узлами красноватого цвета. При гистопатологическом исследовании узлов определяются признаки, характерные для гранулём. Гранулёмы при розацеа сходны с таковыми при туберкулёзе, поэтому в литературе встречается термин «диссеминированный туберкулоид Левандовского», который ранее считался отдельным заболеванием [8].

Фульминантная форма розацеа сходна с фульминантными акне и характеризуется внезапным развитием заболевания. Стероид-индуцированное розацеа возникает как результат длительного применения местных кортикостероидов и отличается устойчивостью к проводимой терапии. 

Терапия розацеа зависит от формы заболевания. Важный момент терапии всех форм розацеа – элиминация факторов, вызывающих обострение заболевания (горячая пища, стресс, алкоголь и т.д). Для ежедневного ухода за кожей лица следует применять специально разработанные линии лечебной косметики для гиперемированной кожи (Антиружер, Авене, Розальяк, Ла Рош Позе) [1].

Для терапии легких форм розацеа достаточно местных средств: крема или геля азелаиновой кислоты (Скинорен), клиндамицина (Далацин Т), метронидазола (Розамет, Метрогил гель), бензоилпероксида (Акне – ВР-5), пимекролимуса (Элидел) или такролимуса (Протопик). Местные кортикостероиды при розацеа противопоказаны. Их применение на первых этапах терапии улучшает состояние, однако затем наступает обострение и возникает стероид-индуцированное розацеа [15].

Поскольку основой патогенеза при розацеа являются воспалительные процессы, препаратами выбора при тяжелых и среднетяжелых формах папулопустулёзного варианта заболевания становятся антибиотики. Антибиотики из группы тетрациклинов применяются в терапии розацеа уже 40 лет. Первое рандомизированное исследование по использованию тетрациклина проведено I.B. Sneddon в 1996 году. Было обследовано 78 пациентов, принимавших тетрациклин в дозе 250 мг два раза в день в течение месяца. В результате проведенного лечения 78% пациентов достигли клинического излечения, что на 33% больше по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо [13].

Препараты второго поколения тетрациклинов (миноциклин, доксициклин) одинаково эффективны в терапии розацеа. Более длительный период полувыведения тетрациклинов второго поколения обеспечивает удобство приёма. Доксициклин – одно из наиболее часто используемых средств для терапии розацеа средней и тяжёлой степеней тяжести. В контролируемом рандомизированном исследовании, выполненном J.B. Bikowski в 2000 г., применение доксициклина в дозе 200 мг на протяжении 4 недель, а потом в дозе 100 мг на протяжении 4 недель привело к ремиссии розацеа в 90% случаев [5].

Точный механизм действия доксициклина при розацеа неизвестен, поскольку ни один из микроорганизмов не доказал своего значения в патогенезе заболевания. Вероятно, эффективность препарата объясняется его противовоспалительными свойствами. Доксициклин является препаратом выбора при акне и розацеа, поскольку способен подавлять металлопротеиназы, ингибировать цитокины и пролиферацию воспалительных клеток, фосфолипазу А2. Доксициклин может подавлять образование гранулем и ингибировать ангиогенез, что важно в патогенезе розацеа [10].

Общепринято, что для терапии розацеа необходим курс длительностью 3–4 недели [15]. В Беларуси врачи дерматологи обычно используют более короткие схемы терапии розацеа. В официальные клинические протоколы диагностики и лечения больных с болезнями кожи и подкожной клетчатки внесено лишь лечение метронидазолом в дозе 250 мг 3 раза в сутки и доксициклином 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней [3]. Врачи также опасаются побочных эффектов длительной терапии доксициклином.

Поиск снижения побочных эффектов препарата и доказательство его противовоспалительной активности привели к разработке новых схем терапии данного заболевания. Современная тенденция – использование низкодозированных (противовоспалительных) доз доксициклина. Низкая доза препарата не обладает противомикробным действием, но оказывает противовоспалительный эффект, необходимый для достижения клинического улучшения и ремиссии при розацеа.

Опубликованы результаты около десяти исследований об эффективности низких доз доксициклина в терапии розацеа. Авторы использовали дозировки 20 и 40 мг доксициклина в день на протяжении 2–3 месяцев. Оба режима доказали свою высокую эффективность по сравнению с плацебо [4, 7].

Новинка в терапии розацеа – синтез капсулы доксициклина, содержащей 40 мг препарата (30 мг высвобождаются немедленно, 10 – спустя некоторое время). Препарат показал одинаковую эффективность в сравнении с капсулой доксициклина 100 мг. Улучшение состояния у больных розацеа было отмечено как у тех, кто принимал 40 мг, так и у получавших 100 мг через 4 недели. Доксициклин в дозе 40 мг – единственное средство терапии розацеа, одобренное FDA [6, 12].

Цель нашего исследования – изучение эффективности и безопасности применения низких доз доксициклина (Юнидокс Солютаб^®) в терапии больных розацеа.

