Сахарный диабет является наиболее распространенным эндокринным заболеванием. По прогнозам ВОЗ, основанным на анализе динамики заболеваемости, к 2025 г. количество больных во всем мире превысит 300 млн. По данным Центра контроля и предупреждения заболевания, прирост количества больных за период с 1980 по 1990 г. составил 17%, а за последующие 10 лет – 60%. При этом, по сведениям разных авторов, сахарный диабет 2-го типа (СД 2) будет составлять от 92 до 97% общего количества больных диабетом, что определяет значимость проблемы лечения этой патологии [11]. В Республике Беларусь прирост больных СД 2 несколько ниже, однако за период с 1994 по 2004 г. их количество возросло с 86 232 до 125 026, что составило около 45%.

Социальная значимость СД 2 определяется не только прогрессивным нарастанием количества больных, но и высоким риском ограничений жизнедеятельности и преждевременной смерти, в первую очередь от сердечно-сосудистой патологии. По данным многочисленных исследований, показатели смертности при СД более чем в 2 раза превышают показатели, зафиксированные у лиц аналогичных возрастных групп без диабета [1, 4]. Так, по данным Whitehall Study, смертность при СД была выше в 2,5 раза, Paris Prospective Study — в 2,2 раза, Helsinki Policemen Study – в 2,1 раза по сравнению с лицами без диабета (рис. 1, см. бумажную версию журнала).

Патофизиологические механизмы развития и прогрессии СД 2 связаны с инсулинорезистетностью, прогрессивной дисфункцией β-клеток, нарушением гепатической продукции глюкозы и всасывания углеводов в кишечнике и др. [1, 9, 11]. Тем не менее при понимании основных патофизиологических механизмов, лежащих в основе СД 2, и с учетом огромного выбора различных лекарственных средств до настоящего времени проблема обеспечения длительного и адекватного лечения не решена. Согласно данным Американской диабетологической ассоциации [16, 26], в обычных условиях менее половины больных СД 2 достигает рекомендуемых уровней гликемии, а по результатам исследования IRIS этот показатель составляет всего 32% (рис. 2, см. бумажную версию журнала). При длительном наблюдении за лицами, включенными в проспективные исследования с облигатным поддержанием строгого контроля гликемии, отмечено существенное снижение количества больных, поддерживающих адекватную компенсацию.

Общепризнано, что в основе заболевания лежат два эндокринных дефекта: инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина, что привело к определению основных точек приложения влияния на гипергликемию [15]. В настоящее время в лечении СД 2 используются:

·        Инсулинсинтетайзеры, реализующие свое действие через стимуляцию секреции инсулина (препараты сульфонилмочевины и глиниды), и инкретины.

·        Бигуаниды и тиазолидиндионы, оказывающие преимущественное влияние на синдром инсулинорезистентности.

·        Ингибиторы всасывания глюкозы в кишечнике.

·        Инкретины (глюкагонподобный пептид и ингибиторы дипептидил-пептидазы 4), оказывающие влияние на всасывание глюкозы в кишечнике и пассаж пищевых масс.

Препараты сульфонилмочевины (СМ) как основной метод лечения СД 2 применяются с 50-х годов прошлого века, включены в большинство правил лечения СД 2 в качестве препаратов первой или второй линии, и в течение последних 5 лет это положение практически не пересматривалось [11, 20], что обусловлено достоверным снижением гликемии и относительно хорошей переносимостью терапии [11, 20, 33, 36]. Для ответа на вопрос о месте препаратов СМ в лечении СД 2 необходимо представлять естественное развитие сахарного диабета 2-го типа со степенью прогрессирования заболевания, сравнительную гипогликемизирующую эффективность препаратов СМ и, наконец, взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии с результатами лечения препаратами СМ.

Естественное развитие сахарного диабета. Анализ динамики естественного развития СД 2 свидетельствует о нарастании тощаковой и постпрандиальной гипергликемии с момента выявления нарушения тощаковой гликемии до момента установления диагноза СД и далее [15]. При этом инсулинорезистетность сохраняется на стабильно высоком уровне, недостаточность β-клеток прогрессивно снижается, и в среднем через 10 лет от начала заболевания (но не установления диагноза) у больных СД 2 развивается абсолютный дефицит инсулина, диктующий необходимость либо постоянной стимуляции его секреции, либо заместительной инсулинотерапии (рис. 3, см. бумажную версию журнала).

