В лечении аллергических заболеваний органов дыхания широко используются топические кортикостероиды: ингаляционные и эндоназальные. Для практического врача актуальным является выбор наиболее эффективного и безопасного топического стероида.

Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) в настоящее время являются препаратами первой линии в лечении пациентов с персистирующей бронхиальной астмой. Это объясняется тем, что ИКС ингибируют практически все составляющие воспалительного процесса в дыхательных путях независимо от возраста пациентов и тяжести бронхиальной астмы. Ингаляционные кортикостероиды не только контролируют симптомы астмы и улучшают функцию легких, они также способны предупреждать обострения болезни и снижать риск смерти от астмы. Доказано, что лечение ИКС может приводить к обратному развитию и улучшению сниженных вследствие астмы функциональных способностей дыхательных путей, которое имеет место у некоторых больных. Лишь со всем небольшая часть пациентов резистентна к противовоспалительным эффектам кортикостероидов [1, 2, 3, 4]. 

В мире при лечении бронхиальной астмы используются 5 основных ингаляционных кортикостероида: флутиказона пропионат (ФП), будесонид (БУД), беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид, триамцинолона ацетонид [5]. В последние годы интенсивно накапливается опыт клинического применения в педиатрии мометазона фуроата и циклесонида [6]. В нашей стране в настоящее время используются ФП, БУД, БДП [7].

Сформулированы требования к «идеальному» ИКС. Он должен действовать непосредственно местно, системная активность за счет всосавшейся фракции должна быть ограничена. Его терапевтическая эффективность должна быть максимальной, а системные побочные эффекты – минимальными [5].

Местная противовоспалительная активность ингаляционных кортикостероидов ИКС зависит от величины фракции, поступившей в легкие. В легких депонируется всего лишь 10–40% ингалируемой дозы, что зависит от способа доставки препарата. Остальная часть ингалируемой дозы может выдыхаться с потоком воздуха, оседать на слизистых верхних дыхательных путей и полости рта и в последующем проглатываться больным. Значимыми для лечебных и системных побочных эффектов является легочная и оральная (проглоченная) фракции ИКС. Проглоченная фракция глюкокортикостероида, поступая в желудочно-кишечный тракт, в течение длительного времени может оказывать местное действие на его слизистую. Часть проглоченной дозы всасывается из желудочно-кишечного тракта [1, 4, 5]. Доказано, что оральная биодоступность ФП, как и новых ИКС (циклесонид и мометазон), является минимальной [8]. Это позволяет отнести флутиказона пропионат к группе препаратов с потенциально низкими системными эффектами.

Выраженность системного действия проглоченной фракции ИКС во многом зависит от интенсивности его инактивации при первом прохождении через печень. Большая часть всосавшегося ИКС подвергается такой инактивации (эффект первого прохождения через печень). Только совсем небольшая доля всосавшегося ИКС остается в кровотоке и может оказывать системные эффекты. Кроме того, и легочная фракция ингаляционных кортикостероидов также способна поступать в системный кровоток. Точкой приложения ИКС являются глюкокортикостероидные рецепторы, которые расположены внутри клеток. ИКС вначале поступают из просвета дыхательных путей в золь секрета дыхательных путей, откуда происходит их диффузия внутрь клеток слизистой оболочки через клеточную мембрану. Диффузия ингаляционных кортикостероидов с поверхности слизистых происходит не только внутрь клеток, но и в общий кровоток. Системная биодоступность легочной фракции может достигать 100% [4, 5].

Различные ингаляционные кортикостероиды обладают разными фармакокинетическими параметрами (табл. 1).

Таблица 1. Аффинность связи с рецептором и базовые фармакокинетические параметры основных ИКС [5, 9, 10]

* БМП – беклометазона монопропионат.

Потенциальная местная противовоспалительная активность и возможные системные эффекты ИКС определяются аффинностью связи с кортикостероидным рецептором и базовыми фармакокинетическими параметрами. Наиболее высокой аффинностью и самым длительным периодом полувыведения обладает флутиказона пропионат, что создает предпосылки для его более высокой противоспалительной активности. Афинность связи с глюкокортикостероидным рецептором по убывающей выглядит следующим образом: ФП > БУД > БДП [9]. Однако следует отметить, что нет абсолютного параллелизма между местной противоспалительной активностью ингаляционных кортикостероидов и аффинностью их связи с рецептором.