Обследовано 67 больных (32 женщины, 35 мужчин) с папулопустулёзной формой розацеа с умеренным и тяжелым течением заболевания. Средний возраст пациентов составил 43,5±12,6 года, длительность заболевания – 3,5±1,4 года. Среди сопутствующей патологии у 12 больных был выявлен гастрит (17,9%), желчекаменная болезнь – у 3 пациентов (4,5%), бронхит – у 2 пациентов (2,9%), пиелонефрит – у 5 пациентов (7,5%). У всех сопутствующие заболевания были в стационарной стадии и не требовали дополнительной терапии.

Тяжесть заболевания оценивалась с помощью индекса тяжести розацеа. Каждый из признаков (папулы и пустулы, эритема, телеангиоэктазии, сухость, зуд или жжение, поражение глаз) оценивался в баллах: от 0 (отсутствие признака) до 3 (сильно выраженный признак). Максимальная сумма баллов составила 21. Индекс от 1 до 7 баллов соответствовал лёгкой степени розацеа, 8–14 – средней, 15–21 – тяжёлой [2].

Больные случайным методом были разделены на две группы (первая – 34 пациента, вторая – 33 пациента). Больные первой группы получали доксициклин (Юнидокс Солютаб^®) в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней в соответствии с протоколами терапии кожных заболеваний Республики Беларусь. Больные второй группы получали Юнидокс Солютаб^® по 50 мг 1 раз в день в течение 10 дней. В обеих группах в качестве местной терапии применяли Метрогил гель 2 раза в день.

Юнидокс Солютаб^® был выбран в качестве основной терапии, поскольку это единственный препарат доксициклина, который производится в таблетках, и их можно разделить. Учитывая фотосенсибилизирующее действие доксициклина, всем пациентам рекомендовали избегать солнечного излучения и использовать солнцезащитные кремы с фактором защиты от солнца более 30. Женщинам было рекомендовано использовать противозачаточные препараты во время приёма препарата для исключения негативного влияния доксициклина на внутриутробное развитие плода.

После 10 дней вновь оценивалась степень тяжести заболевания. Больные первой группы продолжили применение Метрогил геля наружно 2 раза в день. Больные второй группы продолжили приём Юнидокса Солютаб^® в дозе 50 мг в день до достижения 3 месяцев в комплексе с местной терапией Метрогил гелем. Больных обеих групп обследовали повторно через 4, 12 и 16 недель.

Результаты лечения.До начала терапиистепень тяжести розацеа составила в первой группе 13,6±4,7 балла, во второй – 12,9±4,8. По истечении 10 дней терапии полная ремиссия достигнута у 5 человек из первой группы (14,7%) и у 4 человек из второй группы (12,1%). Значительное улучшение было достигнуто у 23 человек из первой группы (67,6%) и у 22 человек из второй группы (66,6%). Степень тяжести розацеа в этих группах составила 3,6±1,9 и 3,2±1,8 балла соответственно. Побочные эффекты при приёме Юнидокса Солютаб^® отмечались у 4 больных: у двоих больных отмечен краткий эпизод диспепсии, не требовавший отмены препарата, у одной пациентки наблюдался эпизод вульвовагинального кандидоза, у одного пациента – тошнота после приёма препарата. Во второй группе побочных эффектов в течение 10 дней не было.

Через 4 недели после начала терапии в первой группе обострение состояния зафиксировано у 16 больных (47%; р<0,05). В группе, продолжившей приём доксициклина, обострений не зафиксировано. Ремиссия заболевания во второй группе через 4 недели достигнута у 12 человек (36%). Эпизодов диспепсии и других побочных эффектов со стороны ЖКТ у больных второй группы не отмечено. Две пациентки предъявили жалобы на кратковременные эпизоды вульвовагинального кандидоза, которые купировались приёмом флуконазола в дозе 150 мг однократно.

По окончании терапии через 12 недель ремиссия достигнута у 28 больных (84%), у остальных пяти пациентов (16%) отмечено значительное улучшение. Пациентам рекомендовано дальнейшее местное использование Метрогил геля. Через 16 недель при обследовании пациентов второй группы стабильная ремиссия отмечена у 30 пациентов, закончивших терапию доксициклином в низких дозах (91%). Обострение заболевания отмечено у 1 пациентки, которой был рекомендован повторный курс препарата в дозе 50 мг ежедневно на протяжении ещё 4 недель. В результате дополнительного курса у пациентки достигнута ремиссия. У двух пациентов удалось добиться значительного улучшения состояния, которое корректировали местными средствами.

Полученные нами данные соответствуют данным зарубежных авторов о терапии розацеа с использованием аналогичных схем. Юнидокс Солютаб^® в низких дозах (50 мг 1 раз в день) на протяжении трёх месяцев оказывает стойкий эффект в терапии розацеа. Низкая доза доксициклина (50 мг в сутки) оказывает одинаковый эффект по сравнению со стандартной дозой 200 мг в сутки, что доказано практически одинаковым уровнем ремиссии у больных розацеа после 10 дней терапии. У пациентов, получающих низкие дозы препарата, вероятность развития побочных реакций ниже, чем при стандартной дозировке. Необходимость длительной терапии доксициклином подтверждена достоверно более высоким процентом рецидивов у больных, получающих 10-дневные короткие схемы.