C. Weyer et al. было проведено 5-летнее исследование естественного развития СД 2 у 114 лиц с нормальной толерантностью к глюкозе с оценкой степени нарушений инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Для этой цели использовались методы гипергликемического эугликемического клэмпа (оценка действия и секреции инсулина), повторные глюкозотолерантные тесты и конституциональные показатели. В результате исследования были выделены две группы лиц: с прогрессией и без прогрессии нарушений углеводного обмена [44].

Исследование показало, что прогрессия нарушений гликемии достоверно коррелирует с уровнем инсулиновой секреции: нарастает снижение инсулиновой секреции до —27% при нарушении толерантности к глюкозе и до —78% при манифестном СД 2. Действие инсулина по результатам клэмп-метода также снижается в широком диапазоне – от —7% до —31% (в зависимости от скорости инфузии инсулина). Сравнительный анализ двух групп пациентов позволил авторам сделать достоверный вывод о нарастании гликемии и снижении плазменного уровня инсулина у лиц с прогрессией заболевания [44].

Таким образом, приведенные сведения свидетельствуют о целесообразности использования инсулинсинтетайзеров в практике лечения СД 2 [15, 45].

Анализ результатов проспективного исследования в Великобритании (UKPDS). Cогласно хорошо известным данным UKPDS, интенсивный контроль гликемии обеспечивает снижение риска инфаркта миокарда на 16%, ретинопатии — на 21%, катаракты — на 24%, фатальных исходов – на 12% [16]. В течение многих лет в диабетологии существовал постулат, что на протяжении лечения препаратами СМ наблюдается прогрессивное снижение функции b-клеток, характеризующееся снижением инсулиновой секреции. Ревизия данных UKPDS [42], направленная на оценку сохранности инсулинпродуцирующей функции, свидетельствует о том, что максимальная сохранность функции β-клеток отмечается при использовании препаратов СМ по сравнению с диетой и бигуанидами (рис. 4, см. бумажную версию журнала). При этом стимуляция секреции инсулина, достигнутая после назначения препаратов СМ, сохранялась на протяжении всего периода наблюдения у лиц как с ожирением, так и с нормальной массой тела.

В UKPDS 49 [40] проведен анализ частоты регистрации нормального гликемического контроля у больных СД 2 на разных методах лечения в течение 9 лет от начала исследования и момента рандомизации (таблица, см. бумажную версию журнала). Полученные результаты свидетельствуют о том, что максимальное количество компенсированных больных (HbA1c <7%) через 6—9 лет получали либо инсулинотерапию (24%), либо монотерапию препаратами СМ (21%). При этом относительное количество больных, достигших компенсации при приеме бигуанидов, снизилось с 44 до 13% за 6 лет наблюдения.

На основании полученных результатов построен график, моделирующий прогрессию снижения функции β-клеток в динамике в течение первых лет болезни и свидетельствующий о минимальной потере функции при лечении препаратами СМ (рис. 5, см. бумажную версию журнала).

При ревизии данных UKPDS проведен анализ влияния СМ на фатальные исходы от сердечно-сосудистой патологии [19]. При сопоставлении результатов выявлено, что фатальные исходы у больных на препаратах СМ были зарегистрированы в 51% случаев (пациенты получали хлорпропамид, глибенкламид или глипизид) против 53% в группе, лечившихся другими средствами [19].

Из данных UKPDS 34 следует, что при начале использования препаратов СМ в момент рандомизации при дальнейшем наблюдении обеспечение нормальных значений гликемии гарантирует достижение более значимое ее снижение [3]. По данным Р. Cook et al. [6] (рис.6, см. бумажную версию журнала), добавление СМ к бигуанидам после развития декомпенсации позволяет обеспечить стабилизацию уровня HbA1c.