Длительность периода полувыведения в конечном итоге определяет продолжительность времени, в течение которого рецепторы заняты стероидом. Длинный период полувыведения потенциально может способствовать как большей эффективности, так и более выраженным побочным эффектам ИКС.

Объемное распределение характеризует проницаемость препарата в ткани. Оно самое высокое у ФП и активного метаболита БДП (БМП).

Клиренс является количественной мерой элиминации лекарственного средства из организма. Он сходный у ФП и БУД, а более высокий – у метаболита БДП (БМП). Для ингаляционных кортикостероидов основной путь элиминации – метаболизм в печени, поэтому величина клиренса ограничена скоростью кровотока в печени, составляющего 90 л/ч [5, 10].

Необходимо также отметить, что ИКС отличаются по своей липофильности и водорастворимости. Теоретически можно ожидать, что препараты с высокой липофильностью смогут обладать большей эффективностью за счет большей диффузии через мембраны клеток, а высокая растворимость в воде будет способствовать усилению элиминации, что может снизить риск системных эффектов.

Важным параметром характеристики ингаляционных кортикостероидов является его время нахождения в легких, что также может влиять на выраженность местной противовоспалительной активности. Было показано, что ФП абсорбируется из легких медленно, и после ингаляции он присутствует в легочной ткани в течение 4–8 ч, в противоположность ему БУД всасывается из легких более быстро [11].

Таким образом, приведенный выше сравнительный анализ базовых фармакокинетических параметров различных ИКС позволяет сделать заключение, что целый ряд из них свидетельствует в пользу выбора препаратов на основе ФП.

Важным в выборе топического кортикостероида является сравнительная характеристика их клинической эффективности и безопасности.

Давно доказано, что ИКС очень эффективны в контроле симптомов астмы у пациентов всех возрастных групп и разной степени тяжести заболевания. Эффекты кортикостероидов при бронхиальной астме [1]: контролируют симптомы; улучшают функцию легких; предотвращают обострения; уменьшают вероятность летального исхода; предупреждают ремоделирование бронхиального дерева; изменяют естественное течение бронхиальной астмы; улучшают качество жизни больных.

Сравнительные исследования эффективности эквипотентных доз различных глюкокортикостероидов, проведенные еще в конце прошлого века на взрослых с бронхиальной астмой, показали, что лечение дозированным аэрозолем ФП было более эффективно, чем терапия БДП или БУД. В то же время исследования по сравнительной безопасности различных ингаляционных кортикостероидов, проведенные как у взрослых, так и у детей, не дали однозначного результата [10].

Вместе с тем известно, что чувствительность к разным ИКС у больных разнится. Существуют убедительные доказательства, что резистентность к глюкокортикостероидам генетически детерминирована [12].

Необходимо понимать, что побочные эффекты при лечении пероральными и топическими стероидами по частоте их развития и выраженности разительно отличаются. Отличие обусловлено несколькими причинами: пероральные стероиды назначаются в дозах, исчисляющихся миллиграммами, топические – микрограммами. Топические стероиды действуют местно, системные эффекты обусловлены только той дозой, которая попадает в кровоток. Это часть проглоченной фракции и легочная фракция препарата. Они мизерны по сравнению с той дозой стероида, которая поступает в системный кровоток при лечении таблетированными кортикостероидами. Так, влияние ИКС на состояние гипоталамо-гипофизарной системы носит дозозависимый характер и улавливается только с помощью биохимических параметров. Этот эффект наблюдается при дозе выше 400 мкг/сут у детей и выше 800 мкг/сут у взрослых [13].

Влияние ингаляционных кортикостероидов на рост неоднозначно. Имеющиеся данные позволяют сказать, что темпы роста могут замедляться на фоне лечения высокими дозами ИКС, но этот эффект определенно ниже, чем влияние на рост неконтролируемой астмы. Сама неконтролируемая астма может замедлять темпы роста ребенка в большей степени, чем лечение ИКС. Доказано, что ИКС не оказывают влияния на конечный рост ребенка [14, 15]. Так, в недавно проведенном исследовании среди детей в возрасте 18–68 мес. с бронхиальной астмой доказано, что лечение ФП в диапазоне доз от 50 до 200 мкг/сут в течение 6 мес. не оказывало влияние на темпы роста. Ощутимые побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов в виде синдрома Иценко–Кушинга и др. при лечении ИКС являются казуистичными [16]. Кроме того, следует помнить, что системные побочные эффекты ИКС могут быть нивелированы при использовании индивидуально подобранных насколько возможно низких доз препаратов и при ингаляции ИКС с помощью спейсеров.