Юнидокс Солютаб^® может применяться как препарат для низкодозированной терапии розацеа, поскольку выпускается в виде таблеток, а не капсул.

Важная особенность препарата «Юнидокс Солютаб^®» ^– содержание доксициклина в виде моногидрата, а не гидрохлорида, как в обычных капсульных формах. Юнидокс Солютаб^® отличается наиболее высокой из всех препаратов данной группы биодоступностью (достигает 95%), оптимальным профилем безопасности и удобством приема. В отличие от доксициклина гидрохлорида, доксициклина моногидрат не оказывает раздражающего действия на слизистую желудочно-кишечного тракта и не вызывает развития эрозивно-язвенных поражений пищевода, что нередко бывает после терапии доксициклина гидрохлоридом. Юнидокс Солютаб^® можно принимать независимо от приема пищи. В отличие от тетрациклина он может назначаться пациентам с почечной недостаточностью.

Дополнительным преимуществом препарата Юнидокс Солютаб^® является особая лекарственная форма – диспергируемые таблетки, которые можно принимать целиком, либо готовить жидкие лекарственные формы – сироп или суспензию, что значительно повышает комплаентность к проводимой терапии. При этом биодоступность препарата не изменяется и остается высокой независимо от способа приема.

Низкие дозы доксициклина вызывают минимальное количество побочных эффектов даже при длительном применении. Наиболе частый побочный эффект– развитие урогенитального кандидоза. По данным литературы, риск развития устойчивости к доксициклину при длительной терапии низкими дозами минимален.

Таким образом, длительный приём препарата «Юнидокс Солютаб^®»в низких дозах является альтернативой в терапии розацеа, позволяющей добиться стойкой ремиссии.

Л и т е р а т у р а

1. Адаскевич, В.П. Акне вульгарные и розовые / В.П. Адаскевич.  – М.: Мед. книга, 2005.  – 160 с.

2. Адаскевич, В.П. Диагностические индексы в дерматологии / В.П. Адаскевич.  – М: Мед. книга, 2004.  – 165 с.

3. Клинические протоколы диагностики и лечения больных с болезнями кожи и подкожной клетчатки, утвержденные приказом МЗ РБ № 142 от 25.02.2008 // Рецепт (спец. вып.).  – Минск, 2008.

4. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the combined effect of doxycycline hyclate 20 mg tablets and metronidazole 0.75% topical lotion in the treatment of rosacea / J. Sanchez et al. // J. Amer. Acad. Dermatol.  – 2005.  – Vol. 53.  – P. 791–797.

5. Bikowski, J.B. Treatment of rosacea with doxycycline monohydrate / J.B. Bikowski // Cutis.  – 2000.  – Vol. 66.  – P. 149 –152.

6. Del Rosso, J.Q. Comparison of anti-inflammatory dose doxycycline versus doxycycline 100 mg in the treatment of rosacea / J.Q. Del Rosso // J. Drugs Dermatol. – 2008.  – Vol. 7.  – P. 573 –576.

7. Del Rosso, J.Q. Efficacy of topical azelaic acid (AzA) gel 15% plus oral doxycycline 40 mg versus metronidazole gel 1% plus oral doxycycline 40 mg in mild-to-moderate papulopustular rosacea / J.Q. Del Rosso // J. Drugs Dermatol.  – 2010.  – Vol. 9.  –           P. 607 –613.

8. Histologic diagnosis of inflammatory diseases. An algorithmic method based on pattern analysis / B. Ackerman et al.  – A. Shribendi, NY, 2005.  – 522 p.

9. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea / K. Yamasaki et al. // Nat. Med.  – 2007.  – Vol. 13.  – P. 904 –906.

10. Korting, H.C. Tetracycline actions relevant to rosacea treatment / H.C. Korting, C. Schollmann // Am. J. Clin. Dermatol.  – 2009.  – Vol. 22.  – P. 287 –294.

11. Marks, R. Facial Skin Disorders / R. Marks.  – Informa, 2007.  – 177 p.

12. McKeage, K. Doxycycline 40 mg capsules (30 mg immediate-release/10 mg delayed-release beads): anti-inflammatory dose in rosacea / K. McKeage, E.D. Deeks // Am. J. Clin. Dermatol.  – 2010.  – Vol. 11.  –    P. 217 –222.

13. Sneddon, I.B. A clinical trial of tetracycline in rosacea / I.B. Sneddon // Br. J. Dermatol.  – 1966.  – Vol. 78.  – P. 649 –652.

14. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea / J. Wilkin et al. // J. Amer. Acad. Dermatol.  – 2002.  – Vol. 584 –587.

15. Systematic review of rosacea treatments / E.J. van Zuuren et al. // J. Amer. Acad. Dermatol.  – 2007.  –   Vol. 56.  – P. 107-115. 

Медицинские новости. – 2010. – №12. – С. 60-63.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.