Таким образом, ревизия данных UKPDS свидетельствует:

·        об эффективности использования препаратов СМ;

·        о целесообразности сочетания препаратов СМ и других лекарственных средств, в частности бигуанидов, для достижения целевых уровней гликемии.

Препараты сульфонилмочевины и сердце. Проблема кардиотоксичности препаратов СМ впервые встала в конце 60-х годов прошлого века, так как именно тогда были опубликованы результаты исследования “Диабетическая программа университетской группы” [39], которые свидетельствовали о росте смертности от ИБС на фоне приема толбутамида по сравнению с группой плацебо (50% против 18%). Позднее было установлено, что у больных сахарным диабетом с одинаковым уровнем операционных вмешательств на сердце сопутствующий прием сульфаниламидов повышал риск смерти в ближайшие годы после проведения ангиопластики [38, 44].

Исходя из современных представлений о действии препаратов СМ очевидно, что их влияние на сердечно-сосудистую систему обусловлено механизмом их действия. Механизм активации секреции инсулина препаратами СМ заключается в стимуляции специфических рецепторов к сульфонилмочевине (SUR – sulfonylurea receptor) на поверхности β-клетки поджелудочной железы, закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов (К+АТФ-каналов), деполяризации мембраны клетки, открытии кальциевых каналов и накоплении ионов кальция в клетке с последующим экзоцитозом инсулина. По данным молекулярных исследований, К+АТФ-каналы образованы двумя белковыми субъединицами, организованными в октамерный комплекс. Одна из субъединиц — Kir6.2 — формирует пору канала, а другая – SUR (белок с молекулярной массой 140000) – выполняет регуляторные функции. Таким образом, в настоящее время доказано, что стимуляция рецепторов SUR в первую очередь сопровождается нарушением переноса ионов калия в клетку и лишь затем — повышением секреции инсулина. В то же время установлено, что рецепторы SUR имеются не только на поверхности β-клеток, но и в волокнах скелетных мышц, гладкомышечных клетках, нейронах головного мозга, кардиомиоцитах. При этом в различных тканях выявлены различные изоформы рецепторов SUR, например в β-клетках – изоформа SUR1, поперечно-полосатых мышечных волокнах и миокарде – SUR2А, гладкомышечных клетках – SUR2В, нейронах головного мозга и гладкомышечных сосудистых клетках — SUR2А и SUR2В [2, 13, 17, 26, 28, 31]. Ген, кодирующий рецептор SUR, имеет 17 трансмембранных доменов, определяющих различия в действии различных препаратов СМ.

Доказано, что различные препараты СМ комплексируются с различными участками трансмембранных доменов: глибенкламид – с участком 1—5, толбутамид – 12—17. При этом глибенкламид вызывает конформационные изменения и в участках домена 12—17. Результатом такого комплексирования является закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, наиболее выраженное при использовании толбутамида. Избирательность связывания препаратов СМ с рецептором очевидна на примере глимепирида, который связывается с отличным от основного полипептидом рецептора SUR (молекулярная масса стандартного рецептора SUR 140кДа, рецептора связывания глимепирида – 65 кДа) [2, 17, 23, 31].

Приведенные факты не объясняют всего многообразия возможных лекарственно-рецепторных взаимодействий, так как не учитывают перекрестного действия, аффинности, скорости диссоциации препаратов с рецептором SUR. Тем не менее потенциальный механизм влияния препаратов СМ на сердечно-сосудистый прогноз может быть обусловлен блокадой АТФ-зависимых калиевых каналов в различных тканях, в том числе клетках миокарда и гладкомышечных клетках [23, 29, 36].

Известный феномен активизации ишемического прекондиционирования – защитного механизма метаболической адаптации миокарда, включающегося во время кратковременной ишемии и предохраняющего миокард от повреждения во время последующих периодов ишемии, чередующихся с периодами частичного или полного восстановления кровотока, — основан на следующих фактах: открытие АТФ-зависимых калиевых каналов в миокарде уменьшает последствия стенокардии (ишемии), повышая коронарный кровоток; в гладкомышечных клетках сосудов приводит к снижению сосудистого тонуса и, опосредованно, к нормализации артериального давления [8, 14, 22, 32]. Традиционно используемые в большинстве ранее проведенных исследований препараты СМ (глибенкламид, глипизид) закрывают К+АТФ -зависимые каналы, тогда как в клетках миокарда в условиях ишемии они должны открываться. Таким образом, логично предположить, что селективные препараты СМ, способные сохранить эффект ишемического прекондиционирования, могут способствовать снижению риска инфаркта миокарда или уменьшению его размеров [18, 34].

