Необходимость эрадикационной терапии инфекции Неlicobakterpylori не вызывает сомнений ни у кого из специалистов, включая врачей амбулаторно-поликлинического звена.
В Республике Беларусь показания к эрадикационной терапии и стандартные схемы ее проведения утверждены Приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь №24 от 15 февраля 2002 г., а затем Приказом Министерства Здравоохранения Республики Беларусь №274 от 19 мая 2005г. Тем самым в нашей стране необходимость проведения эрадикационной терапии больным с патологией органов пищеварения обусловлена нормативными актами.
Высокая эффективность стандартной схемы эрадикации «ИПП, К, А – 7 (ингибитор протоновой помпы в стандартной дозировке 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в течение 7 дней)» подтверждалась многочисленными исследованиями [4, 8, 10, 16], в том числе с высоким уровнем доказательности [4, 8, 10]. По опубликованным данным, эрадикация признавалась состоявшейся у 85–95% [4, 8, 10, 16] и даже у 90–98% [5, 12, 13] пациентов, прошедших курс лечения.
Это настраивало на оптимистический лад практических врачей и снижало их настойчивость в проведении контроля эффективности назначенного лечения.
Однако в публикациях последних лет заметна тенденция к снижению приводимых цифр эффективной эрадикации. По материалам метаанализа за 1997–2002 гг., эффективность схемы «ингибитор протоновой помпы в стандартной дозировке 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза вдень + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (ИПП, К, А – 7)» составила в среднем по показателю ITT (intention to treat) 78,6%, а по показателю PP (per protocol) – 83,2% [12]. Появились указания на уменьшение эффективности эрадикационной терапии до 60–70% в связи с распространением штаммов H. pylori резистентных к кларитромицину [6]. Приводятся и более низкие результаты лечения (22,2–30% эффективности) при оценке морфологическим методом [12].
Вместе с тем в качестве примера в Приложении 6 к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19.05.2005 г. №274 приведена схема эрадикации «ИПП, В, А, Ф – 14 (ингибитор протоновой помпы в стандартной дозе внутрь 2 раза в день + висмута трикалия дицитрат 120 мг внутрь 4 раза в день + амоксициллин 1000 мг внутрь 2 раза в день + фуразолидон 200 мг внутрь 2 раза в день в течение 14 дней)». По данной схеме эрадикация осуществляется без использования кларитромицина, что снимает вопрос о возможной резистентности к нему H. pylori [6].
Цель исследования – оценка эффективности эрадикационной терапии проводимой на амбулаторно-поликлиническом уровне и сравнение двух стандартных схем лечения.
Попутно анализировали морфологические изменения слизистой желудка под влиянием эрадикационной терапии, как успешно проведенной, так и не приведшей к уничтожению H. pylori. Изучали зависимость эффективности проводимой эрадикации от состояния слизистой желудка до лечения. Выясняли соответствие выраженности реакции быстрого уреазного теста (БУТ) степени микробного обсеменения H. pylori.
Материалы и методы
Наше исследование является ретроспективным, простым, слепоконтролируемым. Проводилось на базе УЗ"25-я центральная районная поликлиника Московского района г.Минска".
В исследование были включены пациенты, инфицированные H. pylori, самостоятельно проведшие один из рекомендованных стандартных курсов эрадикационной терапии и затем повторно обследованные через отдалённый промежуток времени.
Критерием исключения больных из исследования являлось нарушение протокола: изменение дозировки лекарств, кратности приема, удлинение курса терапии, замена рекомендованного препарата на другой в ходе лечения.
Пациенты, начавшие лечение по протоколу, но не закончившие его, учитывались в нашем исследовании по показателю ITT.
Диагностика H. pylori осуществлялась путём биопсии при проведении плановых ЭГДС, назначенных врачами поликлиники на амбулаторном приеме.
Эрадикационная терапия, была рекомендована на амбулаторном приеме пациентам с диагностированной инфекцией H. pylori в соответствии со стандартами, принятыми в Республике Беларусь [9, 14]
В исследуемых группах эрадикация проводилась по протоколу лечения H. pylori – ассоциированных гастродуоденальных язв и хронического гастрита.
1-ю группу составили пациенты, прошедшие следующий курс лечения: ингибитор протоновой помпы в стандартной дозировке 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза вдень + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (группа «ИПП, К, А – 7»).