Убедительно доказано, что в рекомендуемых дозах ИКС хорошо переносятся и безопасны. Однако следует помнить, что риск потенциальных побочных эффектов ингаляционных кортикостероидов нарастает с увеличением дозы препарата [6]. ИКС в низких дозах безопасны не только у взрослых и детей старшего возраста. Сегодня показано, что низкие дозы ИКС (флутиказона пропионат дозированный аэрозоль – 100 мкг/сут, БУД дозированный аэрозоль – 200 мкг/сут, БДП дозированный аэрозоль – 100 мкг/сут) безопасны и у детей в возрасте до 5 лет с бронхиальной астмой. Их применение в указанных дозах в проведенных среди детей раннего возраста многочисленных клинических исследованиях не ассоциируется с какими-либо серьезными побочными системными эффектами [17].

В последней редакции программы «GINA» [2], совместном руководстве для стран Европы и Северной Америке по диагностике и лечению астмы у детей [3], а также в «Глобальной стратегии по диагностике и ведению астмы у детей младше 5 лет» в рамках программы «GINA» [16] ИКС позиционируются как препараты выбора в контроле бронхиальной астмы у детей независимо от возраста. В соответствии с «Согласованным национальным руководством по диагностике, лечению, профилактике и реабилитации бронхиальной астмы» [7], начиная с легкой персистирующей бронхиальной астмы детям должны назначаться ИКС в низких дозах как средства первого выбора. Расчетные эквипотентные дозы ИКС приведены в табл. 2.

Таблица 2. Расчетные суточные эквипотентные дозы ИКС, мкг [7]

В последнем национальном руководстве по диагностике и лечению бронхиальной астмы, принятом в США, при выборе ингаляционных кортикостероидов для базисного лечения бронхиальной астмы у детей называются флутиказона пропионат и БУД [6].

Недавно проведенное исследование по эффектам низких доз ФП на воспаление и ремоделирование дыхательных путей при легкой персистирующей астме у взрослых показало, что низкие дозы ФП улучшают контроль течения заболевания. Это сопровождается улучшением контроля и эозинофильного воспаления бронхов через усиление апоптоза эозинофилов и модификацию маркеров ремоделирования, включая металлопротеиназу-9 и тканевой ингибитор металллопротеиназы-9 [18].

В 2007 г. опубликован систематизированный обзор научных работ по сравнительной эффективности ФП с БДП и БД при хронической астме у детей и взрослых. В обзор включено 71 сравнительное рандомизированное исследование, основанное в общей сумме на 14 602 наблюдениях. В этом исследовании сравнивали пациентов, которые получали дозы ФП такие же, как БУД и БДП, и больных, которые лечились приблизительно половинными дозами ФП по отношению к БУД и БДП. Оказалось, что флутиказона пропионат, который давался как взрослым, так и детям, в половинных дозах был несколько эффективнее двух других лекарств в улучшении проходимости дыхательных путей. При лечении ФП в дозах, идентичных БУД и БДП, в большей степени улучшал легочные функции в сравнении с БУД и БДП [19].

Еще в одном систематизированном обзоре, основанном на метаанализе и включающем 9 научных публикаций, представлена сравнительная характеристика эффективности ФП и БДП. Флутиказона пропионат применялся в виде дозирующего аэрозольного баллончика, БПД – в виде дозирующего аэрозольного баллончика, ингалятора, активируемого вдохом и порошкового ингалятора. Пропелентом ФП были хлорофлюорокарбон или гидрофлюороалкан-134а (HFA), пропелентом БДП – гидрофлюороалкан-134а. Исследования были рандомизированные и контролируемые, проведены как у взрослых, так и у детей, включали всего 1265 пациентов. Оказалось, что флутиказона пропионат был более эффективен по влиянию на функциональные показатели легких, чем HFA-БДП, когда препараты давались в половинных дозах [20].