Кроме того, существует так называемое «второе окно ишемического прекондиционирования» (рис. 7, см. бумажную версию журнала), посредством которого препараты СМ через фосфолипидный путь передачи внутриклеточного сигнала блокируют протеинкиназу С и стимулируют открытие АТФ-зависимых каналов. В механизм передачи вовлекается переносчик глюкозы Glut4 и в меньшей степени Glut2 на мембране миоцитов и адипоцитов, что приводит к увеличению чувствительности тканей к инсулину (экс-трапанкреатический эффект) и активизирует эффект прекондиционирования. Параллельно глимепирид повышает коэффициент активности гликогенсинтезазы, снижает активность протеинкиназы А и активирует цАМФ-специфическую фосфодиэстеразу. Согласно данным L. Nelson et al., глибенкламид ослабляет эффект ишемического прекондиционирования в эксперименте [4].

В то же время результаты UKPDS, являющегося наиболее масштабным исследованием СД 2, основаны на использовании различных сахароснижающих препаратов, в том числе препаратов СМ – глибенкламида, хлорпропамида. 20-летнее наблюдение охватывало более 5000 чел., в том числе 1573 получали лечение препаратами СМ. Результаты исследования подтвердили необходимость строгой компенсации СД для снижения риска осложнений диабета в целом на 12%, а инфаркта миокарда — на 16%. Упомянутые клинические исследования были выполнены на когортах больных СД 2 без острой и тяжелой сердечно-сосудистой патологии, поэтому для окончательного ответа на вопрос о наличии или отсутствии негативного влияния препаратов СМ на сердечно-сосудистый прогноз необходимо проведение сравнительных исследований, основанных на использовании современных препаратов СМ [41 — 43].

Для этого J. Rungby et al. было выполнено исследование, доложенное на конгрессе EASD 2005, целью которого являлось сравнение влияния «новых» (гликлазида и глимепирида) и «старых» (глибенкламида, глипизида и толбутамида) препаратов СМ. Конечными точками для оценки были определены риск развития инфаркта миокарда и смертельные исходы инфаркта миокарда в течение 30 дней после госпитализации [25]. В когорту исследования были включены 67347 пациентов, у которых развилось 6738 инфарктов миокарда.

Выверенный риск инфаркта миокарда был максимальным у лиц, получавших лечение «старыми» препаратами СМ (2,07 (1,81—2,37)), инсулином (2,56 (2,16—3,03)), минимальным – у лиц, принимавших «новые» препараты СМ (1,36 (1,01—1,84)) (Р<0,001). Аналогичные результаты получены при оценке 30-дневной смертности. При проведении сравнения между влиянием двух «новых» препаратов СМ различия в частоте регистрации инфарктов миокарда не выявлены. Полученные результаты позволили сделать вывод об отсутствии негативного влияния «новых» препаратов СМ и целесообразности преимущественного их использованиа при наличии сердечно-сосудистой патологии при СД 2 [25].

Эти результаты не согласуются с данными А. Klamann et al., которые не выявили негативного влияния глибенкламида на развитие очага некроза миокарда в весьма ограниченном исследовании (76 пациентов, получавших глибенкламид, против не получавших препарат СМ). Такой дизайн исследования не позволяет провести сравнение влияния разных препаратов СМ и выделить наиболее предпочтительные лекарственные средства [21].

N. Danchin et al. [7] провели анализ 2320 случаев инфаркта миокарда у 487 больных СД 2, из которых 215 получали лечение препаратами СМ. В результате отмечены различия по показателю госпитальной смертности: 10,2% против 16,9% в группах больных, получающих лечение препаратами СМ и другими [34]. Различия по фибрилляции желудочков: 2,3% в группе лечившихся препаратами СМ и 5,9% в группе лечившихся другими гипогликемизирующими средствами.