2-я группа сравнения включила в себя пациентов, принимавших ИПП в стандартной дозе внутрь 2 раза в сутки + висмута трикалия дицитрат 120 мг внутрь 4 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг внутрь 2 раза в сутки + фуразолидон 200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 сут (группа «ИПП, В, А, Ф – 14»).
Всем больным подробно объяснялись цель, задачи, ожидаемые результаты и побочные эффекты эрадикационной терапии. Пациенты информировались о возможных негативных последствиях длительного течения хеликобактериоза.
Рекомендованные препараты больные приобретали в аптечной сети и принимали самостоятельно. Учитывая высокую стоимость лечения и отсутствие ежедневного медицинского контроля, эрадикационная терапия была возможна только при создании у пациента сильной мотивации и достижения хорошего взаимопонимания с врачом. Пациенты, подтвердившие при повторном эндоскопическом обследовании проведение ими рекомендованного курса эрадикационной терапии, вошли в исследование.
Повторное эндоскопическое обследование больных 1-й группы («ИПП, К, А – 7») назначалось врачами поликлиники вне связи с проведенной эрадикационной терапией, через длительный промежуток времени, по клиническим показаниям.
Повторное эндоскопическое обследование больных 2-й группы («ИПП, В, А, Ф – 14») назначалось через временной промежуток от 8 недель до 11 месяцев.
Гистологи, изучавшие биоптаты, не знали о проведенном лечении инфекции H. pylori.
Определение H. pylori-статуса и оценка морфологического состояния слизистой желудка. Диагностика инфекции H. pylori осуществлялась морфологическим методом с окраской гистологических срезов гематоксилин-эозином по Гимзе и быстрым уреазным тестом (БУТ) фирмы «Семпер». Морфологический метод использовался для всех обследуемых (100 человек ITT) до и после лечения. Уреазный тест проводился дополнительно, наряду с морфологической диагностикой, у 21 пациента до лечения.
Для морфологической диагностики использовались два биоптата антрального отдела и один биоптат верхней трети тела желудка. Гистологическое исследование осуществлялось на базе Городского клинического патологоанатомического бюро г. Минска». Степень микробного обсеменения оценивалась полуколичественным методом в соответствии с Хьюстонской модификацией Сиднейской системы в балльном выражении: 0 – отсутствие H. pylori (–), 1 – слабая обсемененность (+), 2 – обсемененность (++), 3 – выраженная обсемененность (+++) [1].
Для проведения БУТ использовался один биоптат антрального отдела и один биоптат верхней трети тела желудка. Визуальная оценка БУТ производилась на месте. Выраженность реакции оценивалась в баллах: 0 – отсутствие реакции (–), 1 – слабоположительная реакция (+), 2 – положительная реакция (++), 3 –сильноположительная реакция (+++).
Наличие в желудке инфекции H. pylori считалось установленным при положительном результате хотя бы одного из используемых методов. Определение инфекции H. pylori после лечения осуществлялось только морфологическим методом без проведения БУТ.
Морфологическое состояние слизистой желудка и его изменения на фоне лечения оценивались на основании изучения заключений гистологов Городского клинического патологоанатомического бюро г. Минска. Оценка проводилась простым слепым методом – специалисты, изучавшие биоптаты не информировались о проводимом исследовании. Состояние слизистой желудка определялось в соответствии с Хьюстонской модификацией Сиднейской системы [1].
Микропризнаки, для которых гистологом указывалась степень выраженности, оценивались как «порядковые», в балльном выражении: 0 – отсутствие признака (–), 1 – слабая выраженность (+), 2 – средняя выраженность (++), 3 – выраженный признак (+++).
Как «порядковые» оценивались активность (лейкоцитарная инфильтрация), хроническое воспаление (круглоклеточная инфильтрация), атрофия и гиперплазия.
Микропризнаки, которые гистологи отмечали без указания степени выраженности, оценивались как «качественные»: 0 – отсутствие признака, 1 – наличие признака.
К «качественным» микропризнакам были отнесены лимфоидные фолликулы, кишечная метаплазия, дисплазия. Степень микробного обсеменения H. pylori слизистой желудка оценивалась как порядковый признак.
Полученные данные обрабатывались с помощью программы для IBM PC совместимых компьютеров «Биостат» [3].