Безопасность ФП доказана у детей разных возрастных групп, в том числе в возрасте 1–3 лет. Так, в мультицентровом рандомизированном открытом, выполненным в параллельных группах исследовании сравнили эффективность и безопасность терапии ФП в дозе 100 мкг два раза в сутки с лечением кромогликатом натрия по 5 мг 4 раза в сутки у детей 1–3 лет с легкой и среднетяжелой повторяющейся обструкцией. Лечение продолжалось 52 недели. Не зарегистрировано влияния ФП на рост детей, не отмечено также других существенных побочных эффектов ФП. Однако ФП был эффективнее кромогликата натрия [21].

Опубликованные обзоры по сравнительной характеристике безопасности различных ИКС не позволяют сделать однозначного вывода. Большинство исследователей приходят к заключению, что ИКС, назначаемые в одинаковых дозах, имеют один и тот же спектр безопасности. Локальные побочные эффекты ИКС также являются дозозависимыми и существенно не отличаются у различных ИКС [10, 13, 19, 20]. Но добиться одного и того же клинического эффекта возможно с помощью разных доз различных ИКС. В более выгодном положении находится ФП, который демонстрирует большую активность [19].

В 2008 г. были опубликованы результаты анализа 86 исследований по эффективности и безопасности ФП в сравнении с плацебо. В обзор были включены работы на основе рандомизированных плацебоконтролируемых исследований у детей и взрослых, включившие в общей сложности 16 160 пациентов. У больных с легкой и среднетяжелой астмой, которые не лечились системными стероидами, эффективность флутиказона пропионата в диапазоне доз от 100 до 1000 мкг/сут сравнивали с плацебо. Высокие дозы ФП в пределах 1000–1500 мкг/сут назначали пациентам с тяжелой астмой, которые контролировали свои симптомы преднизолоном. Оказалось, что дозы ФП от 100 до 1000 мкг/сут являются эффективными у большинства детей и взрослых с легкой и среднетяжелой астмой. Результаты анализа показали, что у большинства пациентов симптомы удавалось контролировать низкими дозами ФП. Высокие дозы ФП позволяли значительно уменьшить дозу системных кортикостероидов. Интересным является факт, что увеличение дозы ИКС не всегда приводило к значительному нарастанию эффективности лечения. Авторы обзора пришли к заключению, что флутиказона пропионат является ИКС, который может с успехом использоваться для контроля симптомов астмы, у большинства больных эффективны низкие дозы, эффективность лечения незначительно нарастает с увеличением дозы ФП. У пациентов с тяжелой астмой, которые нуждались в оральных таблетированных стероидах для контроля болезни, ФП позволил снизить дозу преднизолона при параллельном улучшении течения астмы. Однако для получения этого эффекта были нужны высокие или очень высокие дозы ФП [22]. Это исследование свидетельствует еще и о том, что для существенного улучшения контроля бронхиальной астмы важно не столько увеличение дозы ИКС, которое параллельно может увеличивать риск потенциальных побочных эффектов, сколько применение иного подхода – назначение комбинированной терапии.

Подход, основанный на применении комбинации ИКС и β₂-агониста длительного действия, в настоящее время стал общепринятым. Назначение комбированной терапии на основе ИКС и β₂-агониста длительного действия широко рекомендуется во всем руководствах последних лет [2, 6, 7]. Препаратом комбинированного действия, который применяется нашей стране с 2004 г., является Серетид®, созданный на основе комбинации ФП и сельметерола.

Исследования по эффективности Серетида®, проведенные как у взрослых, так и у детей, позволяют заключить, что с помощью комбинированного препарата удается в итоге достичь контроля заболевания более низкими дозами ФП, чем в случае монотерапии ФП [23].

Эффективность терапии бронхиальной астмы оценивается согласно критериям контроля [24]. Критерии контроля постоянно пересматриваются. В настоящее время астма у детей считается контролируемой, если: 1) дневные симптомы регистрируются с частотой 2 и менее раз в неделю, но не более чем 1 за день; 2) нет ограничения активности из-за астмы; 3) ночные симптомы наблюдаются у детей до 12 лет не чаще 1 раза за месяц, а у детей старше 12 лет – не чаще 2 раз в месяц; 4) потребность в бронхолитической терапии возникает не чаще 2 раз за неделю; 5) больные имеют нормальные показатели функционального состояния легких, если возможно измерить; 6) за последний год наблюдается не более одного обострения [3].