Сравнение эффективности использования основных «новых» препаратов СМ — глимепирида и гликлазида (Диабетон МР) было проведено в двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании GUIDE — Glucose control in type 2 diabetes Diamicron MR versus glimеpiride [35]. В результате отмечено равноценное гипогликемизирующее влияние исследуемых препаратов, обеспечивающее рациональный гликемический контроль независимо от исходного лечения. В то же время зарегистрировано снижение частоты гипогликемических реакций при использовании гликлазида.

Отдельно следует отметить исследования, доказывающие антиаритмический эффект глибенкламида и глимепирида, подтвержденный как в экспериментах, так и в клинической практике [5, 6, 8, 19, 30]. По результатам исследования MONICA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) известно, что глибенкламид снижает риск желудочковых фибрилляций при остром инфаркте миокарда [8]. К сожалению, до последнего времени не проведено сравнительного исследования между двумя препаратами СМ, а различия в дизайне исследований не позволяют достоверно судить о преимущественных антиаритмических эффектах глимепирида и глибенкламида.

В то же время многие эффекты препаратов СМ, полученные в экспериментальных исследованиях, не воспроизводятся в клинической практике, что свидетельствует о недостаточной изученности механизма влияния препаратов СМ. Отличия в сердечно-сосудистой летальности на «новых» препаратах СМ окончательно не объяснены и могут быть следствием селективности их действия с исключением влияния на кардиомиоциты и гладкомышечные клетки, активации феномена ишемического прекондиционирования, регуляции оксидативного стресса, апоптоза, что требует дальнейшего изучения [20, 24, 37]. В настоящее время появились факты, свидетельствующие об отсутствии прямой корреляции между блокадой калиевых каналов и выраженностью эффекта ишемического прекондиционирования [12, 32], что также требует продолжения исследований по сравнительной оценке влияния различных препаратов СМ на сердце.

Таким образом, опасения насчет негативного воздействия препаратов СМ не в полной мере соответствуют опасениям предыдущих исследований. Особую значимость этот вывод приобретает в связи с результатами исследования DIGAMI-2 (Diabetes mellitus Insulin—Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction), в котором не доказана эффективность инсулинотерапии при развитии острого инфаркта миокарда. Более того, полученные результаты достоверно свидетельствуют о снижении госпитальной летальности и осложнений инфаркта миокарда при неиспользовании инсулина по сравнению с его использованием только в остром и подостром периодах.