Оценка эффективности эрадикационной терапии. Анализировали следующие показатели:
1 Intention to treat (ITT), показывающий процентное отношение вылечившихся (избавившихся от хеликобактерной инфекции) пациентов к общему количеству начавших лечение.
2 Per protocol (PP), равный процентному отношению вылечившихся пациентов к числу тех из них, кто провел лечение в полном объёме в строгом соответствии с рекомендованным протоколом.
Определялась доля успешной ITT эрадикации и доля успешной PP эрадикации с расчетом 95% доверительного интервала.
Сравнение эффективности эрадикационной терапии при использовании двух стандартных схем лечения. Сравнивалась частота успешной эрадикации в 1-й группе («ИПП, К, А – 7») и во 2-й группе («ИПП,В,А,Ф-14»). Использовался критерий c². Сравнивались доверительные интервалы долей успешной эрадикации. Исследование проводилось среди пациентов, прошедших лечение рer protocol.
Сравнение эффективности эрадикационной терапии для различных нозологий. Сравнивалась частота успешной эрадикации в группе больных язвенной болезнью и в группе больных гастритом. Использовался критерий х². Исследование проводилось среди пациентов прошедших лечение рer protocol.
Оценка зависимости эффективности проводимой эрадикации от состояния слизистой желудка до лечения. Изучались гистологические описания слизистой желудка до начала лечения. Все больные, независимо от используемой схемы лечения («ИПП, К, А – 7» или «ИПП,В,А,Ф-14»), были разделены на две группы: группу последующей успешной эрадикации и группу последующей безуспешной эрадикации. В этих группах сравнивались выраженность и частота встречаемости микропризнаков гастрита до лечения, а также выраженность перед лечением микробного обсеменения H. pylori слизистой желудка.
По выраженности «порядковых» микропризнаков гастрита до лечения группы сравнивалась при помощи критерия Манна – Уитни. Для сравнения исходной частоты встречаемости в группах «качественных» микропризнаков использовался критерий c².
Степень микробного обсеменения H. pylori слизистой желудка в изучаемых группах до начала лечения сравнивалась как порядковый признак при помощи рангового критерия Манна – Уитни.
Исследование проводилось среди пациентов, прошедших лечение рer protocol.
Оценка морфологических изменений слизистой желудка под влиянием эрадикационной терапии.Проводился анализ гистологических заключений с целью выявить изменения степени выраженности и частоты встречаемости микропризнаков гастрита под влиянием двух различных схем эрадикации («ИПП, К, А – 7» и «ИПП,В,А,Ф-14»). Отдельно оценивалось влияние лечения в случаях состоявшейся эрадикации и в случаях повторного выявления H. pylori.
Для сравнения степени выраженности до и после лечения микропризнаков отнесенных к «порядковым», применялся ранговый критерий Уилкоксона. Частота встречаемости в слизистой желудка до и после эрадикационной терапии микропризнаков, отнесенных к «качественным», сравнивалась нами при помощи критерия Мак-Нимара. Отдельно анализировались изменения в группе успешной эрадикации и в группе повторного выявления H. pylori.
Оценка корреляционной связи между степенью обсеменения H. pylori слизистой желудка и выраженностью реакции БУТ.Изучались гистологические описания слизистой желудка и результаты БУТ до лечения. Степень обсеменения H. pylori и выраженность реакции БУТ оценивалась в баллах. При помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs) устанавливалась взаимосвязь между определяемой морфологически степенью обсеменения H. pylori и выраженностью реакции БУТ. Исследование проводилось среди пациентов, у которых первичная диагностика H. pylori осуществлялось двумя методами: морфологическим и БУТ.
Результаты и обсуждение
Популяция пациентов включенных в исследование.
В группе «ИПП, К, А – 7» представлено 63 пациента (ITT) обоего пола (23 мужчины и 40 женщин) в возрасте от 18 до 70 лет. Средний возраст обследуемых – 43,6 года.
В группе «ИПП,В,А,Ф-14» представлено 28 пациентов (ITT) обоего пола (10 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 21 до 61 года. Средний возраст обследуемых – 41 год.
Эффективность эрадикационной терапии оценивалась по результатам морфологической диагностики при повторном эндоскопическом исследовании.