В 2000–2002 гг. было проведено исследование GOAL (Gaining Optimal Asthma Control –– достижение оптимального контроля над астмой), основной целью которого было установить, достижим ли полный контроль над астмой и с помощью какой терапии это возможно. В исследовании были задействованы 326 центров из 44 стран, расположенных на 6 континентах. Всего в исследование были включены 3416 взрослых и подростков, больных бронхиальной астмой. Результаты исследования показали, что полный контроль астмы достижим приблизительно у 40% пациентов. Его достижение возможно в два раза более низкими дозами ИКС при лечении Серетидом® по сравнению с монотерапией ФП [23]. Большая эффективность терапии Серетидом® по сравнению с флутиказона пропионатом в одинаковых по ИКС дозах представлена и в совсем недавнем исследовании, проведенном у детей [25]. Эта позиция чрезвычайно выгодна, особенно в педиатрической практике. Достижение контроля бронхиальной астмы более низкими дозами ИКС при лечении препаратом Серетид® несомненно уменьшает риск потенциальных неблагоприятных эффектов ИКС, а в сочетании с высокой безопасностью ИКС, входящего в состав Серетида®, дает основание утверждать, что Серетид® является лекарственным средством первого выбора в контроле бронхиальной астмы, особенно в педиатрической практике.

Наряду с большей эффективностью Серетида® профиль его безопасности при длительной терапии у детей не отличается от такового при лечении флутиказона пропионатом, входящего в его состав. Это подтверждено рандомизированным многоцентровым двойным слепым исследованием, выполненным у детей с бронхиальной астмой в возрасте от 4 до 11 лет [26].

В последней редакции программы ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma), поддержанной ВОЗ, топические интраназальные стероиды рассматриваются как препараты выбора, начиная со второй ступени терапии, а на третьей ступени лечения аллергического ринита им отводится первое место [27]. В систематизированном обзоре по безопасности интраназальных кортикостероидов M.S. Benninger et al. [28] показано, что интраназальные кортикостероиды при аллергическом рините в рекомендуемых дозах эффективны и безопасны и могут с успехом использоваться в клинической практике. В Республике Беларусь при лечении аллергического ринита применяются препараты ФП, БДП и мометазона фуроата. Препаратом ФП является Фликсоназе®, опыт клинического применения которого в нашей стране насчитывает около десяти лет. Преимуществом препарата является низкая системная биодоступность, отсутствие влияния при длительном применении в рекомендуемых дозах на рост ребенка, клинически значимых эффектов на состояние гипаталамо-гипофизарной системы и функцию коры надпочечников [29]. Кроме того, при длительном в течение года лечении аллергического ринита флутиказона пропионатом не наблюдается атрофии слизистой носа, происходит восстановление нарушенной вследствие аллергического воспаления структуры и толщины слизистой оболочки [30].

Таким образом, ингаляционные и интраназальные кортикостероиды в настоящее время рассматриваются как препараты выбора в лечении бронхиальной астмы и аллергического ринита. Они одинаково эффективны в лечении взрослых и детей, при любой степени тяжести бронхиальной астмы. В стартовой терапии бронхиальной астмы предпочтение отдается низким дозам препарата как наиболее безопасным. Одними из препаратов выбора в лечении как детей, так и взрослых с бронхиальной астмой и аллергическими ринитом с учетом характеристик, клинической эффективности и безопасности являются препараты флутиказона пропионата. Достижение одной из главных целей терапии бронхиальной астмы – контроля заболевания – в полной мере возможно при применении комбинированной терапии. Препаратом выбора для комбинированной терапии являются препараты на основе ИКС и β₂-агониста длительного действия. Среди них ведущее значение имеет Серетид®, безопасность и эффективность которого установлены с позиций доказательной медицины.

Л И Т Е Р А Т У Р А 

1. BarnesP.J. // J. Allergy Clin. Immunol.– 1998.– Vol. 102, Is. 4.– P. 531–538.

2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. / Под ред. А.Г. Чучалина.– М., 2007.– 104 с.

3. BacharierL.B., BonnerA., CarlsenK.-H. et al. // Allergy.– 2008.– Vol. 63.– P. 5–34.

4. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. Аллергические заболевания у детей: рук. для врачей.– Минск, 2003.– 335 с.