1.      Alberti K.G.M.M., Zimmet P.Z. // Diabet. Med. — 1998. — V. 15. – P. 539—553.

2.      Ashcroft F.M., Gribble F.M. // Diabetologia. – 1999. — V. 42. — P. 903—919.

3.      Bernardo N.L., D’Angelo M., Okubo S. et al. // Amer. J.P. Heart Circ. Physiol. — 1999. — V. 276. — P. 1323—1330.

4.      Brady P.A., Al-Suwaidi J., Kopecky S.L., Terzic A. // Circulation. – 1998. – V. 97. – P. 709—710.

5.      Ceisen К., Vegh А., Krause Е., Papp J.G. // Horm. Metab. Res. — 1996. – V. 28.— P. 496—507.

6.      Cook P. // Diabetes Care. — 2005. –V. 28. –P. 995—1000.

7.      Danchin N., Charpentier G., Ledru F. et al. //Diab. Metab. Res. Rev. — 2005. — V. 21.— P. 143—147.

8.      Davis T., Parson R., Broadhurst R. et al. // Diabetes Care. – 1998. – V.21. — P. 637—640.

9.      DeFronzo R.A. // Ann. Intern. Med. – 1999. — V. 131. – P. 281—303.

10.     El-Reyani N.E., Baczko I., Lepran I., Papp J.G. // Acta Physiol. Hung. — 2000.— V. 87. — P. 173—184.

11.     European Diabetes policy group. Desktop guide to tipe 2 (NIDDM) // Diabet. Med. – 1999. – V. 16. — P. 716—730.

12.     Fralix T.A., Steenbergen C., London R.E., Murphy E. // Cardiovоsc. Res. – 1993. – V. 27. — P. 630—637.

13.     Gribble F.M., Tucker S.J., Seino S., Ashcroft F.M. // Diabetes. — 1998. — V. 47. – P. 1412—1418.

14.     Gross G.J., Auchampach J.A. // Circ. Res. – 1992. – V. 70. – P. 223—233.

15.     Guillausseau P.-J. // Medicographia. – 2005. – V. 27. — P. 326—330.

16.     Hata N., Takano M., Kunimi H., Takano T. // Intern. J. Clin. Pharmacol. Res. – 2001. – V. 21. – P. 59—63.

17.     Iganaki N., Gonoi T., Clement I.V. J.P. et al. //Science. – 1995. – V. 270. — P. 1166—1170.

18.     Immamura Y., Tomoike H., Narishige T. et al. // Circ. Res. – 1992. – V. 70. – P. 223—233.

19.     Kecskemeti V., Bagi Z., Pacher P. et al. // Curr. Med. Chem. — 2002. – V. 9. – P. 53—71.

20.     Kimmel B., Inzucchi S.E. // Clin. Diabetes. – 2005. – V. 23. – P. 64—76.

21.     Klamann A., Sarfert P., Launhardt V. et al. // Eur. Heart J. – 2000. – V. 21. — P. 220—229.

22.     Klepzig H., Kober G., Matter C. et al. // Eur. Heart J. – 1999. – V. 20. – P. 439—446.

23.     Kouchi I., Murakami T., Nawada R. et al. // AJP –Heart Circulatory Physiology. — 1998. – V. 274. – P. 1106— 1112.

24.     Lindhardt T.B., Gadsball N., Kelbaek H. et al. //Heart. – 2004. — V. 90. — P. 425—430.

25.     Mouster T.B.M., Johnsen S., Olsen M.l. et al. // Intern. Med. – 2005.

26.     New et al. // Diabetologia. – 2000. – V. 43. – P. 836—843.

27.     Nichols C.G., Lederer W.J. // Amer. J. Physiol. – 1991. – V. 261. — H1675—H1686.

28.     Noma A. // Nature. – 1983. – V. 305. — P. 147—148.

29.     O’Keefe J.H., Blackstone E.H., Sergeant P. et al. // Eur. Heart J. – 1998. — V. 19. — P. 1696 — 1703.

30.     Pogatsa G., Koltai M., Jermedy G. et al. // Diabetes. – 2001. – V. 50. (Suppl. 1). — A128.

31.     Quayle J.M., Nelson M.T., Standen N.B. // Physiol. Rev. – 1997. — V. 77. – P. 1165—1232.

32.     Riveline J.P., Danchin N., Ledru F. et al. // Diabetes Metab. – 2003. – V. 29. — P. 207—222. 

33.     Robertson R.P. // Medicographia. – 2005. – V. 27. – P. 320—325.

34.     Schernthaner G., Di Mario U., Grimaldi A. // IDF Congress, Paris, 24—28 August 2003. — Abstr. 811. 

35.     Schmitz O., Brock B. // Medicographia. — 2005. – V. 27. – P. 299—306.

36.     Siluk D., Kaliszan R., Haber P. et al. // Diabetologia. – 2002. – V. 45. – P. 1034 – 1037.

37.     Soler N.G., Bennett M.A., Pentecost B.L., Fitzgerald M. // Q. J. Med. – 1975. – V. 17. – P. 338—346.

38.     The University Group Diabetes Program. Part II: Mortality results// Diabetes. – 1979. — V. 19. — P. 787—830.

39.     Toombs C.F., Moore T.L., Shebuski R.J. // Cardiovasc. Res. – 1993. – V. 27. – P. 617—622.

40.     Turner R.C., Cull C.A., Frighi V. et al. (UKPDS 49) // JAMA. — 1999. — V. 281. – P. 2005—2012.

41.     UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 16) // Diabetes. – 1995. — V. 44. – P. 1249—1258.

42.     UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 66) // Diabetes Care — 2004. – V. 27. – P. 201—207.