В группе «ИПП, К, А – 7» эрадикация наступила у 32 из всех 63 пациентов, включённых в исследование. Больных, завершивших протокол, насчитывалось 61. В группе «ИПП,В,А,Ф-14» эрадикация наступила у 20 из всех 28 пациентов, включённых в исследование. Больных, завершивших протокол, насчитывалось 27. Достоверных различий долей успешной эрадикации не выявлено (c² = 1,784; P = 0,182). Данное сравнение обладало чувствительностью 0,373 (37,3%).
В долевом выражении эффективность эрадикационной терапии составила: в группе «ИПП, К, А – 7» 50,8% по показателю ITT (95%ДИ =38,8%; 62,8%) и 52,3% по показателю PP (95%ДИ =39,8%; 64,8%), в группе «ИПП,В,А,Ф-14» 71,4% по показателю ITT (95%ДИ =54,6%; 88,2%) и 74,1% по показателю PP (95%ДИ =57,6%; 90,6%).
Доверительные интервалы значений сравниваемых показателей перекрываются, однако наблюдается значительное смещение в сторону увеличения в группе, проводившей лечение по схеме «ИПП, В, А, Ф-14».
Безопасность назначаемой терапии. Во время самостоятельно проводимой терапии в группе «ИПП, К, А – 7» 2 из 63 пациентов досрочно прекратили лечение из-за побочных явлений. Это составило 3,2% (95%ДИ =0%; 10%). В группе «ИПП,В,А,Ф-14» лечение из-за побочных явлений не завершил 1 человек, что составило 3,6% (95%ДИ =0%; 17%). Доверительные интервалы вычислены на основании биноминального распределения.
Эффективность эрадикационной терапии для различных нозологий. Анализ проводился для больных,завершивших лечение по протоколу. В группе «ИПП, К, А – 7» у больных язвенной болезнью эрадикация наступила в 8 случаях из 16, у больных гастритом от инфекции излечились 24 человека из 45. В группе «ИПП,В,А,Ф-14» у больных язвенной болезнью эрадикация наступила в 10 случаях из 14, у больных гастритом от инфекции излечились 9 человек из 13. Достоверной разницы эффективности эрадикационной терапии не выявлено (c² = 2,531; P = 0,64). Чувствительность критерия данного сравнения составила 22,9%.
Влияние состояния слизистой желудка до лечения на эффективность проведенной эрадикации. Анализ проводился совместно для больныхобеих групп («ИПП, К, А – 7» и «ИПП, В, А, Ф-14»), завершивших лечение по протоколу. У пациентов с достигнутой эрадикацией кишечная метаплазия до лечения встречалась достоверно чаще, чем у тех, для которых эрадикационная терапия закончилась безуспешно (c²=8,299; P=0,004). По выраженности и частоте встречаемости других микропризнаков гастрита, а также по выраженности микробного обсеменения H. pylori означенные группы до лечения достоверно не отличались.
Морфологические изменения слизистой желудка под влиянием эрадикационной терапии. Анализ проводился для больных,завершивших лечение по протоколу. Как в группе «ИПП, К, А – 7», так и в группе ИПП,В,А,Ф-14» у пациентов, успешно излеченных от хеликобактерной инфекции, наблюдается достоверное снижение активности хронического гастрита и выраженности хронического воспаления слизистой желудка (W=168; P<0,02; W=250; P=0). У пациентов, для которых эрадикационная терапия закончилась безуспешно, не выявлено снижения активности гастрита и выраженности хронического воспаления. Достоверных изменений остальных микропризнаков гастрита не обнаружено как на фоне успешного лечения, так и после терапии, не приведшей к исчезновению H. pylori (таблица).
Связь между степенью обсеменения H. pylori слизистой желудка и выраженностью реакции БУТ. Анализ проводился для больных группы «ИПП, К, А – 7» завершивших лечение по протоколу. У пациентов, для которых первичная диагностика H. pylori осуществлялось двумя методами: морфологическим и БУТ (n=21) установлена корреляционная связь между определяемой морфологически степенью обсеменения H. pylori и выраженностью реакции БУТ (rs =0,45; P=0,042).
Результаты исследования показали, что стандартная эрадикационная терапия, проводимая нами на амбулаторно-поликлиническом уровне, достигает приемлемой эффективности с использованием схемы ИПП,В,А,Ф-14. Доля осуществлённой эрадикации при её использовании включает в свой доверительный интервал 80%-ное значение [2, 11, 15]. Обе используемые схемы лечения соответствовали современным требованиям безопасности [7, 11]. Сравнение эффективности схем «ИПП, К, А – 7» и «ИПП, В, А, Ф-14» в нашем исследовании было низкочувствительным и не могло выявить значимых различий.