5. Allen D.B., Bielory L., Derendorf H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.– 2003.– Vol. 112, Is.3 (Suppl.).– P. S1–S40.

6. National asthma education and prevention program / Expert panel report 3. Guidelines for the diagnosis and management of asthma: NIH Publication N 08-5846, October 2007.– 61 p.

7. Согласованное национальное руководство по диагностике, лечению, профилактике и реабилитации бронхиальной астмы: пересмотр 2006 г.– Минск, 2006.– 76 с.

8. Baptist A.P., Reddy R.C. // J. Clin. Pharm. Terapeut.– 2009.– Vol.34, Is.1.– P.1–12.

9. Allen D.B. // Pediatric pulmonology.– 2002.– Vol.33.– P.208–220.

10. O Byme P.M., Pedersen S. // J. Allergy Clin. Immunol.– 1998.– Vol.102, Is.6.– P.879–886.

11. Melbohm B., Hochhaus G., Moellmann H. et al. // Pharm. Res.– 1997.– Vol.14 (Suppl.).– P.S141.

12. Kasuchiro I., Chung K.F., Adcock I.M. // J. Allergy Clin. Immunol.– 2006.– Vol.117, Is.3.– P.522–543.

13. Passalacqua G., Albano M., Canonica G.W. et al. // Allergy.– 2000.– Vol.55, Is.1.– P.16–33.

14. Pedersen S. // Allergy.– 2002.– Vol.57.– P.58–74.

15. ПочкайлоА.С., ЖерносекВ.Ф., РуденкоЭ.В., ЗайцевД.В. // Рецепт.– 2009.– Спецвыпуск.– С.90–100.

16. Gocho N., Katsumuna T., Ohya Y. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.– 2008.– Vol.121, Is.2 (Supl. 1).– P.S157.

17. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger.– Medical Communications Resourses, Inc., 2009.– 21 p.– Режим доступа: // www.ginastma.org

18. Vignola A.M., Riccobono L., Profita M. et al. // Allergy.– 2005.– Vol.60, Is.12.– P.1511–1517.

19. Adams N.P., Lasserson T.J., Cates C.J., Jones P. // Cochrane database of systematic reviews.– 2007.– Is.4.– Art. N CD002310.DOI: 10.1012/14651858.CD002310.pub4.– Режим доступа: http://onlinelibrary.weley.com/o/cochrane/clsysrev/articles/CD0023/abstract.html

20. Lasserson T.J., Cates C.J., Lasserson E.H., White J.// Cochrane database of systematic reviews.– 2006.– Is.2.– Art. N CD005309.DOI: 10.1002/14651858.CD005309.pub3.– Режим доступа: http://onlinelibrary.weley.com/o/cochrane/clsysrev/articles/CD005309/abstract.html

21. Bisgaard H., Allen D., Milanowski J. et al. // Pediatrics.– 2004.– Vol. 113, N 2.– P. 87–94.

22. Adams N.P., Bestall J.C., Lasserson T.J. et al. // Cochrane database of systematic reviews.– 2008.– Is.4.– Art. N CD003135.DOI: 10.1002/14651858.CD003115.pub4.– Режим доступа: http://onlinelibrary.weley.com/o/cochrane/clsysrev/articles/CD003135/abstract.html

23. Цой А.Н., Архипов В.В. // Пульмонология.– 2004.– № 4.– С.1–13.

24. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. // Мед. новости.– 2008.– № 15.– С.24–27.

25. Barnes N.C., Jacques L., Goldfrad C., Baterman E.D. // Respiratory Medicine.– 2007.– Vol.101.– P.2358–2365.

26. Malone R., LaForse C., Nimmagadda S. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol.– 2005.– Vol. 95.– P.66–71.

27. ARIA-2007(Allergic rhinitis and its impact on asthma). At-A-Glance Pocket referenece.– 6p.

28. Benninger M.S., Ahmad N., Marple B. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.– 2003.– N 12.– P.739–750.

29. Derendorf H., Meltzer E.O. // Allergy.– Vol. 63.– P. 1292–1300.

30. Baroody F.M., Cheng-Chow Cheng, Moylan B. et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. –– 2001.– Vol.127.– P.193–199.

Медицинские новости. – 2010. – №10. – С. 31-35. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.