Не было выявлено различий в эффективности эрадикационной терапии для различных нозологий (гастрит, язва).
Было обнаружено, что у пациентов с достигнутой эрадикацией кишечная метаплазия до лечения встречалась достоверно чаще, чем у пациентов, для которых эрадикационная терапия закончилась безуспешно. Интерпретация подобного феномена требует дальнейших исследований.
Полученные нами данные об изменениях слизистой желудка под влиянием эрадикационной терапии соотносятся с результатами других исследований [11]. Подтверждается снижение активности гастрита и выраженности хронического воспаления у излеченных от хеликобактериоза пациентов в обеих группах исследования.
Изучение особенностей диагностики инфекции H. pylori при помощи БУТ показало достоверную возможность судить о степени обсеменения микробом H. pylori слизистой желудка по выраженности цветовой реакции теста.
Выводы
1. Используемая в амбулаторной практике стандартная схема лечения инфекции H. pylori ИПП, В, А,Ф-14 (ингибитор протоновой помпы в стандартной дозе внутрь 2 раза в день + висмута трикалия дицитрат 120 мг внутрь 4 раза в день + амоксициллин 1000 мг внутрь 2 раза в день + фуразолидон 200 мг внутрь 2 раза в день в течение 14 дней) эффективна и безопасна.
2. При использовании представленных схем лечения в ходе успешной эрадикации наблюдается достоверное снижение активности хронического гастрита и выраженности хронического воспаления слизистой желудка.
3. Не выявлено изменений слизистой желудка в ходе эрадикационной терапии, не приведшей к уничтожению H. pylori.
4. Получены данные о возможности прогноза эффективности эрадикационной терапии по состоянию слизистой желудка перед лечением. Перед успешной эрадикацией у пациентов обеих групп («ИПП, К, А – 7» и «ИПП, В, А,Ф-14») кишечная метаплазия встречалась достоверно чаще, чем у пациентов, для которых эрадикационная терапия закончилась безуспешно.
5. По выраженности БУТ можно судить о степени обсеменения микробом H. pylori слизистой желудка.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. – М., 1998. – 496 с.
2. Броновец И.Н., Гончарик И.И., Демидчик Е.П., Сакович М.Н. Справочник по гастроэнтерологии. – Мн., 2003. – 551 с.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. – М. 1999.– 459 с.
4. Захарова Н.В. // Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2005. – №5. – С.29-33.
5. Ивашкин В.Т., Исаков В.А., Лапина Т.Л.Какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с H. pylori нужны в России? Анализ основных положений Маастрихтского соглашения-2. / Библиотека последипломного образования. – М., 2000. – 28 с.
6. Калинин А.В. Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению // Фарматека. – 2002. – №9. – С. 3–10.
7. Лапина Т.Л. // Рус. мед. журн. – 2005. – Прилож., Т. 4, № 2. – С.47–50.
8. Маев И.В., Самсонов А.А. // Consilium Medicum. – 2006. – Прилож. – Вып. №1. – С.3-8.
9. Мараховский Ю.Х., Силивончик Н.Н., Пиманов С.И., Мараховский К.Ю. Комментарий к временным протоколам (стандартам) обследования и лечения больных с патологией органов пищеварения в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях. – Минск, 2003. – 36 с.
10. Пасечников В.Д., Минушкин О.Н., Алексеенко С.А. и др.// Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2004. – №5. – С.27–31.
11. Пиманов С.И Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. – М., Н.Новгород, 2000. – 378 с.
12.Пиманов С.И., Макаренко Е.В. // Рецепт. – 2005. – №1. – С.19–23.
13. Пиманов С.И.,Попов С.А., Макаренко Е.В. // Consilium Medicum. – 2003. – Прилож. – Вып. №2. – С.11–13.
14. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 24 от 15 февраля 2002 г.
15. Теплова Н.Н., Теплова Н.В. // Рус. мед. журн. – 2004. – Прилож. – Т. 6, №2. – С.68–69.
16. Упницкий А.А. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. – №4. – С.59–64.
Медицинские новости. – 2010. – №8. – С. 96-100.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.